מלטונין הוכח שהורמון השינה נוגד חמצון רב עוצמה ויעיל כתרופה בקרב חולי כליה

על ההשפעה המגנה של מלטונין

ההשפעה הטיפולית של מלטונין במחלת לב איסכמית.

פגיעת איסכמיה-רפרפוזיה (Renal ischemia-reperfusion) או פגיעת איסכמיה/פרפוזיה חוזרת היא אחד הגורמים הבולטים (בנוסף לנטילת כדורים נגד לחץ דם, כולסטרול גבוה והזנחה של סוכרת) לפגיעה בכליות חריפה (AKI). AKI מאופיין בירידה פתאומית בתפקוד הכליות, הצפה של רעלים אורמיים, מחקרים אפידמיולוגיים הראו כי AKI קשור לסיכון שלאחר מכן לפתח שבץ ודמנציה [מקור]. כדי לקבל תובנות נוספות לגבי הצלבת כליות-מוח, אפשר לעיין במאמרי בנושא זה – כאן.

מחלת איסכמיה ורפרפוזיה (I/R), כגון אוטם שריר הלב, שבץ ומחלות כלי דם היקפיות, הן חלק מהגורמים המובילים למחלות ומוות אך כאמור דרך ירידה בתפקוד הכליות. חלק מן התגובות המופקדות על ייצור האנרגיה בגו, במיטוכונדריה או מטבוליזם תקין בכלל יוצרות, למטרות הגנה או כתוצרי לוואי, גם רדיקלים חופשיים. כיום ידוע כי רדיקלים (במיוחד O2) וצורוני חמצן פעילים אחרים (כדוגמת H2O2) מיוצרים ללא הרף בתנאי in vivo במיטוכונדריות של התאים כולל בתאי הלב והכליות. התאים בכליה במיוחד בצינוריות הכליה עשירים במיטוכונדריה, הספיגה מחדש של המומסים והחזרת החומרים המיטביים והמועילים עם הגוף מוחזרים ממערכת הניקוי של הרכעלים אל הגוף מה שמכונה "ספיגה מחדש" זו דורשת אנרגיה. אלא שנושא זה בדיוק גם הופך את תאי הכליה לפגיעים במיוחד ללחץ חמצוני ולנזק אפשרי משום שדווקא כאן תעשיית המחמצנים מאוד מפותחת [מקור1, מקור2, מקור3].- על נושא זה אפשר לקרוא בהרחבה במאמרי: מיטוכונדריה – במיטוכונדריון מתחילה מחלת הכליות

כמעט כל מולקולה בגוף החי יכולה להגיב עם רדיקלים חופשיים ולהיות מצע לחמצון (Oxidizable Substrate). מנגנוני ההגנה העומדים לרשות הגוף שלנו הם החומרים נוגדי החמצון (אנטי-אוקסידנטים). המונח "עקה חמצונית" (Oxidative Stress) היפוכו. עקה חמצונית" הוגדר כהפרעה באיזון הקיים בין התגובות הפרו-אוקסידנטיות לבין מנגנוני ההגנה של נוגדי החמצון, לטובת נוכחות  צורוני החמצן הפעילים [מקור]. התא, עלול להגיב לעקה החמצונית במספר דרכים: הסתגלות (Adaptation) וחיזוק מנגנוני ההגנה נוגדי החמצון. במקרים רבים התא נפגע והפגיעה גורלית ומכריעה את מרכיבי התא השונים (כמו ליפידים, DNA, חלבונים, פחמימות ושומנים).  פגיעה זו היא הנזק החמצוני (Oxidative Damage). 

עקה חמצונית מתרחשת באבר הכליה, במיטוכונדריון גם, בן השאר לבנות מחדש ולתקן מצבי חולי קרדיווסקולרי-כליתי במחלות כליה. פעילות פיזיולוגית של הכליות יכולה, אם נאפשר לה, ונפחית רעלים אורמיים, לא נגביר אותם, להסדיר את טונוס כלי הדם ולשפר אץ קצב זרימת הדם הכלייתית גם לנהל את לחץ הדם. המנגנונים התוך תאיים המופעלים על ידי עקה חמצונית המכוונת לכליה גורמים למחלות כליה כרוניות והיפרטרופיה של חדר שמאל (LVH) בכלי הדם ובלב אם אפשרות לשיפוץ קרדיווסקולרי-כליתי עצמי. איור זה נוצרה עם BioRender.com. צילום מסך מתוך המאמר " he Pivotal Role of Oxidative Stress in the Pathophysiology of Cardiovascular-Renal Remodeling in Kidney Disease " – כאן.

בבני אדם, סבורים שלחץ חמצוני עומד מאחרי התפתחות הפרעות קשב וריכוז [מקור], סרטן [מקור], מחלת פרקינסון [מקור], אפילפסיה או מחלת לפורה [מקור], מחלת אלצהיימר [מקור], טרשת עורקים [מקור], אי ספיקת לב [מקור], אוטם שריר הלב [מקור1, מקור2], תסמונת X שביר [מקור], מחלת תאי חרמש [מקור] אי ספיקת כליות  [מקור], אוטיזם [מקור], זיהום, עייפות כרונית [מקור], ודיכאון [מקור].

המשך קיום התא תלוי באופי ובהיקף הנזק החמצוני. חלק מהתאים מסוגלים להמשיך ולחיות עם נזק חמצוני מסוים, אך אם הנזק משמעותי (בעיקר ב-DNA) התא יכוון לאפופטוזיס כלומר לחסל את התא נושא הנזק או יעבור נמק (נקרוזיס). [הערה: מוות של תאים ברקמת חיה באופן בלתי מתוכנן, שבעקבותיו נוצר תהליך של נמק.]. 

בשנים האחרונות, חוקרים לעומק את מסלולי האותות המשתנים הקשורים למחלת איסכמיה ורפרפוזיה (I/R), מה שמקדם את הבנתנו לתפקודם של מנגנונים שונים שמובילים את הנזק לרקמת הכליה. אספקת דם מופחתת עלולה להוביל למצב של אנרגיה נמוך, ולגרום לאובדן קוטביות התא וחוסר ארגון של האברונים, נושא זה שב אל  המיטוכונדריה. היא שנפגעת מנושא אספקת דם מופחתת, על נושא זרימת הדם הכלייתית אפשר לקרוא במאמרי – כאן.

אספקת דם מופחתת עלולה להוביל להצטברות של מספר רב של מיני חמצן תגובתיים (ROS) המובילים ללחץ חמצוני, כמו גם תפקוד לקוי של המיטוכונדריה אבל גם של המיקרו-וסקולריה, מה שמוביל לייצור ROS רב יותר, אבל גם לקשיות העורקים ואבדן גמישותם – נושא עליו פרסמתי מאמר – כאן. ROS נחשב בדרך כלל כגורם מפתח בפגיעה כלייתית הנגרמת על ידי I/R. שחרור והצטברות של ROS מפעילים סדרה של מסלולי איתות, שמובילים להתפתחותם של כולל דלקות, אפופטוזיס, אוטופגיה ולחץ אנדופלזמי (ER) בכליות [מקור]. אבדן גמישות הרקמה נקשר אף הוא להצטברותם של רדיקלים חופשיים ROS מה שמכונה פיברוזיס (Fibrosis תכונה שכיחה אבל פתולוגית של מחלות דלקתיות כרוניות רבות) אבדן הגמישות מתייחסת להצטלקות והתקשות של הרקמות והאיברים. נושא זה מוגדר על ידי הצטברות של עודף רכיבי מטריקס חוץ-תאיים (במיוחד קולגן בנוזל החוץ תאי) [מקור]. ככל שהרקמה מאבדת את גמישותה או הפיברוזיס מתקדם, גובר התפקוד הלקוי של האיברים ומתקדמים לכיוונו של המוות. פיברוזיס יכול להוביל רקמות רבות בגוף לאבדון מוחלט [מקור1, מקור2, מקור3]. היווצרות הרקמות הפיברוטיות (the fibrotic tissues) הן הביטוי הסופי והאכזרי ביותר של אי ספיקת כליות וAKI הממשיך למצב של CKD, ומשתקף במגוון כותרות: גלומרולוסקלרוזיס, ניוון צינורי, וכן פיברוזיס אינטרסטיציאלי בכליות, אבל, כולם מאופיינים באבדן גמישות, בחימצון והעדר אנטי אוקסידנטים להגנת הרקמה ותאיה או המיטוכונדריה שברקמה ובחדירת מקרופאגים  (פגוציטים, תאי בולען) [מקור].

31 מחקרים השוו בין מלטונין ופלסבו ומצאו כי להורמון השינה – מלטונין יכולת מרשימה לשפר משמעותית את תפקוד הכליות ולהוריד מדדים שמצביעים על תחלואה או כיוון להחלמה (אוראה וקריאטינין  ו-Serum creatinine SCr – BUN)

[מקור1, מקור2].

ובנוסף לכך נמצא כי מלטונין יכול לשמש כאנטי אוקסידנט טיפולי משום שניכר שהוא בעל יכולת להפחית מתח חמצוני מה שניכר במדדים הביוכימיים הקשורים ללחץ חמצוני וחושפים את עוצמת החימצון בגוף כולל סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD), malondialdehyde (MDA), myeloperoxidase (MPO), וכן גלוטתיון (GSH). (הפחתת MDA ו-MPO, הגדלת SOD ו-GSH) [מקור1, מקור2, מקור3]

Serum creatinine (SCr)

Blood Urea Nitrogen (BUN)

המחקרים התמקדו בחולים עם פגיעה כלייתית לאחר פגיעת איסכמיה-רפרפוזיה I/R מסקנת המחקרים שפורסמו הצביעה על כך ש-10 מ"ג/ק"ג של מלטונין כתוסף תזונה עשוי להיות המינון המתאים של עבור פגיעה כלייתית לאחר I/R, נמצא גם שהגברת המינון של התוסף מלטונין לא שיפרה את הפעולה הטיפולית של מלטונין במקרה של פגיעה כלייתית I/R [מקור1, מקור]. 

מלטונין שהתגלה בסוף שנות ה-50, הוא נוירו-הורמון המופרש בעיקר מבלוטת האצטרובל [מקור]. הוא מתאם את השעון הביולוגי בגופנו [מקור]. וכשעון המלטונין מעביר מידע הנוגע למחזור היומי של אור וחושך לחלקים השונים של גוף האדם, מה שבסופו של דבר משפיע על תפקוד הגוף כולו [מקור].  הפרעות בתקופת הערות והשינה מושפעות ממנו גורמות לחוסר איזון במערכת העצבים ויוצרות הפרעות מטבוליות ואנדוקריניות [מקור]. 

הוכח שמלטונין לוקח חלק גם בתהליכים חשובים ונוגדי חמצון, אנטי דלקתיים, אנטי אפופטוטיים וחיסונים

[מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7, מקור8, מקור9, מקור10].

נמצא שמלטונין מספק הגנה על ידי הפעלת וסת מידע שקט 1 (SIRT1), הפועל באופן תלוי קולטן. נושא שגורם להפחתה של ביטוי חלבון אפופטוטי ולעלייה בחלבון אנטי אפופטוטי [מקור]. יתר על כן,

מלטונין מגן על תאים מפני מיני חמצן תגובתיים

מלטונין משחזר את מחזור התא ודפוסי הביטוי של חלבונים הקשורים למחזור של התא בתאי גזע/סטרומה מזנכימליים (MSC) במחלת כליות מתקדמת -CKD-mMSCs
נמצא שמלטונין מסוגל לווסת את ביטוי ביטוי יתר של הקסוקינאז-2 (Hexokinase 2 – HK2 הוא אנזים אשר בבני אדם מקודד על ידי הגן HK2 בכרומוזום 2 ממוקם בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה [מקור]. הביטוי של גן זה מגיב לאינסולין, והוא נדרש לייצור גלוקוז-6-פוספט (G6P), הצעד הראשון ברוב מסלולי חילוף החומרים של גלוקוז.) וריכוז מתילגליוקסל (methylglyoxal MG – תרכובת תגובתית המעורבת בביולוגיה של סוכרת) ב-CKD-mMSCs כדי לשחזר את התפקוד המיטוכונדריאלי והפעילות המטבולית שלהם. המחקר בחן את היכולת המוגברת של MSCs, שהיא שעלולה להוביל לפגיעה חמורה בריקמת הכליה ובתאי ה- MSC. הממצא החשוב נקשר בהשפעה של המלטונין ב-CKD-mMSCsהטיפול במלטונין שיקם ביעילות את אוכלוסיית התאים בשלב. עוד נמצא כי הביטוי של חלבונים הקשורים למחזור התא ב-CKD-mMSCs. הראו ירידה ניכרת בביטוי של CDK2, cyclin E, CDK4 ו-cyclin D1, שכולם חשובים למעבר G1-phase ל-S-phase, בעוד שטיפול במלטונין החזיר בהצלחה את הביטוי של חלבונים אלה ב-CKD-mMSCs. ההשפעה המגנה של המלטונין היא ללא ספק, מצביע על כך שכל השיפורים שנצפו עם CKD-mMSCs היו מיוחסים אך ורק לטיפול במלטונין. תוצאות אלו מצביעות על כך שליכולת של מלטונין לווסת את HK2 ואת המטבוליט במורד הזרם שלו MG עשויות להיות השלכות על שחזור שגשוג תאים ב-CKD-mMSCs [מקור].

הטיפול במלטונין עיכב את העליות ברמות HK2 ו-MG, ושיפר עוד יותר את תפקוד המיטוכונדריה, חילוף חומרים גליקוליטי ושגשוג תאים.

[מקור].

בשני מחקרים חדשים שפורסמו לאחרונה בכתב העת Journal of Clinical Medicine and Pharmaceuticals, חוקרים הראו שמלטונין מגן מפני נזק לכליות הנגרם על ידי סוכרת [מקור]. האיור – צילום מסך מתוך המאמר: " Melatonin May Protect Against Kidney Damage Caused by Obesity with Diabetes " – כאן.

נמצא כי השימוש בתוסף מלטונין מביא לשיפור בתפקוד הלב, הפחתה בנזק חמצוני וירידה באפופטוזיס שריר הלב

[מקור1, מקור2]. בקרב חולים בשלבים מוקדמים של מחלת כליות כרונית, יש לשקול נטילת מלטונין של 10 מ"ג לקראת השינה בשל השכיחות של אירועים קרדיווסקולריים אשר רק עולים עם התקדמות מחלת הכליות [מקור]. 

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –


    שמי Name:


    טלפון phone:


    דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:


    איך אני יכול לעזור לך How can I help you:


    אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:



    למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

    מאמרים אחרונים

    נשלח ב כללי

    כתיבת תגובה

    Or

    האימייל לא יוצג באתר. שדות החובה מסומנים *

    *