חלבון בשלב אקוטי

חלבונים בשלב אקוטי הם תגובה טבעית, של הגוף, על דלקת [מקור]. מדובר בחלבונים שנמצאים בכמות גדולה מהנורמה בזרם הדם. אותם חלבונים שריכוזם עולה מכונים APP חיובי, בעוד אלו שרמתם יורדת נקראים APP שלילי [מקור]. חלבונים אלו עשויים לספק אמצעי מאוד חשוב להובלה של מסלולי הבראה, לאפשר בניה של תהליכי החלמה מגוונים כולל החלמת הכליות, מערכת הלב, הנשימה, העיכול והדם. מדד זה מאפשר להימנע מחולי כרוני ולהגיע לבריאות ולגמישות עורקים.

חלבונים חיוביים (מעל מדד המורמה) בשלב חריף (APP) יכולים וגם משמשים כיום ככלי אבחון במחלות רבות [מקור]. חלבונים חיוביים בשלב חריף (APP) ידועים גם בהפעלת מערכת המשלים, בקשירת שאריות תא כמו שברים גרעיניים, בניטרול אנזימים, ניקוי המוגלובין חופשי ורדיקלים, וכן בוויסות התגובה החיסונית של המארח [מקור]. גם שינויים בהורמונים ודלדול חלבון שריר קשורים במדד זה.

חלבונים חיוביים בשלב חריף (APP) ניכרים בטכניקת "לחיצות ההחלמה" בקרסול כף רגל שמאל, באזור גיד האכילס שם מופיעה בצקת שמשקפת מצב זה. כמו כן בצקת מופיעה בכף רגל שמאל עצמה. כשבצקת דומה ניכרת בגב הרגל ובתחתיתה. הבצקת בהקשר לחלבונים חיוביים בשלב חריף (APP) היא הדמימה ולא כיווץ השרירים שמופיע באזורים אלו בגין ה APP.

המשגות – חלבוני שלב חריף (APPs) – acute phase proteins (APPs)

תגובות שלב חריפות (APRs) בדרך כלל מתייצבות במהירות – Acute phase reactions (APRs) [מקור].

 דלקת מעוררת את החלבונים החיוביים בפלזמה (דם) וידועה כמווסתת את הייצור של חלבוני השלב החריף כמו חלבון מגיב עם סי C-reactive (CRP), פיברינוגן ועמילואיד A בסרום [מקור1, מקור2]. יצוין כי הגדלת חלבונים בשלב אקוטי (מהכבד) עשויה גם היא לתרום לקידום אלח דם.

[Abbas A, Lichtman A, Pillai S (2012). Basic immunology Functions and Disorders of the Immune System (4th ed.). Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier. p. 40.].

אלח דם מכונה לעתים גם ספסיס, (Sepsis), ספטיסמיה או הרעלת דם. הוא תגובה מוגזמת של הגוף לזיהום. הגוף, באלח דם, משחרר כימיקלים לזרם הדם על-מנת להילחם בזיהום. כימיקלים אלה מעודדים דלקת שגדלה לממדים רחבי היקף, ובהמשך, בעקבותיה יכולים להיווצר קרישי דם וכלי דם עלולים להיקרע ולדלוף.

באופן מסורתי, המונח תגובה בשלב באקוטי (החריף) שימש לציון שינויים בריכוזי הפלזמה של מספר חלבונים מפרישים שמקורם בהפטוציטים, שבכבד. התגובה החריפה (APRs) היא חלק מהתגובה החיסונית המולדת המופעלת באמצעות PRRs (כגון TLRs הם סוג של חלבונים ששייכים למערכת החיסון המולדת. ברגע שהם מזהים מולקולות שמורות מבנית שמקורן בחיידקים או חיידקים שמפעילים אותם מגיעים למחסומים פיזיים כמו העור או רירית מערכת המעי, ה – TLRs, מפעילים תגובות של תאי מערכת החיסון.) [מקור]. חלבונים בפאזה חריפה, הם רבים ומציגים סינתזה מוגברת של חלבונים חיוביים בפאזה חריפה, או ירידה בסינתזה (חלבונים בפאזה חריפה שלילית) במהלך התגובה בשלב החריף [מקור]. IL-6אינטרלויקין-6, הוא הממריץ הראשי של ייצור רוב החלבונים בשלב החריף. גם ציטוקינים פירוגניים (גורמים לעליית הטמפרטורה בגוף – חום גבוה) משפיעים על הייצור של תת-קבוצות שונות של חלבונים אלה [מקור]. חלבונים אשר מסומנים כחיוביים בבדיקות בשלב החריף (APP) כלומר שריכוזם בפלסמת הדם עולה, (למשל פיברינוגן, אינטרלויקין-6, IL-6 – שהוזכר לעיל,) מייצגים סמנים למחלה כלשהי, (מצביעים על סימנים לא ספציפיים כמגיבים להשפעה ביולוגית), בנוסף לכך חלבונים חיוביים אלה גם יכולים לשמש להערכת חסרים תזונתיים נושא שמכונה תגובה בשלב החריף. תגובה שמלמדת על שלב חריף של מחלה כלשהי כוללת בדרך כלל חום, האצה של לויקוציטים היקפיים, נויטרופילים במחזור ומבשריהם [מקור] יכול לשקף כאמור לעיל גם רעב, או תת תזונה. לסיכום חלבונים חיוביים בשלב חריף (APP) בהחלט מצביעים על נושא תת תזונה או על חסרים תזונתיים ויש לזכור כי הם (APP) משקפים גם תהליכים תגובתיים, וזאת גם כאשר הם חיוביים או שליליים כשמדובר בשיקוף של שלב חריף. יצויין כי כאשר אינדקס פאזה חריף (The acute phase response APR) כזה מוצג הוא מיושם על מנת להפריד (במחקר) בין בעלי חיים בריאים לבעלי חיים עם מחלה כלשהי, כך המיון מאפשר לקבל תוצאות טובות בהרבה מאשר אם בוחנים בבדיקות אנליטים בודדים [מקור]. הבדיקה הזו מאוד טובה אך לא נמצאת בשימוש רחב בגלל עלותה הגבוהה [מקור].

המונחים חלבון שלב אקוטי ומגיב או שלב חריף (APR) משמשים לעתים קרובות כמילים נרדפות, אם כי חלק מתגובות שלב חריפות (APRs) ה-APRs (באופן קפדני) מורכבת מפוליפפטידים ולא חלבונים. חמצון הוא תגובה כימית שבה אלקטרונים עוברים מחומר מסוים בגוף לחומר שמחמצן אותו. תגובות חמצון יכולות ליצור רדיקלים חופשיים, שמתחילים תגובות שרשרת שפוגעות בתאי הגוף. נוגדי החמצון, מושג שרבים מכירים אותו (מיץ חסה, שמן חרדל, צבע אדום של פירות וירקות סיבי הבצל, גם עלי המנגולד המסייעים בוויסות רמת הסוכר בדם הם כידוע מקור נפלא לויטמין C, ויטמין E, ויטמין A והמינרלים מנגן ואבץ לכן גם הם מציעים נוגדי חימצון רבים.) בולמים את תגובות השרשרת האלה באמצעות הסרה של רדיקל חופשי הנמצא באמצע. הם עושים זאת על ידי חיזור של מחמצנים בסביבתם ובכך הם בעצם מתחמצנים בעצמם.

כאשר גופנו או אנחנו גם בעלי חיים עוברים מצב חמצוני מכנים זאת פעמים רבות גם אתגר פנימי. וכאשר הגוף או האברים עומדים באתגר פנימי או חיצוני אנו עדים לתגובה נמרצת בו והיא כוללת הפעלה של מערכת החיסון המולדת  (אדפטיבית) והפעלה של מערכת החיסון הנרכשת. מערכת החיסון היא מכלול מורכב של איברים, תאים ומולקולות, שתפקידם להגן על הגוף מפני פלישה של חיידקים, נגיפים, פטריות וטפילים שונים, וכן מפני רעלנים שחודרים אל הגוף, למשל דרך צלחת המזון. בין מרכיביה השונים של מערכת החיסון קיימים יחסי גומלין ענפים, המאפשרים להם לפעול באופן מסונכרן ומתואם נגד הפולשים שמאיימים על בריאות הגוף. התחום בביולוגיה העוסק בפעילות מערכת החיסון נקרא אימונולוגיה (תורת החיסון) (Immunology).

מערכת החיסון נחלקת לשתי מערכות משנה: מערכת החיסון המולדת, (innate immunity), ומערכת החיסון הנרכשת (acquired immunity ,adaptive immunity). המערכת החיסונית המולדת או (אדפטיבית) מתאפיינת בכך שרכיביה השונים פועלים באופן בלתי-ספציפי, כלומר כל תא או מולקולה השייכים אליה פועלים כנגד מגוון רחב של פתוגנים, רק על בסיס ההבחנה בין "עצמי" ל-"זר" והיא מכסה את אותם היבטים של מנגנוני ההגנה שבגוף המארח שאינם תלויים בתגובה ספציפית, בהם: ייצור של נוגדנים, והיא לא רק מגרה פעילות של תאי דם לבנים (בדם) -לויקוציטים (Leukocyte) אלא גם משפיעה על היבטים רבים של התהליכים המטבוליים שבגוף הנפגע. התגובות של המארח לזיהום המגוונות: דלקת או טראומה ביחד מכונות התגובת הפאזה החריפה (APR) ומקיפות מגוון רחב של תגובות פתופיזיולוגיות כגון פיירקסיה, לויקוציטוזיס, שינויים הורמונים ודלדול חלבון שריר המשלבים מזעור רקמות ונזק תוך שיפור תהליך התיקון [מקור]. גם עלייה בייצור של מספר חלבוני פלזמה הידועים ביחד בשם חלבוני השלב החריף אשר מיוצרים על ידי הכבד (APP) [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. מערכת החיסון הנרכשת או מערכת החיסון הלומדת מערכת החיסון הנרכשת מתפתחת נוכח פלישת פתוגנים, לאורך כל חיי הגוף והיא מתייחדת בכך שרכיביה פועלים באופן בררני וספציפי נגד פולשן מסוים אחד ויחיד [מקור]. לכן, בניגוד לתגובה החיסונית המולדת, שהיא זהה באופן עקרוני בקרב כל הפרטים המשתייכים למין מסוים, התגובה החיסונית הנרכשת משתנה מפרט אחד באוכלוסייה למשנהו בהתאם לניסיון האישי שרכש, כלומר בהתאם לפתגונים אליהם נחשף אותו (אדם) גוף במהלך חייו. מאפיין מרכזי נוסף המייחד את מערכת החיסון הנרכשת הוא היכולת לייצר זיכרון חיסוני. מערכת החיסון הנרכשת כוללת את הלימפוציטים מהסוגים B ו-T ואת הנוגדנים (Antibodies) [מקור].

באיור שאפשר לגלוש אליו – כאן אפשר לעקוב אחר תאי מערכת החיסון המולדת והנרכשת – כאן.

נחזור אל התגובות של גופנו לזיהומים: דלקת או טראומה, אלו שמכונות בשם הכולל תגובת הפאזה החריפה (APR) – ומדובר בתגובה מורכבת מאוד, ונכוללות בה השפעות מקומיות ומערכתיות מעוררת את החלבונים בדם לטוב ולרע [מקור]. אחת ההשפעות הבולטות והנודעות ביותר נובעת משינויים בריכוז של חלק מחלבוני הפלזמה אשר מיוצרים (המסונתזים) בעיקר בכבד. חלבונים אלו מכונים APPתגובת הפאזה החריפה מכונה APR והיא מושרת על ידי הורמוני חלבון הנקראים ציטוקינים (הם חלבונים קטנים שמהווים את הבסיס לתקשורת בין תאי מערכת החיסון) הציטוקינים פועלים כשליחים בין האזור שנפגע לבין הפטוציטים (תאי כבד) שמסנתזים בכבד את החלבונים שמופיעים בדם ומשקפים את המכונה התגובת הפאזה החריפה ה- APPs.

באזור הפלישה של מיקרואורגניזם ובמקום הפגיעה ברקמות בגוף, מתחילות מספר תגובות של הרקמות עצמן.

הרקמות הפגועות משתחררת ציטוקינים פרו דלקתייםמערכת כלי הדם ותאי הדלקת מופעלים. תגובות אלו בתורן קשורות לייצור של ציטוקינים רבים יותר ומתווכים דלקתיים אחרים שמתפזרים לתא הנוזלים החוץ-תאיים ומסתובבים בדם [מקור].

כל נזק לרקמות במהלך כזה מתואר כזיהום, יש לדעת כי זיהום, עלול להתרחש גם ללא דלקת, למשל, נזק שמתרחש אצל אנשים בעלי סכנה חיסונית, עלול להוביל לשחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים [מקור]. בזיהומים ויראליים, בדרך כלל התגובת הפאזה החריפה (APR) תונה יותר [מקור1, מקור2, מקור3].

התאים הנגועים משתחררים, לאחר מכן, הציטוקינים שהם בעיקר אינטרפרונים (IFNs).

האינטרפרונים – נוגדי נגיפים, סרטן, נוגדי, סרטן, נוגדי, ביולוגיים – יאמר כי למדענים ממכון ויצמן למדע היה תפקיד מרכזי בחקר האינטרפרונים, בפיענוח דרכי פעולתם, בבידוד הגנים שלהם ובפיתוח היישומים הרפואיים שמתבססים עליהם. מערכת החיסון מורכבת ממגוון גדול של תאים ומולקולות המזהים את הפתוגן, מגייסים תאים למקום ההדבקה ומנסים להיפטר מהפולש תוך גרימת נזק קטן ככל האפשר לתאי הגוף עצמם [מקור]. בקו ההגנה הראשון של מערכת החיסון נמצאת משפחה של חלבונים מיוחדים הנקראים אינטרפרונים  (interferons, IFNs). במקרה של תגובת הפאזה החריפה מופיעים במיוחד אינטרפרונים מסוג גמא (IFNγ) שמתפתח מתאי דלקת חד-גרעיניים, אם כי TNF-α (הנוצר בתאי דם לבנים בלבד [מקור].) ו-IL-1β שמגיחים מתאי רקמה עשויים להיות מעורבים גם כן.

המדענים (פרופ' מישל רבל, ופרופ' עדי קמחי, ד"ר יהודית שבת, ממכון ויצמן שחבר לשני מדענים מארגנטינה שעבדו בפריס על הכנת אינטרפרון גולמי, ארנסטו ורבקה פלקוב,) גילו, כי האינטרפרון מפריע לתרגום המידע הגנטי של נגיפים. מדובר במידע שנמצא בשלב החיוני בתהליך הייצור של חלבונים נגיפיים. בעזרתו האינטרפרון יכול הגוף לשלוט בשלב תרגום המידע הגנטי הנגיפי, ולמנוע בנייה של חלבונים נגיפיים. במכון ויצמן התמקדו באינטרפרון ביתא.

כאשר קיים הרס תאי חמור, ניתן להבחין בתגובות חריפות (APRs) הAPR מצוין כמלא [מקור1, מקור2]. רוצה לומר כאשר מזהים במגע למשל בעת טיפול בשיטת "לחיצות ההחלמה"בצקת ברגל שמאל תחתונה אשר כוללת את הקרסול, כף הרגל אזור הסוליה וגב הרגל סביר להניח שאנחנו מדברים על התגובת הפאזה החריפה (APR) במלואה ובמקביל על נזקים רציניים ועל  הרס תאי חמור, אם מדובר בחולה כליות אפשר בודאות לאבחן שמדובר בשלב החמישי של המחלה וכן שמדובר על מדד הסינון – GFR בטווח הנמוך שמתחת ל GFR 20, יתכן שירד אל מתחת ל GFR 10.

על מדד הסינון- על ה- GFR והדרך למדוד אותו כשהרופא מסתיר לכאורה אותו ממך – כאן.

הערה: אינטרפרון גמא (IFNγ) מופרש מתאי מערכת החיסון, מתאים הנקראים תאי T ו-NK. בעיקר, תאי T מעוררים תגובה חיסונית, ותאי NK מפרישים אנזימים מחוררים ומעכלים את הנגיף. לאינטרפרון גמא תפקיד חשוב בהתמודדות עם פתוגנים ובהפעלת תהליכי דלקת בגוף. הוא מפעיל תאים שונים של מערכת החיסון, כגון מקרופאגים – הם תאים שבולעים פתוגנים ומפרשים ציטוקינים שהם מולקולות המשירים תגובה חיסונית. הם מתים ומתחדשים כל הזמן ונמצאים כמעט בכל הרקמות בגוף; אינטרפרון גמא (IFNγ) מעלה את התפקוד של תאי NK, שהיכולת שלהם להפריש אנזימים, לעכל את הנגיף ולתקוף פתוגנים בגוף בנוכחותם עולה; הוא מגביר את כמות האנטיגנים – מולקולות המעוררות תגובה חיסונית – על ידי תאים מציגי אנטיגנים כמו מקרופגים, דרך העלאת רמות הביטוי של MHCII שהיא מולקולה הנמצאת על התאים האלו [מקור].

ניתן להבחין בין שלוש קבוצות עיקריות של ציטוקינים המתאימות למסלולי השפעה על התגובת הפאזה החריפה (APR)

[מקור].

(1) ציטוקינים הפועלים בעיקר כגורמי גדילה חיוביים או שליליים על מגוון תאים (IL-2, IL-3, IL-4, IL-7, IL-10, IL-11, IL-12 וגורם מגרה של מושבה גרנולוציטים-מקרופאגים).

(2) ציטוקינים בעלי תכונות פרו-דלקתיות (TNF-α/β, IL-1α/β, IL-6, IFN-α/γ, IL-8 וחלבון מעכבי מקרופאגים-1). 

(3) גורמים בעלי פעילות אנטי דלקתית (אנטגוניסטים לקולטן IL-1, קולטני IL-1 מסיסים, חלבון קושר TNF-α ו-IL-1 חלבון קושר) [מקור].

אלבומינים גלובולין ופיברינוגןציטוקינים

ציטוקינים מגיעים בדרך כלל ממקורות מרובים, גם המטרות שעומדות לפניהם רבות ויש להם הרבה מאוד תפקודים (אלבומין, שנוצר בכבד, גלובולין ופיברינוגן [מקור]. חלק מהגלובולינים נוצרים בכבד, בעוד אחרים נוצרים במערכת החיסון. הפיברינוגן נוצר בכבד ומהווה את אחד מאבני היסוד בתהליך קרישת הדם [מקור].) [מקור] והם נמצאו במספר רב של מיני בעלי חיים כולל יונקים, ציפורים, דגים, זוחלים וכוכבי ים [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

אלבומינים וגלובולין הם המרכיבים העיקריים של חלבוני הסרום.

אלבומינים משקפים לא רק דלקת חריפה אלא גם את מצב התזונה של האדם. כשה

אלבומין עצמו משמש סמן ביוכימי ראשון של הפרעות אכילה.

אלבומין עוזר גם לזהות חולים עם מחסור חמור (כרוני) בחלבון המוביל hypoalbuminemia, בתנאי צריכת נאותה של קלוריות שאינם חלבון. אלבומינים גם מתפקדים כמווסתים של לחץ אוסמוטי קולואידי בדם. (הערה: קולואיד הוא תערובת כמעט הומוגנית בין שני חומרים. קולואיד מורכב מחלקיקים זעירים של חומר אחד המפוזרים באופן אחיד בחומר אחר שחלקיקיו מקיפים את חלקיקי החומר הראשון.) יתרה מכך, הם גם קושרים קטיונים, חומצות שומן, בילירובין, הורמונים ותרופות ופועלים כמו הטרנספורטרים.

רמות נמוכות יותר של אלבומין הצביעו על מצב תזונה לקוי,

נושא זה נחקר ודווח כמנבאה הישרדות לקויה (מוות) כשמדובר בסוגים שונים של סרטן [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

גלובלינים – במשפחת הגלובולינים נמצאים כמה חלבונים: גלובולינים אלפא, בטא (β-globulin) וגמא. כשגמא גלובולין מהווה את החלק הגדול ביותר במשפחה זו. גמא גלובולין ידוע גם בשם אימונוגלובולין או נוגדן שמופרש על ידי תאי B של מערכת החיסון המולדת (אדפטיבית). לכן, הוא ממלא תפקיד חשוב בהגנה וחסינות. ככלל הגלובולינים הם חלבונים שמסייעים להגן על גופנו.

רמה מוגברת של גלובולין הוכחה כקשורה לדלקת כרונית

[מקור1, מקור2, מקור3]. דלקת כרונית מגבירה את חלבוני הפאזה האקוטית בגוף האדם (למשל: חלבון C-reactive, עמילואיד בסרום, משלים C3, פיברינוגן, ceruloplasmin ועוד). כולם חלקים של גלובולינים ומשקפים (כאשר מדדיהם בדם מוגברים) דלקת כרונית. ציטוקין חשוב נוסף מכונה אינטרלוקין (IL, במיוחד IL-6 ו-IL-1β) ו-tumor necrosis factor כולם משקפים הצטברות של ציטוקינים פרו-דלקתיים [מקור1, מקור2, מקור3]. האינטרלוקין שנמנה על הציטוקינים נוגדי הדלקת יכול באותה עת גם לעודד דלקת. הוא משתחרר ממגוון של רקמות, כולל לויקוציטים משופעלים, פיברובלסטים, מונוציטים, מקרופאגים, תאי T, אדיפוציטים, תאי אנדותל, וכן על ידי תאי סרטן אחדים. במצבי השמנה למשל אינטרלוקין 6, אינטרלוקין 1β וגורמים נוספים כגון FFA, אנגיוטנסין 2, resistin (הורמון ספציפי לאדיפוציטים, הוצע כמקשר חשוב בין השמנת יתר, תנגודת לאינסולין וסוכרת.), TNF-α מוזלפות בכמויות גדולות לדם ועלולות לייצר עמידות לאינסולין מה שמעלה את מדדי ה A1c ומקדם סוכרת [מקור].

אחת הסיבות שטחינה אסורה לחולים הסובלים ממדד גבוה של חלבונים בשלב אקוטי שהם תגובה טבעית, של הגוף, על דלקת [מקור] למשל, במחלת כליות כרונית, השמנת יתר ורעב. היא שבשומשום שמשמש מרכיב מרכזי בטחינה אמנם נמצאת תרכובת ליגנין חשובות נגד רדיקלים חופשיים ומתח חמצוני שפוגעים בתאים וברקמות וגורמים להזדקנות ולהפחתת תוחלת החיים, כגון ססמין, ססמול, ססמינול, ססמילינול ופינורסינול (sesamin,sesamol, sesaminol, sesamilinol and pinoresinol [מקור]) שזה אמנם מצוין. אלא שלצידם מככב הליגן סזמין (Sesamin). הוא הליגן הגדול ביותר שנמצא בשומשום [מקור], וריכוז גבוה שלו או תמצית טהורה של סזמין יכולה להפחית את הסינתזה של אינטרלוקין -1 בטא וגידול נמק גורם-אלפא Interleukin-1 Beta (IL-1 beta – מיוצרים בתגובה לחומרים דלקתיים) מה שמקדם את הדלקת. באופן כללי הליגן עובר במעיים טיפול על ידי מיקרוביוטה של המעיים שם הוא הופך מליגן לצמחים לליגנינים של בני אדם (ויונקים אחרים), אנטריודיול ואנטרולקטון (enterodiol and enterolactone), אשר עשויים להיות בעלי השפעות מגן מפני מחלות הקשורות להורמונים כגון סרטן השד. הוכח כי הליגן שנמצא בשומשום או בטחינה שמורכבת משומשום טחון מגביר את רמות ויטמין E על ידי עיכוב חילוף החומרים שלו באמצעות הציטוכרוםP450 האיזוזים CYP4F2. אבל התמונה לא כל כך ורודה, אם מרחיבים מעט את המבט ועל כך מיד לאחר ההערה

 CYP4F2 and CYP4A11 are the predominant human isoforms that synthesize 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE)

 CYP4F2 ו- CYP4A11 הם האיזופורמים ששולטים בגוף האדם ומסנתזים חומצה 20-hydroxyeicosatetraenoic (20-HETE) מחומצה ארכידונית (arachidonic acid) [מקור]. ראיות ניכרות מצביעות על כך ש- 20-HETE עשוי למלא תפקיד בפתוגנזה של יתר לחץ דם – נושא עליו הרחבתי – כאן. מסתבר שסזמין יכול להיות מעכב סינתזה של 20-HETE. מחקר זה בחן את ההשפעות של סזמין על סינתזת 20-HETE במבחנה ואת ההשפעה של תוספי שומשום על ריכוזי 20-HETE בפלסמה ובשתן בבני אדם. מיקרוסומים אנושיים שימשו לחקר העוצמה והסלקטיביות של עיכוב הססמין בסינתזה של 20-HETE. סזמין עיכב סינתזת מיקרוסקום 20-HET של הכליות והכבד האנושית עם IC50 <20 מיקרומול / ליטר. זה היה סלקטיבי כלפי CYP4F2 (IC50: 1.9 מיקרומול / ליטר) והפחיתה פעילות כלפי CYP4A11 (IC50:> 150 מיקרומול / ליטר), כמו גם אפוקצינציה של ציטוכרום P של חומצה ארכידונית (IC50:> 50 מיקרומול / ליטר). בניסוי מוצלב אקראי מבוקר, גברים ונשים עם עודף משקל (n = 33) צרכו 25 גרם לדקה של שומשום (כ- 50 מ"ג / ד של ליגנן שומשום) או שליטה בהתאמה איזוקלורית במשך 5 שבועות כל אחת. יחסית לבקרה, תוספי שומשום גרמו לירידה של 28% בפלסמה ולירידה של 32% בשתן 20-HETE (P <0.001)  [מקור]. תרן, אשלגן ולחץ דם בשתן לא הושפעו. מחקר זה מדגים לראשונה כי תוספת שומשום בבני אדם מפחיתה את רמות הפלזמה והשתן של 20HETE, ככל הנראה באמצעות עיכוב של CYP4F2 על ידי ליגני שומשום. [מקור]. תוספי שומשום וטחינה מביאים לרמות נמוכות יותר של 20-HETE בגוף באופן כללי ובפרט בשתן. יתר על כן, השומשום שנמצא בשל כך ברשימת האסורים לחולי כליה מעכב את הפעילות המבורכת של CYP4A11 ו- CYP4F2 במיקרוזומים של הכליות והכבד. [מקור1, מקור2]. כמו כן גם תזונה שעשירה בשומן מפחיתה את פעילות ה– CYP4A ומקטינה את ייצור ה- 20-HETE כפי שמציין מחקר זה [מקור1, מקור2].

הימנעו מטחינה ומתזונה שעשירה בשומן כמו סטיק אנטריקות כי הם פוגעים בייצורו של ה 20-HETE מחסור בייצור 20-HETE מעלה את לחץ הדם. CYP4F2 הוא האנזים המרכזי שפועל בכליה האנושית והטחינה גם השומן פוגעים בעבודתו. יש לזכור כי הוא גם האנזים העיקרי המייצר 20 HETE שיש לו מגוון רחב של השפעות חיוביות על מערכת כלי הדם כולל ויסות כלי הדם ויתר לחץ דם.

דווח כי רירית המעיים של חולי IBD (מחלת קרוהן או קוליטיס כיבית) מייצרת כמויות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון אינטרלוקין (IL-) 1β, IL-6, IL-8 ופקטור נמק-גידול-אלפא (TNF-α), בניגוד לעלייה פחות ניכרת בייצור ציטוקינים אנטי דלקתיים, כגון IL-10.  [מקור] אומת (במחקר) שגלוטמין מפחית את ייצור הציטוקינים הפרו-דלקתיים על ידי רירית המעי האנושית, כנראה על ידי מסלול שלאחר התמלול.  גלוטמין יכול להיות שימושי לווסת מצבים דלקתיים בהם ייצור הציטוקינים יצא מאיזון. למאמרי – גלוטמין (Gln) המגן הגדול על בריאות האדם – כל מה שחשוב לדעת – כאן

מלבד נושא הדלקת הכרונית, נמצא גם שגלובולין גובר בסוגים שונים של סרטן, במיוחד בסרטן המטולוגי.

במיאלומה נפוצה, לימפומה ומחלות שרשרת קלות, כמה גלובולינים מסוימים יגדלו באופן משמעותי וניתן היה לזהות לא רק בנסיוב, אלא גם בשתן או בנוזל גוף אחר [מקור1, מקור2, מקור3].

חלבון מגיב עם סי

ה- CRP ידוע בשם חלבון מגיב עם סי – C- הוא חלבון נוסף שמיוצר על ידי הכבד. הוא משתחרר לדם תוך מספר שעות לאחר פציעה, לאחר שדימום החל או זיהום או גורם אחר לדלקת. רמות מוגברות (באופן ניכר) של חלבון מגיב עם סי יכולות להופיע, למשל, לאחר טראומה או התקף לב, עם הפרעות אוטואימוניות אקטיביות או לא מטופלות, ועם זיהומים חיידקיים חמורים, כמו למשל בבמחלות ראומטיות מסוגדלקות מפרקים (arthritis), lupus, בדלקת מעי (IBD) כגון מחלת Crohnפנאומוניה פנאומוקוקאלית, או בספסיס (Sepsis), מכונה גם אלח דם. הוא תגובה מוגזמת של הגוף לזיהום, קריסת מערכות ומוות. רמות ה- CRP בדם עולות אף הן, נוכח התפתחותה של דלקת בגוף [מקור].

בדיקת מדד החלבון התגובתי  (C (CRP באה על-מנת למדוד את כמות ה- CRP בדם, לאיתור בעקבות מדדיה הגבוהים, דלקת חריפה ובמקרה זה בשל פולשן או מצבים חריפים וכן כדי לברר אם הטיפול מקדם החלמה, כשל, או כדי לאפשר לרפואת הממסד לנפק עוד תרופות בתקווה שיצליחו בעזרתן לנהל את המצב המתדרדר, כושל וגם כדי לפקח על חומרת המחלה במצבים כרוניים ואו לנסות להחליף שוב את כמות התרופות ואת הסוג על-מנת להגיע אולי לסוג ולמידה הנכונה.

רמת החלבון שמגיב עם סי – CRP יכולה לקפוץ פי אלף בתגובה לזיהום בקטריאלי, ועלייתו בדם יכולה להקדים כאב, חום או סימנים ותסמינים אחרים. בתקווה שיצליחו בעזרתן לנהל את המחלה.

ה- CRP לא מצביע על מקור הדלקת אבל הוא בהחלט אחד המדדים הרגישים ביותר בשלב האקוטי.

מדד החלבון התגובתי (C (CRP – או מדידת acute phase protein בדם משמשת מטפלים שמבקשים יותר מניהול מחלה – כאלה שדורשים החלמה. להם משמש 

החלבון המגיב עם C (CRP) מדד לדלקת העורקים ולאבדן גמישותם

למאמרי על אובדן גמישות העורקים אפשר לגלוש – כאן

למאמרי על התזונה למוח – כאן.

למאמרי "תאוותיה של הזיקנה – איך להתבגר יפה, טוב ובריא" – כאן

למאמרי – להחלים מאלצהיימר – Alzheimer's disease מחלה קשה, שאפשר להשתקם ממנה – כאן

למאמרי
ירקות ירוקי עלים לרוב טובים לבריאותנו, לפעמים הם לא – רוצה לדעת מתי כדאי לצרוך עלים ירוקים?

מדובר במדד רגיש למצבי דלקת כלל מערכתית, אך הרפואה הממסדית מכירה בו גם כמדד לתחלואה קרדיו-וסקולארית, נושא שהוזכר לעיל, כמו גם מדד לדלקת מעי (IBD) כגון מחלת Crohn, פנאומוניה פנאומוקוקאלית, ואפילו לשחפת. מדידת CRP יכולה להיות רלוונטית אף במצבים קליניים כהתקפי-לב, טראומות לסוגיהן. למעשה ה- CRP מראה עד כמה הצינורות בגוף התקשו ואבדו מגמישותם. בהקשר זה כשמדברים על ניבוי מחלה חייבים לדעת שתרופות שונות, למשל כדורים נגד דלדול עצם, אוסטאופורוזיס ובריחת סידן, גם כדורים שמיועדים למניעת הריון בכלל זה טיפול הורמונאליים חלופים של אסטרוגן שנחשב תרופה נגד דלדול העצם כולם עלולים לגרום לעליה משמעותית של החלבון מגיב עם סי ואם נזכור שנושא זה מעודד אבדן גמישות העורקים נבין מדוע מדובר כאן על ניהול מחלה ולא על החלמה ממנה. 

בדיקת ה- CRP אינה אבחנתית, אך היא מספקת מידע לרופא המטפל בשאלה האם הגוף מאבד את גמישותו באזורים החיוניים ביותר להחלמתו, אם קיימת דלקת, ומבלי לזהות את מקורם או את מיקומם בגוף.

חלבוני הבקרה של מערכת המשלים [הנמדדים באמצעות טכניקות רגישות במיוחד ('hs'),] נמצאים בדם בריכוז שהוא אף גבוה יותר מזה של חלבוני מערכת המשלים עצמם.

להפעלת המשלים בתיווך חלבון מגיב עם סי  CRP יש תפקיד מפתח בצורות מסוימות של שינויי רקמה כגון במקרה של יתר לחץ דם [מקור] אוטם שריר הלב ושבץ מוחי [מקור]. ידוע כי ערכי סרום גבוהים של חלבון מגיב עם סי קשורים לסיכון מוגבר לטרשת עורקים ואבדן גמישותה. מחקרים רבים נערכו על הקשר בין SAA לבין שקיעת עמילואיד תגובתי [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5
שני מחקרים שהתפרסמו ב-2005 ב-J Clin Endocrinol Metab, של O'Brian וחב', ושל Sjoholm וחב', הצביעו על כך שהפחתה במשקל בשל תפריט תזונה, משתקפת גם בהפחתת רמות SAA בדם. באחד מהמחקרים האלה אף נמצא ששיפור במדד התנגודת לאינסולין, (יחס בין טריגליצרידים בדם והכולסטרולהטוב) הביא אף הוא להפחתת רמות SAA בדם [מקור].

השינויים בריכוזים של APPs נובעים במידה רבה משינויים בייצור שלהם על ידי הֶפָּטוֺציטים. [תאי הכבד הנפוצים והגדולים ביותר (Hepatocytes) הם שמייצרים מולקולות מסוימות והורסים מולקולות אחרות כדי להעניק לגוף אנרגיה.] גודל העליות משתנה מכ-50% במקרה של חלבון C-reactive (CRP) ועמילואיד A בסרום (SAA). בהשפעת אינטרלויקין (IL – מקבוצת הציטוקינים. לאינטרלוקינים -אשר מופרשים על ידי תאי דם לבנים (לויקוציטים) – שלל תפקידים חשובים במערכת החיסון.), כלומר IL-1, IL-2 וגורם נמק גידול – אלפא (TNF-α), תאי כבד מסנתזים ומפרישים APPs.

הריכוז המרבי בסרום של חלבוני הפלזמה, המסונתזים בעיקר בכבד ה – APPs מושג בדרך כלל תוך 24 עד 48 שעות לאחר התחלת הטיפול. נראית ירידה בקנה אחד עם ההחלמה מהזיהום, [מקור] ובאופן כללי, תקנות משוב יגבילו את התגובה המובילה לפתרון שלה בתוך 4-7 ימים לאחר הגירוי הראשוני אם לא יתרחש גירוי נוסף. כאשר להפעלת הקולטן יש פולסים חוזרים, ה-APR יכול להפוך לכרוני. דלקת כרונית (למשל, דלקת פרקים) יכולה להיתפס כסדרה רצופה של גירויים דלקתיים נפרדים. במצבים כאלה, נצפים בדרך כלל ריכוזים מוגברים של APPs בסרום.[מקור] עם זאת, העלייה נמוכה יותר מאשר במהלך אפיזודות חריפות של דלקת או זיהום. יש גם אינדיקציות לכך שהתגובה לדלקת כרונית בהשוואה לדלקת חריפה משתנה מחלבון אחד למשנהו.[מקור

סיווג תגובות כשלב חריף תלוי בשינוי בריכוז APP:עלייה של פי 10-100 נחשבת לגדולה [מקור]; גובה של פי 2-10 נחשב בינוני; והגבהה פחות מפי 2 נחשבת למינורית [מקור]. חלבונים חיוביים (מעל מדד המורמה) בשלב חריף אשר מוגברים ב-APR עיקרי כוללים חלבון C-reactive (CRP) ועמילואיד בסרום (SA); ה-APPs המוגברים ב-APR בינוני כוללים α1-acid glycoprotein (AGP); וה-APPs המוגברים ב-APR מינורית כוללים פיברינוגן, הפטוגלובין (Hp) ו-ceruloplasmin (Cp)

[מקור – Gómez-Laguna J, Salguero FJ, Pallarés FJ, Rodríguez-Gómez IM, Barranco I, Carrasco L. Acute phase proteins as biomarkers in animal health and welfare. In: Acute Phase Proteins As Early Non-Specific Biomarkers of Human and Veterinary Diseases. Veas F (ed). InTech, pp259-298, 2011.].

סיווג חלבונים בשלב אקוטי

ארבעת החלבונים אשר מסומנים כחיוביים בבדיקות בשלב החריף (APP) ה-APPs החשובים ביותר הם חלבון מגיב עם סי -ה CRP, חלבון P עמילואיד -מכונה גם סרום עמילואיד (SAP) ו-SAA.   ארבעה חלבונים אלו קשורים לכולסטרול-HDL  בפלזמה [מקור[. APPs רבים, כגון  CRP ו-SAA נקשרים לדפנות תאים מיקרוביאליות והם עשויים לפעול כאופסונינים (מרכיב של הנסיוב שנצמד אל חיידקים פולשים, מושך אליהם פגוציטים ומגביר בהמשך הדרך את הסיכוי לבליעה וקטילה של החיידקים) ולתקן את מערכת המשלים, ובכך לקדם את חיסול החיידקים.

חלבונים "שליליים" בשלב אקוטי

התפקיד הפיזיולוגי של ירידה בסינתזה של חלבונים "שליליים" בשלב אקוטי, הוא בדרך כלל, לשמור חומצות אמינו לייצור חלבונים "חיוביים" בפאזה חריפה בצורה יעילה יותר

ריכוזי חלבון בסרום הם גם הבסיס למציאותם של חלבונים שליליים בשלב אקוטי, כלומר רואים ירידה בזרם הדם שלהם.
חלבונים "שליליים" בשלב אקוטי, מכונים: שליליים משום שהמדינה רואים שהם יורדים בדלקת. דוגמאות כוללות אלבומין [מקור] טרנספרין [מקור], טרנסטיריטין [מקור], חלבון קושר רטינול, אנטיתרומבין, וטרנסקורטין. הירידה של חלבונים כאלה הינה מדד חשוב נוסף שעשוי להצביע על דלקת.

הכבד מגיב על ידי ייצור מספר רב של APRs. במקביל, ייצורם של מספר חלבונים אחרים מצטמצם; לכן, אלה מכונים יורדים, שליליים ותמצאו גם אפליקציות "שליליות". APPs שליליים הם אלבומין, העברה, טרנסטירטין, טרנסקורטין וחלבון קושר רטינול. חלבונים חיוביים (positive APP)  בשלב אקוטי  כלומר רואים עליה בזרם הדם שלהם.

באדם, החלבונים בשלב אקוטי APP חיובי הם: גליקופרוטאין חומצה אלפא 1, מעכב פרוטאז אלפא 1, אנטיכימוטריפסין אלפא 1, הפטוגלובין, סרולופלסמין, פיברינוגן, חלבון C-reactive, עמילואיד A בסרום A [alpha 1 acid glycoprotein, alpha 1 protease inhibitor, alpha 1 antichymotrypsin, haptoglobin, ceruloplasmin, fibrinogen, C-reactive protein, serum amyloid A] [מקור]. נצפית שונות גדולה בתגובת APP בין מינים שונים. הפונקציות העיקריות של חלבונים בשלב אקוטי (APP), נובעות מהאינטראקציה של חלבונים אלה עם ליגנדים ממקורות שונים. קשרים שמייצרים קומפלקסים של "חלבון-ליגנדים". קומפלקסים אלו מפונים על ידי ה-RES או על ידי הפטוציט. התוצאות הן עיכוב פרוטאז, נטרול מולקולות רעילות כגון המוגלובין או האניון סופראוקסיד, פינוי ממברנות תאים וכרומטין. הירידה בריכוז הפלזמה של APP שלילי במהלך תגובה דלקתית נושאת עלייה של ליגנדים חופשיים (חומצות שומן, הורמונים, ויטמינים, יסודות קורט). IL6 הוכר כמווסת העיקרי של רוב הגנים של APP. התגובה של תא הכבד ל-IL6 מאופיינת בייצור משופר של APPs ספציפיות מסוג 2 או IL6. התהליך הביוכימי של העברת אותות הוא IL6–JAK2–APRF מערכת הגנים של APP המווסתת על ידי ציטוקינים מסוג IL1 (APPs מסוג 1) שונה מזו המווסתת על ידי ציטוקינים מסוג IL6. גירוי בתיווך IL1 ו-TNF אלפא של גנים מסוג APP 1 מוגבר באופן סינרגטי על ידי ציטוקינים מסוג IL6. התהליך הביוכימי של העברת אותות הוא IL1, IL6–Ras–MAP kinase–NFIL6 הפרופיל הפרוטי הדלקתי הממוקד כולל בדיקת חלבון C-reactive, הפטוגלובין וגליקופרוטאין חומצת אלפא 1 מייצר "כלי ביולוגי" שמאפשר לתאם תזונה ב- כדי לנהל תגובה דלקתית. יש לזכור כי חילוף החומרים הרגיל מועבר למצב היפרקטבולי, במיוחד בשלב החריף .[מקור] IL6, סמן פרוטאי לעתיד, הקשור ל-CRP, ייבדק במהלך תגובה דלקתית מוקדמת ויכבין את המטפל [מקור].

חלבונים חיוביים בשלב חריף (APP)משקפים נושא מורכב של תת תזונה או הערכה של חסרים תזונתיים ה – (APP) משקפים גם דרישה מיידית לטיפול תזונתי. מזה זמן מה הוכר נושא התפריט כמרכיב מרכזי ברפואת טיפול נמרץ [מקור]. הוכח כי תת תזונה משנה את תוצאות המטופל גם נוכח טיפול תרופתי, נושא תת תזונה שב ונקשר לשיעור גבוה של סיבוכים, עלייה בתמותה, משך שהייה ארוך יותר בבית החולים ועלויות בית החולים מוגברות [מקור1, מקור2]. על פי הנחיות האגודה האירופית לתזונה וחילוף חומרים (ESPEN) לשנת 2019, יש לשקול את כל החולים הקשים השוהים יותר מ-48 שעות ביחידה לטיפול נמרץ (ICU) ולקחת בחשבון שמדובר על אנשים שנמצאים בסיכון לתת-תזונה, ומשום כך יש לתת טיפול תזונתי לכל החולים השוהים ביחידה לטיפול נמרץ ויותר מכך לחשוב על מטבח של תזונה מחלימה כתרופה [מקור]. אספקה קלורית בהחלט לא מוגדרת כאן כתפריט החלמה. מספר מחקרים שפורסמו לאחרונה מצביעים על כך שתוסף חלבון הגם שישלגביו המחלוקת רחבה – כשהוא ממקור נכון ובתזמון נכון נמצא משפר את התוצאות הקליניות של חולים קשים [מקור1, מקור2]. יש לזכור שכל תוספת חלבון מעל למותר יכולה להרוס את תפקוד הכליות נושא שלא נבדק במחקרים אל, אבל הוכח כגורלי להחלמה מאי ספיקת כליות ומדלקת חריפה בקליניקה שלי (ירון מרגולין).

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

שמי Name:

טלפון phone:

דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:

איך אני יכול לעזור לך How can I help you:

אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:



למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

מאמרים אחרונים



נשלח ב כללי

כתיבת תגובה

Or

האימייל לא יוצג באתר. שדות החובה מסומנים *

*