– חידוש תאי הכליה – תקווה חדשה מסלול wnt

the Wnt Signaling Pathway

מאמר זה נוגע באחת הפריצות הדרך השקטות אך הדרמטיות ביותר של השנים האחרונות – חידוש תאי הכליה [מקור].

במשך עשרות שנים הייתה הדעה הרווחת בקרב רופאי הכליה (נפרולוגים) שתאי הכליה אינם מסוגלים להתחדש לאחר סיום ההתפתחות העוברית. זו אחת הסיבות המרכזיות לכך שרפואת הכליה הקונבנציונלית נכשלה – היא מעולם לא פעלה, לכאורה מתוך אמונה או הבנה שיש תהליך ריפוי אמיתי. מחלת כליות כרונית (CKD) מתרחשת כאשר הנזק לכליות מחמיר, עם הזמן הנזק גובר. האמת, אין תרופה למחלת כליות כרונית [מקור] ממסד הקליניקה מציע לך בעצם רק דיאליזה והשתלת כליה. החלמת הכליה, כפי שהוכחתי מאות פעמים קלה להשגה [מקור1, מקור2, מקור3] מחקרים ראשוניים בבעלי חיים הראו התחדשות של כליות באמצעות טיפול בתאי גזע, אך יש צורך במחקר נוסף כדי לתמוך בשימוש בטיפול בתאי גזע בטיפול באי ספיקת כליות.

הכליות שלנו ממשיכות לחדש את עצמן גם בגיל מבוגר.

מחקר שפורסם בסטנפורד קובע חד-משמעית: "הכליה ממשיכה לגדול ולתקן את עצמה גם בגוף הבוגר" [מקור].

מהם התנאים שמאפשרים לתאי הכליה להתחדש? מהם הגורמים שמונעים את הריפוי? מה הוא מסלול Wnt ,שניקשר בשיקום רקמות כשהוא מאוזן? ומה אנחנו יכולים לעשות – הלכה למעשה – כדי לתמוך בתהליך מופלא זה תוכלו לקרוא במאמר זה, מאת ירון מרגולין מאסטר בהחלמת הכליות.


  1. הכליה אינה איבר סופי – היא ממשיכה להתחדש

הטענה הישנה שלפיה תאי הכליה אינם מתרבים או מתחדשים לאחר הלידה הופרכה [מקור]. חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד גילו כי גם בגוף הבוגר, תאי האפיתל שבאבוביות (tubules) מראים פעילות חלוקה – תהליך של רגנרציה (התחדשות) טבעית.


המשמעות: הכליה מסוגלת לרפא את עצמה.
אך מדוע אין אנו רואים את זה בפועל אצל חולים כרוניים?

  1. מה חוסם את ההתחדשות? – רעלים, סטרס, דלקת וחוסר תנועה

הסיבות המרכזיות לכישלון הריפוי בכליות:

,עודף רעלים (Toxins): תרופות משתנות, אנטיביוטיקה, תרופות נגד כאבים, כדורים ללחץ דם, התייבשות ושתייה פחותה מהרצוי, גם מטבוליט Tmao, שמקורו בחלבון מהחי – כולם פוגעים ישירות בתאי הכליה. לתאי הכליה יש יכולת בולטת להתרבות לאחר פציעה, ולאפשר בניית האזור הפגוע מחדש. רוב המחקרים מסבירים התחדשות תאית שהניבה צמיחה מחדש של תאי האפיתל הצינורי הבוגר שבכליה [מקור], או על ידי נוכחות של מאגר תושב של תאי גזע ברקמת הכליה [מקור1, מקור2, מקור3].

חֵקֶר הָרְקָמוֹת – ניתוח היסטולוגי של רקמת הכליה מבחין בין 4 שלבים של תהליך ההתחדשות. 

בשלב הראשון נצפה מוות של אפיתל צינורי, המתרחש על ידי אפופטוזיס, נמק או מצב מוות אחר, והוא מלווה בדרך כלל בתגובה דלקתית.  בשלב השני, תאים צינוריים ששרדו מציגים שינויים בפנוטיפים נורמליים של אפיתל מובחנים, כגון אובדן גבול המברשת, השטחה צינורית ואובדן מהיר של קוטביות התא [מקור1, מקור2]. בשלב זה, תאים עוברים מאפיתלמזנכימלי, המתגלה על ידי ביטוי יתר של וימנטין, שהוא סמן של תאים מזנכימליים [מקור1, מקור2] לתאים מזנכימלייםהשלב השלישי קשור לרמות מוגברות של גורמי גדילה, כגון IGF1, HGF, FGFs ושגשוג משופר של רוב תאי הכליה [מקור1, מקור2].  גורמי גדילה ממריצים תאים בשלב G0 ומקדמים את כניסתם למחזור התא [מקור].  תהליך ההתחדשות מסתיים לאחר התאוששות המורפולוגיה התקינה של תאי אפיתל ושיקום תפקוד הנפרון [מקור1, מקור2].

מצב דלקתי כרוני מונע שיקום מחדש – הוא מצב של פציעה מתמשכת שמסרבת להחלים. הדלקת שכיחה במחלת הכליות. היא שוחקת את תאי האפיתל ומונעת מהגוף לייצר תאים חדשים, נושא שקם נגד טבעם ומונע את שלבי השיקום שהוזכרו ןמעלה.

מחסור בחומרים נוגדי דלקת – שורש כורכום, סלניום, ויטמין, C, [מקור] מחסור בויטמין D, בkloto [מקור], נוטריאנטים או ביסודות בוני-תאים – כגון קואנזים Q10, גלוטתיון, ו-B12 בצורת מתיל (חומצה פולית). מחבל בשיקום הכליה ומעניק לנפרולוגיה פתח אדיר לשימוש בדיאליזה.

העייפות הכרונית בולטת במחלת הכליות ומובילה לפסיביות וחוסר תנועה – (תרגול) בעוד שהליכה איטית מסייעת לזרימת דם וניקוי פסולת מהכליות. תרגול במאמץ מקדם יצירה של PGC1 אלפה החיוני לשיקום הכליות.

מסלול Wnt בטווח המורמה הוא מסלול מדוכא רק במצב זה הוא למעשה תקין ושומר על יציבות תפקודית – אך כשהוא יוצא משליטה, כמו במקרה של המחמצן האכזרי ROS והוא עולה במדדיו ומופעל יתר על המידה, הוא הרסני ועלולה להתפתח מחלות כשות מאוד.

בריפוי או בפציעה כלייתית: בעת פציעה, המסלול מתעורר כחלק ממנגנוני התיקון של גופנו. עם זאת, הפעלה כרונית של מסלול Wnt (בעיקר המסלול הקנוני דרך β-catenin) נקשרה להתפתחות פיברוזיס כלייתי – מצב שבו רקמה צלקתית מחליפה רקמה תקינה, דבר שמוביל לאי-ספיקת כליות.

מכתב תודה ממחלימת כליות בתוך ארבעה חודשים

3. מסלול תאי הכולל חלבון בשם Wnt.

הריפוי דורש תנאים חדשים – תהליך שאני (ירון מרגולין), מוביל דרך שיטת "אילוף הכליות הסוררות''

מסלול Wnt והתחדשות הכליה – בביולוגיה תאית, מסלולי האיתות Wnt הם קבוצה של מסלולי העברת אותות שנשענים על חלבונים, ומתחילים בחלבונים שמעבירים סימני פעולה ואותות לתא דרך קולטנים שנמצאים על פני התא. השם Wnt, מבוטא "wint", הוא שילוב של השמות Wingless ו-Int-1. [מקור1, מקור2, מקור3]. מסלולי האיתות Wnt משתמשים בתקשורת בין תאים קרובים (פאראקרין) או בתקשורת בין תאים זהים (אוטוקרין). המסלולים האלו נמצאים בכל בעלי חיים, מה שאומר שהם מסלולי יסוד. הם דומים בין מיני בעלי חיים החל מזבובי פירות ועד לבני אדם [מקור1, מקור2].

מסלול Wnt הוא אחד המסלולים המרכזיים בתהליך ההתחדשות והתיקון של רקמות, כולל בכליה [מקור]. הוא משתתף בוויסות פרוליפרציה (שגשוג), התמיינות, והישרדות של תאים, ובפרט של תאי גזע ותאי אפיתל בכליה [מקור]:

תפקידי מסלול Wnt בכליה:

  1. תיקון אפיתל הטובולי:
    לאחר פגיעה חריפה בכליה (AKI), מסלול Wnt/β-catenin מופעל ומסייע בהפעלה של תאי גזע אפיתליים שמתקנים את הנזק.
  2. רגולציה של פיברוזיס:
    למסלול תפקיד דו-ערכי – הוא תורם לריפוי אך אם הוא יוצא מאיזון: מופעל ביתר לאורך זמן רב, הוא עלול לגרום לפיברוזיס ולמעבר למחלת כליה כרונית (CKD). באברים אחרים כגון ערמונית, רחם ומעי גס הוא גם עלול לקדם סרטן [מקור].
  3. שימור תאי גזע כלייתיים:
    במסלול זה מתרחשת בקרה על סביבות מיקרו (נישה) של תאי גזע בצינורית הקרובה לפקעית הפרוקסימל טובול, שהוזכרו למעלה [מקור].

מקורות מחקר:

  1. Clevers H, Nusse R. Wnt/β-Catenin Signaling and Disease. Cell. 2012.
    https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.06.019
    (מאמר סקירה מקיף על מסלול Wnt והקשרים שלו למחלות כולל כליה)
  2. Zhou D, Tan RJ, Fu H, et al. Wnt/β-catenin signaling in kidney injury and repair: a double-edged sword. Lab Invest. 2016.
    https://doi.org/10.1038/labinvest.2016.86
    (מאמר שמדגיש את הפוטנציאל ואת הסיכון של הפעלת המסלול בכליה)
  3. Katsuno T, Uchimura K, Tachibana K, et al. Wnt signaling maintains the undifferentiated state of nephron progenitor cells during kidney development. J Biol Chem. 2010.
    https://doi.org/10.1074/jbc.M110.109660
    (תפקיד Wnt בהתפתחות ובשמירה על תאי גזע)
  4. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Macrophage Wnt7b is critical for kidney repair and regeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010.
    https://doi.org/10.1073/pnas.0911819107
    (מראה את תפקיד Wnt7b המופרש ממקרופאגים בתיקון הכליה)

מסלול Wnt הקנוני (Canonical Pathway):

מתחיל כאשר חלבוני Wnt נקשרים לקולטנים ממשפחת Frizzled ו-LRP5/6 על פני התא. נושא שנמצא במוקד המחקרים המתקדמים כיום [מקור].

הקישור מעכב את פירוק החלבון β-catenin.

הערה– כאשר ליגנד Wnt נקשר לקולטן ממשפחת Frizzled ולקולטן ממשפחת LRP-5/6/arrow, קומפלקס ההרס APC/Axin/CK1/GSK3β מעוכב, מה שמוביל לייצוב של β-catenin ולמעבר שלו לגרעין התא, שם הוא מקיים אינטראקציה עם גורמי שעתוק ממשפחת TCF/LEF. בהיעדר אות, גורמי TCF/LEF נקשרים ל-DNA בגנים המגיבים ל-Wnt ומקיימים אינטראקציה עם גורמים אחרים (למשל, Groucho, היסטון דאאצטילאז) כדי לדכא שעתוק. קישור β-catenin לחלבוני TCF/LEF מספק תחום הפעלת שעתוק, כך שביטוי גן המטרה מופעל [מקור].

חוקרים מנסים להבין מה הדרך היעילה לעכב את β-catenin כדי למנוע על ידי כך החמרת נזק כלייתי.

β-catenin נכנס לגרעין ומשפיע על שעתוק גנים שמעורבים בתא.

מהו β-catenin ואיך הוא קשור לכליה?

β-catenin הוא חלבון מפתח במסלול Wnt הקנוני. כשהוא פעיל, הוא נכנס לגרעין התא ומפעיל גנים הקשורים לחלוקה תאית, התמיינות, וגם – לצערנו – לתגובה דלקתית ופיברוזיס או סרטן וכל זאת אם הוא מופעל לאורך זמן.לכן המגמה שלפנימו במחלת כליות היא להרגיע אותו.

בכליה:

פעילות מתונה של β-catenin עוזרת לריפוי לאחר פציעה היא מחלת הכליות המפוצה ביותר.

הפעלה כרונית שלו גורמת ליצירת רקמת צלקת (פיברוזיס), אובדן נפרונים והחמרה בתפקוד הכליה.


דרכים לעכב את β-catenin ו-Wnt בפיברוזיס כלייתי

  1. תזונה נוגדת דלקת (Anti-inflammatory diet):

מזונות שכדאי להוסיף:

כורכום – מכיל כורכומין, שמעכב את מסלול Wnt/β-catenin ומפחית פיברוזיס.

תה ירוק – מכיל EGCG (אפיגאלוקטכין), שמעכב את ביטוי β-catenin.

רימון – קמח קליפות רימונים שנמצא ברשימת עשרת המזומות הטובים ביותר לחולי כליה – כאן, ויטמין סי.

ברוקולי ונבטי ברוקולי – מכילים סולפוראפן, שמווסת את מסלול Wnt ומעודד דטוקס.

אומגה 3 (שמן זרעי חרדל) – מפחית הפעלה דלקתית כללית.

  1. מניעת אורז, פסטה ולחם לבן כולל כל הפחמימות הריקות:

סוכר פשוט מעלה את הביטוי של Wnt/β-catenin, מגביר דלקת ופוגע בשיקום.

מיץ ירוק ואבוקדו מסייעים בהפחתת הלחץ החמצוני (oxidative stress).

  1. סיבי תסונה – שמירה על בריאות המיקרוביום:

חיידקי מעיים מווסתים את תגובת Wnt בגוף. פרוביוטיקה (כרוב כבוש, בצל כבוש, נאטו, חמוצים טבעיים).


תוספים שיכולים לסייע:

הפעלת הגלוטתיון וייצורו בגוף

ויטמין D מקרני שמש – בהעדר מגע קרני שמש בעור הוא חסר ומחסורו, מסלול Wnt ביתר שאת. מפעיל את .

קו-אנזים Q10 – תומך במיטוכונדריה ומפחית חמצון – גם אם הוא אינו מעכב ישיר של β-catenin תמיתו משמעותית לעיכובו..

פולאט טבעי (5-MTHF) – חשוב בתהליכי מתילציה שמסייעים לבקרה גנטית.


לסיכום:

כדי לעכב את פעילות β-catenin ולהגן על הכליה, חשוב:

לתמוך בתהליכי ריפוי טבעיים עם תזונה נוגדת דלקת.

להשתמש בצמחי מרפא כמו כורכום, תה ירוק, נבטי ברוקולי.

להימנע מסוכר, מזון מעובד ודלקתי.

לשלב תוספים נוגדי חמצון וחיזוק של המיטוכונדריה.


מסלול Wnt הלא-קנוני (Non-canonical):

לא מערב את β-catenin.

מעורב בתהליכים כמו שינויי שלד התא, ונדידה תאית.

מסלול נחקר בולט מכונה: Wnt5a מסלול זה מעורב בדלקת, בתגובה לפציעה ותהליכי החלמה.

Wnt5a שייך למסלולים הלא-קנוניים – כלומר הוא פועל שלא דרך β-catenin.

Wnt5a קשור גם להפעלת macrophages ולשגשוג myofibroblasts – תאים שמייצרים רקמת צלקת.

Wnt4 – מסלול קנוני: ריפוי ובניית נפרונים

Wnt4 פועל בעיקר דרך המסלול הקנוני, כלומר דרך β-catenin.

הוא חיוני לבניית נפרונים (יחידות הסינון בכליה) בעובר.

Wnt4 מאותת לתאי גזע (פרוגניטורים) להפוך לתאים אפיתליאליים של הכליה. ומקדם החלמה. מסלול זה חייב להיות מאוזן. אם נץהוא יוצא מאיזון ופועל במשך יותר מדי זמן, הוא עלול להשתתף גם בתהליך הרסני של פיברוזיס.

Wnt5a – מסלול לא-קנוני: דלקת, עצירה, ופיברוזיס Wnt5a שייך למסלולים

הלא-קנוניים – כלומר זה שפועל שלא דרך β-catenin. Wnt5a פועל דרך שני מסלולים עיקריים:

PCP (Planar Cell Polarity) – שולט על קוטביות תאים ותנועה תאית.

Wnt/Ca²⁺ pathway – מעורר שחרור סידן תוך-תאי שמשפיע על ביטוי גנים.

Wnt5a לרוב מעודד דלקת, ואף פיברוזיס במצבים כרוניים של פגיעה כלייתית. הוא קשור להפעלת macrophages ולשגשוג myofibroblasts – תאים שמייצרים רקמת צלקת.

כורכומין, EGCG ורזברטרול עשויים לעכב מסלולים דלקתיים של Wnt5a.

חומרים כמו סולפוראפן (נבטי ברוקולי) עשויים לווסת גם את Wnt4 וגם את Wnt5a.

שמירה על איזון מסלולי Wnt מאפשרת תיקון פציעות בלי להיכנס למעגל של פיברוזיס

נשארו לך שאלות?

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

    שמי Name:


    טלפון phone:


    דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:


    איך אני יכול לעזור לך How can I help you:


    אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:


    למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או YARONMARGOLIN.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

    For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or YARONMARGOLIN.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

    מאמרים אחרונים

    נשלח ב כללי

    כתיבת תגובה

    Or

    האימייל לא יוצג באתר. שדות החובה מסומנים *

    *