אנמיה – רוצה להחלים ממחלה כרונית קשה. זרקור אל הטרנספרין הנמוך 

טרנספרין משמש סמן לדלקת – רמת הטרנספרין יורדת בזמן דלקת

מחזור הטרנספרין – האיור הוא צילום מסך מתוך המאמר על התפקידים הקריטיים של טרנספרין – כאן.

אם תשאלו חוקרים, תלמידי רפואה מי הוא החלבון שקושר ברזל– כמעט בוודאות יוצג לפניכם ההמוגלובין (hemoglobin)- זיכרונות מלווים פלאשבקים של ביוכימיה כללית ולימודי רפואה גם עיון במאמרי בריאות שנושאם קשירת חמצן קמה ויולדת מהזיכרון תכונה של אנזימים וחלבונים. למרות שההמוגלובין יככב והטרנספרין עשוי לא לקבל את אותה תשומת לב הטרנספרין שעומד במרכז מאמר זה: "זרקור אל הטרנספרין הנמוך" מאת ירון מרגולין מאסטר בהחלמת הכליות – חשוב לא פחות, ותפקידיו של הטרנספרין יחשפו בהדרגה, גם דרכים להחזיר אותו לאיזון שמוזנח בעקבות הדגשת יתר של ההמוגלוביןלכאורה [מקור].

למרות שכמעט כל החיים על פני כדור הארץ דורשים ברזל לתפקודם התקין, קליטת הברזל ומסירתו לאברים שדורשים אותו חייבת להיות מאוד זהירה ומווסתת. מעט מדי ברזל יכולות להיות בעל השפעות שליליות על יכולתו של תא לשרוד ולהתרבות, נושא שמוכר כאנמיה, אבל לא פחות גרוע מכך ואולי אף רע יותר יכולה להיות כמות גדולה מדי של ברזל כי יתר ברזל עלול לגרום לנזק חמצוני אדיר עקב יצירת סופראוקסיד ורדיקלים חופשיים. טרנספרין הוא הפתרון של הטבע לאיזון ספיגת הברזל.

חשיבותו של חילוף החומרים של ברזל חורגת כיום מעבר לתחומים המסורתיים של אריתרופואזיס ותזונה, שמייצגים גורם מפתח בפתולוגיה, קרדיולוגיה, אונקולוגיה, מחלות נוירולוגיות וזיהומיות. מצב הברזל של אדם נקבע על ידי שילוב של גורמים תזונתיים, סביבתיים וגנטיים  [מקור].

 מצב ברזל תקין מוביל אל הטרנספרין שמבטיח זמינות מוכנות של פעילות מטבולית לתפקוד אופטימלי של מערכת החיסון, ובו בזמן מעכב קליטה על ידי מיקרואורגניזמים ושלילת יתרונות הצמיחה בתאי הגידול [מקור].

מידת השונות משני הצדדים של המצב הנורמלי שניתן לסבול מבלי להפר את האיזון העדין הזה בין יתר ברזל ומיסור בו היא כנראה הגורם הקריטי בהבנה כיצד שינויים במצב הברזל יכולים להוביל למגוון רחב של הפרעות [מקור]. ובנושא זה הטרנספרין חשוב לא פחות, ותפקידיו של הטרנספרין יחשפו בהדרגה, גם דרכים להחזיר אותו לאיזון שמוזנח בעקבות הדגשת יתר של מדדי ברזל בדם והמוגלובין.

טרנספרין חופשי בסרום הדם עשוי להופיע באחת מארבע צורות, הולו-טרנספרין דיפררי (diferric holo -transferrinolo), טרנספרין חד-ברזלי N או חד-פריק אונות C (אונות N ו-C), והמולקולה נטולת הברזל (אפו-טרנספרין) שאין לה קשר לברזל. להולו-טרנספרין הזיקה הגבוהה ביותר לקולטן הטרנספרין שנמצא על שטח התא (TFR), ואחריו באות הצורות המונו-פריריות (אונות N ו-C), כאשר לאפו-טרנספרין הזיקה הנמוכה ביותר לקולטן הטרנספרין שעל הממברנה התאית [מקור].

בדיקות ברזל המבוצעות לעתים קרובות כדי לאבחן חוסר או עומס בברזל [רמת הברזל (Fe)] ואנמיה כוללות רמות ברזל בסרום (iron), פריטין (Ferritin), כושר קשירת ברזל (IBC) ורוויות טרנספרין (Transferrin saturations) גם טרנספרין (Tf – transferrin) וכמובן המוגלובין (hgb) המולקולה שמצויה בכדוריות הדם האדומות, קושרת את החמצן בזרם הדם ונשאת את החמצן ומעבירה את החמצן מהריאות לרקמות הגוף (רושמים בקיצור גם Hb), גם נשא החמצן עיקרי בשרירים – מיוגלובין. רמת (TS) רוויות טרנספרין של פחות מ-20% מעידות על מחסור בברזל, בעוד שרוויות טרנספרין של יותר מ-50% מעידות על עומס ברזל. נושא זה קריטי להבנת התדרדרות המחלה ויורחב בהמשך המאמר.

המונחים רוויה טרנספרין או רמת ריווי הטרנספרין (TS) ויכולת קשירת ברזל (IBC), מבלבלים רבים, ניתנים להחלפה ביניהם וכמו תמיד כשמדובר בטקסט רפואי הם מרחיקים את הקורא במקום מצוות הקרוב ממש כפי שנוהגים עם טקסטים דתיים. ההגדה של פסח למשל רשומה בחלקה בארמית; על החומרים שמביאים להחלמה, לדעתי, להיות נגישים ככל האפשר. לכן לשם הבהרת הדברים ברוב המקרים מדובר פשוט על רווית טרנספרין (TS), נושא שיעמוד במרכז מאמר זה כולל מה לעשות לאיזון המצב. הערך האחר, שהוזכר (IBC) יכולת קושרת ברזל, גם חשוב, הוא למעשה כמה מקום פנוי בתא המטען. מכל מקום המשגה זו חשובה ומשמשת להבנת מצב הברזל האפשרי שיהיה בגוף של המבקש להחלים ממחלת האנמיה מול הקיים.

ערכי רוויה גבוהים יותר של טרנספרין (TS) נמצאים במצבים בהם הברזל יותר מדי גבוה, כמו במצבי אנמיה מגלובלסטית (מחסור בחומצה פולית), אנמיה סידרובלסטית (ייצור לא תקין של המוגלובין כשמדד הברזל בטווח הנורמה) ומצבי עומס ברזל שהם מאוד מסוכנים. יתר ברזל הוא נושא קריטי. אפילו יתור לאורך זמן במאגרים (פריטין מדד גבוהה מקו עליון של טווח הנורמה לאורך זמן) עלול להוביל לאי ספיקת איברים. נושא זה כל כך מסוכן, עד שיש לשקול שוב ושוב, את נושא נטילת הברזל כתוסף, היתור בברזל יכול להוביל למחלות ארוכות טווח, כגון שחמת, סוכרת ואי ספיקת לב. לאנשים רבים יש שינויים בגנים הגורמים להמוכרומטוזיס [מקור]. בהחלט מחלת הטרנספרין הנמוך תשוב ותוצג בהמשך המאמר. היא חייבת לקבל יתר תשומת לב ובמיוחד פתרון.

ערכי רוויה מופחתים של טרנספרין נמצאים במחסור כרוני בברזל, זיהום כרוני, ממאירות נרחבת, מצבי דלקת ברקמות, אורמיה ותסמונת נפרוטית וגם מחלה גנטית

[מקור]. עד סוף העיון במאמר זה אני מניח שיובן עד כמה מצב זה יכול להתרחש נוכח עומס ברזל, שלא ניכר בבדיקת הברזל (מתחת לקו תחתון של טווח הנורמה) בזרם הדם. הסיבה לכך היא פשוטה. הברזל נמצא באברים, ברקמות לא בזרם הדם. וכשהוא נמצא ברקמות כמחמצן רב כוח הן נהרסות.

 הערך של ריווי הטרנספרין מחושב עם הנוסחה של (רמת ברזל בסרום X 100) / קיבולת קיבולת הברזל הכוללת

טרנספרין Tf שזורם בדם הוא חלבון הובלה שמעביר ברזל [מקור]. כאשר חסר בגוף ברזל מדד הטרנספרין עולה. המדד יורד כאשר מצב הברזל משתפר או אם מופיעה בעיה אחרת והיא תת תזונה ומחסור בחלבון,

קשה לקבוע אם רמת טרנספרין נמוכה משקפת מצב ברזל (שיפור) או מצב חלבון (הרעה). בנוסף לכך כנזכר לעיל יש ושינויים בגנים הם שגורמים לכך ומובילים להמוכרומטוזיס [מקור].

רמת טרנספרין בדם יורדת בחולי סרטן ריאות [מקור].

ברזל – ברזל חופשי רעיל (טוקסי) לתאי הגוף, ומסיבה זו ברזל קשור תמיד לחלבונים ספציפיים במסלול העברתו ברחבי הגוף וגם באגירתו בתוך תאים. רוב הברזל בגוף האדם ממוקם בטבעת הפורפירינית של גרעין ה-Heme המופיעה בחלבונים כמו המוגלובין, מיוגלובין, קטלאזה, פראוקסידאזה וציטוכרומים. ברזל נמצא גם באנזימים נשאי ברזל וגופרית, כמו NADH dehydrogenase וכן Succinic dehydrogenase. [מקור]. לברזל יכולת לקבל ולתרום אלקטרונים בקלות, תוך המרה הדדית בין צורות ברזל (Fe2+ המחוזר) ורב-ברזל (Fe3+ המחומצן). כך  לברזל במצב הראשון (Fe2+), שנזכר ומכונה המחוזר, חסרים לברזל שני אלקטרונים, ולפיכך יש לו מטען חשמלי חיובי כפול (2+), ובמצב השני, המחומצן (Fe3+), חסרים לו שלושה אלקטרונים והוא בעל מטען חשמלי חיובי משולש (3+). הברזל המחומצן (Fe3+) מסוגל לקלוט אלקטרון בודד אחד מה שמכונה לחמצן, ואילו הברזל המחוזר – למסור אלקטרון (מה שמכונה לחזר); בפועל זוהי תמצית יכולתו של הציטוכרום לשמש כנשא אלקטרונים וכחומר מחזר או מחמצן. ויכולתו זו הופכת את הברזל למרכיב נוח וזמין של חלבונים שמכילים אטום ברזל ומשמש בתפקידים חשובים במטבוליזם שמכונים ציטוכרומים. הציטוכרומים יכולים לחמצן-לחזר (מסירה וקליטה של אלקטרונים) בעזרת אנזימים, ובכך הציטוכרומים משמשים כנשא אלקטרונים בתהליך הזרחון החמצוני, השלב האחרון של הנשימה התאית [מקור]. ציטוכרום משמש גם לחמצון וחיזור של חומרים שונים בכבד, בין השאר חומרים זרים המגיעים דרך המזון כמו אתנול, תרופות ורעלים שונים גם מולקולות קושרות חמצן (המוגלובין ומיוגלובין), ואנזימים רבים מטופלים ע"י ציטוכרומים. עם זאת, ברזל יכול להיות הרסני (טוקסי) ולפגוע ברקמות על ידי זרז ההמרה של מי חמצן ליונים רדיקליים חופשיים שתוקפים ממברנות תא, חלבונים ו-DNA [מקור]. למזלנו נוצרה מערכת מורכבת ומאוד רגישה להגן על הגוף מיתר ברזל אפשרי – השיבוש בה די נפוץ במחלת האנמיה והוא גם אחת הסיבות לאי החלמה ממחלת זו או להעדר יכולת לטפל בה כראוי (להביא להחלמה) – כישלון רב השנים שאינו נובע מאי יכולת הגוף להחלים מהמצב, אלא מהעדר סקרנות של העוסקים בתחום. עוד על כך ועל דרכי החלמה בהן השתמש כותב מאמר זה ב"אנמיה – מחסור בברזל, כשל טיפול והיבטים ביולוגיים חשובים של מחסור בברזל ודרכי החלמה חדשות – מחקר חדש".

מחזור הברזל מסלול תוך תאי של חילוף החומרים של הברזל. ברזל יכול להיכנס לתאים דרך מסלולים שונים. על ממברנת התא, Fe 3+ מופחת ל-Fe 2+ על ידי DCYBT ולאחר מכן הוא נספג בתאים על ידי DMT1. תהליך זה מתרחש בעיקר בתאי האפיתל של התריסריון. Fe 3+ ו-Tf נקשרים ליצירת קומפלקס (Fe 3+ -Tf קומפלקס) ו-TfR1 נקשר לקומפלקס אחר (Fe 3+ -Tf-TfR1 קומפלקס) על קרום התא. קומפלקס Fe 3+ -Tf-TfR1 חודר לתא על ידי אנדוציטוזיס. תהליך זה הוא המקור העיקרי של ברזל תוך תאי ברוב התאים. TfR1 מופנם בסביבה ליזוזומלית חומצית, ו-Fe 3+ משתחרר מ-Tf ומופחת ל-Fe 2+ על ידי DCYBT. מקור האיור – כאן.

יוני ברזל קשורים בגוף לטרנספרין Tf שנמצא בדם (בפלסמה). במצב זה הברזל (הקשור לטרנספרין) חודר לתאי המטרה – בעיקר לתאי דם אדומים (RBCs) מכונים אריתרוציטים (מיוונית עתיקה אריתרוס 'אדום' וקיטוס 'כלי חלול', כאשר -ציט מתורגם כ'תא' בשימוש מודרני – erythroid cells) [מקור], אך גם אל תאי חיסון ותאים באבר הכבד – המעבר אליהם מתבצע באמצעות תהליך של אנדוציטוזיס בתיווך קולטן. בהמשך יוני הברזל (ברזל) מצטברים בתוך תאים שמשמשים כמחסן אגירה, הוא הפריטין. פרוטופורפירין (heme) ברזל ואשכולות ברזל-גופרית כולם משמשים כקופקטורים (חומר בדרך כלל ברזל אבל גם אבץ, מגנזיום, נחושת, וויטמינים שונים, שדרוש לזרז תגובה כימית מסוימת) של אנזים [מקור]. במחזור הברזל (איור למעלה ולמטה) הברזל מגיע לגוף רק מאספקה ​​חיצונית כלומר מצלחת האוכל אבל לתוך מחזור הדם (ברזל נספג), גם כשהוא מיוצא מהמאגרים בגוף למשל הוא מגיע מעל פני הממברנה הבסיסית של כדוריות הדם (האנטרוציט) ושם הוא נקשר לטרנספרין ומועבר לאתרי שימוש ואחסון – אל הפריטין [מקור].

הומאוסטזיס מערכתי של רב-ברזלברזל (Fe3+ המחומצן) מסתובב בזרם הדם כשהוא קשור לטרנספרין (TF). רוב הברזל מועבר למח העצם שם מתבצעת מלאכת ייצור תאי הדם האדומים (RBC), כאשר כמויות קטנות יותר של ברזל עוברות לרקמות אחרות לצורך תהליכים תאיים. הברזל הנותר – העודף מועבר בעיקר לכבד (באיור למעלה, מימין) לאחסון. הכבד הוא אתר מרכזי של אחסון ברזל אבל לא יחידי. הכבד רגיש במיוחד לפציעה מעומס ברזל, במיוחד כאשר הברזל מצטבר בהפטוציטים (כמו בהמוכרומטוזיס ראשוני). ברזל יכול להיספג על ידי הכבד במספר צורות ובכמה מסלולים. בדרך כלל, מסלול הפחתה והפנמה מוגברת של ברזל מטרנספרין ללא הפנמה של החלבון. חלק של טרנספרין, הוא כנראה המסלול העיקרי לקליטת הברזל על ידי הפטוציטים [מקור]. הברזל מאוחסן בכבד בליבות של קליפות פריטין וכהמוזידרין (hemosiderin),  הוא חלבון המשמש לאגירת ברזל שמבנהו המולקולארי לא הוגדר באופן מדויק עדיין. תמיד מוצאים את ההמוסידרין בתוך תאים בניגוד לברזל הנישא בדם על פני החלבון טרנספרין [מקור]. ההמוסידרין ככל הנראה הוא מוצר בלתי מסיס שמופק מפריטין ככל הנראה  נגזרת של פירוק ליזוזומאלי של פריטין. מכל מקום הוא עשיר בברזל. ברזל בהפטוציטים ממריץ תרגום של ferritin mRNA ומדכא שעתוק של DNA עבור קולטני טרנספרין וטרנספרין [מקור].
למרות שמנגנונים פתוגנטיים מדויקים נותרו לא ידועים, אין ספק שברזל עודף מייצר השפעות רעילות חמורות על ידי הגברת הלחץ החמצוני והרגישות הליזוזומלית. הגוף משקיע מאמצים עזים באבחון וטיפול בעומס ברזל, שכן ההשפעות הפתולוגיות של ברזל ניתנות למניעה מוחלטת על ידי הסרת ברזל מוקדמת ומניעת הצטברות מחדש של ברזל.
הומאוסטזיס סיסטמי (מערכתי) של ברזל נשמר בגוף. עיקר שמירת הברזל נופלת על מיחזור ברזל שקיים בגוף, ומיעוט מגיע מהתזונה ומשלב זה מתחיל פרופורטין Ferroportin (FPN) הוא חלבון יצוא הברזל היחידי שמוכר למדע כיום ביונקים לסייע בייצוא הברזל אל זרם הדם. הפרופורטין הוא חלבון טרנסממברני המעביר ברזל מהפנים של התא אל החלק החיצוני של התא – משם לזרם הדם. [מקור]. שחרור ברזל שנמצא בגוף אל מחזור הדם מגיע מהכבד אבל גם מאנטרוציטים של התריסריון (תזונה) וממקרופאגים רטיקולואנדותליאליים שנמצאים בטחול.
כוכב נוסף שמככב במחזור הברזל בגוף מכונה ההפצידין (גם הוא לא מופיע באיור למעלה, אבל הוא מאוד חשוב להבנת מחזור הברזל ויותר מכך לכשל הרפואה לכאורה בטיפול באנמיה.) הההפצידין (hepcidin) מנהל את הפרופורטין מווסת אותו וקובע אם יפעל להוצאת הברזל מהמאגרים או יושבת [מקור]. המערכת הרטיקולואנדותל מורכבת מתאי הגוף השונים שמתפקדים בעיקר להסרת תאים מתים או לא תקינים, רקמות וחומרים זרים. היא היא אוכלוסייה הטרוגנית של תאים פגוציטים שנמצאים ברקמות מקובעות מערכתית שממלאות תפקיד חשוב בפינוי חלקיקים וחומרים מסיסים במחזור הדם וברקמות, ומהווים חלק ממערכת החיסון. [מקור1, מקורר2. מקור3]. מה שמכונה הומאוסטזיס סיסטמי דרך מקרופאגים רטיקולואנדותליאליים (The reticuloendothelial system).
כמות נוספת של ברזל מסופקת לגוף מכדוריות הדם האדומות התאים שאחראים על מיחזור הברזל [המערכת הרטיקולואנדותל (RES)] פועלים לשחרר את הברזל שנמצא בתאי הדם האדומים גם מתאי דם אדומים מזדקנים, כשתאי הדם מתחסלים, הברזל שנמצא בהם חוזר למחזור, לשימוש הגוף [מקור1, מקור2]. ברזל נוסף חוזר דרך הכליות [מקור], נושא זה לא מתואר באיור. רוב הברזל המסונן בכליות נספג מחדש בלולאה של הנלה וצינור האיסוף, ובהמשך הברזל הזה חוזר למחזור ועומד לרשות הגוף [מקור1, מקור2].
ברזל נשמר באופן כללי בגוף וכשהברזל חסר בגוף הוא משלים אותו מברזל שמגיע מבחוץ, מתפריט התזונה [קטניות, נאטו, חומוס, סלק, שיבולת שועל, אגוזים, ירקות עלים ירוקים, גבעולי סלרי, ברוקולי, אבוקדו, וטחינה האסורה לחולי כליה). תוספת של ויטמין סי מזרזת את ספיגתו של הברזל במערכת העיכול.
הברזל עובר מהמזון על-ידי ספיגה תזונתית דרך אנטרוציטים שבתריסריון, בהתאם לאובדן הברזל הטבעי שמתרחש באמצעות פירוק ברזל ואיבוד דם. מקור האיור מהמאמר: Overview of Iron Metabolism in Health and Disease- כאן.

אנמיה של מחלה כרונית אנמיה שקשורה במחלת כליות כרונית (ACD)

מחסור בברזל או כאשר מספר תאי הדם האדומים (RBCs) או כמות ההמוגלובין בדם נמוכה מהרגיל מכונה אנמיה [מקור] – יש להתייחס ביחס מיוחד ואחר לחולים שסובלים מאנמיה שקשורה במחלת כליות כרונית (ACD). המחלה קשה, מתים ממנה ונקראת כיום גם אנמיה של דלקת. ACD היא מופיעה בנוסף לאי-ספיקת כליות גם במחלות הסרטן, HIV,  וכבד שומני.

בצילום למטה אפשר לראות שאפשר, בטיפול נכון (תפריט החלמה מדוייק ושימוש ב"לחיצות ההחלמה") להחלים ממנה גם במחלת כליות כרונית – אם משכילים לעבור לתפריט החלמה שמככב בו המזון כתרופה.

"ללא אנמיה" – רשם הנפרולוג שיודע מראש על שיטת "שינוי תזונה" ושימוש ב"מזון כתרופה" הגם שהטיל ספק ביכולתן של הכליות להחלים בשיטה זו כי כדבריו באותו רגע "אי אפשר לצאת מזה" – מזון כתרופה יכול לעזור לך "לצאת מזה" אף יותר ממה שעולה על דעת הרופא שלך.

מכתב תודה ממחלימת כליות בתוך ארבעה חודשים

למעשה כל מצב הגורם לדלקת כרונית יכול להוביל לאנמיה של דלקת ACD. מחלה זו מופיעה או עלולה להופיע בכמה תנאים: (1) נוכח דלקת כרונית (למשל, רמת CRP גבוהה – חלבון מגיב עם C.); (2) ריכוז Hb של <13 g/dl לגברים ו<12 g/dl לנשים; ו-(3) TSAT (Transferrin Saturationטרנספרין רווי מסמנים גם TS) נמוך (<20%), אך ריכוז פריטין תקין או מוגבר בסרום (>100 נג/מ"ל) או ריכוז פריטין נמוך בסרום (30-100 נג'/מ"ל) ויחס sTfR/לוג פריטין <1.4, 9-11 ACD, כמו גם איבד דם במהירות – FID, שכיח בקרב חולים עם מחלה דלקתית ללא איבוד דם ניכר כמו למשל בדלקת מפרקים שגרונית, אי ספיקת כליות או דלקת כבד כרונית.

מצבי חוסר ברזל (ID) ומצבי עומס ברזל ב-pH פיזיולוגי

טרנספרין Tf קושר אבל גם משחרר (קושר באופן הפיך) 2 יוני ברזל במרחב יותר חומצי – במילות החוקרים הוא בעל זיקה גבוהה ב-pH פיזיולוגי יותר נמוך (חומצי) הכוונה ל – pH  של הנוזל התוך תאי או בציטופלזמה (ICF גם Cytosol) כשהיחס הוא אל הנוזל החוץ-תאי- ECF של הגוף; תכונה זו מאפשרת את שחרור הברזל בתוך התאים (יותר חומצי) והעברתו לשימושם. 

טרנספרין Tf היא שרשרת פוליפפטידית אחת עם 2 אוליגוסכרידים מקושרים ל-N ו-2 תחומים הומולוגיים, שכל אחד מהם הוא אתר קשירת ברזל ומי שקושר רב-ברזל Fe3+ הברזל המכונה גם מחומצן שמכונה גם רבברזל [מקור].

ה-pH שבזרם הדם מעט בסיסי (7.35-7.45) ביחס אל הנוזל הבין תאי והתוך תאי (כלומר ה-pH בדם מעט גבוהה ממנו – בסיסי, אלקלאי, והוא 7.35-7.45 – מדד זה נדרש לקשירת הברזל על-ידי הטרנספרין. נושא זה רגיש ומצריך תזונה בסיסית כתרופה, כאשר נדרש): [מקור]. בנוזל התוך תאי (Cytosol)- ICF ה-pH נע בין pH 6.7 ל-7.4., אך ה-pH של הנוזל הביניים שמכונה בין תאי גם מטריצה והאיור למעלה מתאר אותו כאן ה-pH נמוך מרמה זו, כלומר מעט חומצי ביחס אליו ובתוך התא הוא אף יותר נמוך (חומצי) ביחס אליו. (שונות גבוהה זו ב-pH של הנוזל התוך תאי מיוחסת לייצור מטבולי של פחמן דו חמצני ברקמות הגוף. במדד חומצי כזה הברזל יכול להשתחרר ולשמש את עברוני התא –  יכונה זמינות הברזל הסלולרית) [מקור].

מספר חלבונים נכנסים לפעולה ברגע שהברזל עובר לתאים שדורשים אותו, חלבונים 1 ו-2 (IRP1 ו-IRP2) אלו מווסתים את הביטוי של מס' גנים שקשורים בחילוף החומרים של הברזל על מנת לייעל את זמינות הברזל הסלולרית (לאברונים שבתוך התא: גרעין, ריבוזום, בועית, מיטוכונדריון, ליזוזום וכד') [מקור]. החלבונים האלו (IREs) חשובים בתאים חסרי ברזל. הם (IRPs) נקשרים לאלמנטים המגיבים לברזל שנמצאים על ה-mRNA של פריטין, כמו הקולטן Tf, ובכך הם מגבירים את ספיגת הברזל ונענים לצרכי התא [מקור]. כאשר רמות הברזל נמוכות, הסינתזה של פריטין פוחתת ורמות הקולטן Tf-1 (TfR1) עולות, בעוד ההיפך מתרחש בנוכחות מצב ברזל גבוה [מקור]. נתונים אלה [חלבונים 1 ו-2 (IRP1 ו-IRP2)] הם גם מדד בבדיקות לאנמיה, וחשוב מכך למבקשי ההחלמה. זה נשמע לא סביר אבל גם אם אנמיה הינה מחלה שמתים ממנה והכשל בטיפול בה זועק לשמיים חולי אנמיה מוזמנים לחפש אותם בבדיקות המעבדה מניסיוני הן נעדרות. כך שעל סמך מה הרופא יטפל בהם בעת מחסורם בבואו לסייע לגוף לייעל את זמינות הברזל הסלולרית (לאברונים שבתוך התא: גרעין, ריבוזום, בועית, מיטוכונדריון, ליזוזום וכד') ?

דלדול מאגרי הברזל בגוף בכל מנגנון מגביר את רמות הטרנספרין במחזוריות.

רמת טרנספרין מוגברת מחייבת לעניות דעתי לבחון גם את זמינות הברזל הסלולרית (לאברונים שבתוך התא: גרעין, ריבוזום, בועית, מיטוכונדריון, ליזוזום וכד')- נושא שהועלה למעלה בפסקה הקודמת.

במצב בריאותי מיטבי, רק שליש מהטרנספרין רווי בברזל, ולטרנספרין Tf בסרום קיבולת קשירה נוספת של 67%, יכולת קשירת הברזל הבלתי רוויה (UIBC).[מקורTIBC הוא סך הברזל בסרום ו-UIBC.  

אחוז הרוויה של טרנספרין Tf מחושב על ידי חלוקת ברזל בסרום ב-TIBC והכפלת התוצאה ב-100.

[מקור]. 

יש לציין כי טווח הנורמה של יכולת קשירת הברזל הכוללת TIBC תוצאות בדיקה – גברים:
תוצאות תקינות:
250-450 מיקרוגרם לדציליטר

תוצאות בדיקה – נשים:
תוצאות תקינות:
250-450 מיקרוגרם לדציליטראו של מדד ריווי של טרנספרין (Transferrin Saturation) הוא 20-50 שם המדד בבדיקות המעבדה [מקור].

טרנספרין Tf נמוך

טרנספרין Tf נמוך בפלזמה הוא מדד נדיר יחסית בקרב חולי אנמיה אבל גם הוא מוביל מחלה והוא מאוד מסקרן. הוא מעיד על עומס ברזל, כלומר אתר הקישור של טרנספרין (2 אוליגוסכרידים מקושרים ל-N , שהוזכר לעיל) רווי מאוד בברזל. וכשמדובר בעומס ברזל הכוונה לברזל ששוקע ברקמות.

מדד הברזל בדם במצב זה לא משקף את עוצמת המחלה.

למאמר – אנמיה – מחסור בברזל, כשל טיפול והיבטים ביולוגיים חשובים של מחסור בברזל ודרכי החלמה חדשות – מחקר חדש.

תזונה מותאמת אישית

תזונה מותאמת אישית היא הרעיון שמוביל להחלמה ממחלות כרוניות שונות סוכרת, יתר לחץ דם, שומנים בדם ואי ספיקת כליות כולן מחלות קשות שרפואת הממסד מנהלת אבל כשלה וכושלת בהוהלה להחלמה מהן. מדובר למעשה בטיפול שעסוק יותר בממכר קופסאות ופחות בהחלמה. תזונה מותאמת אישית היא דפוס מדוייק של תזונה שניתן להתאים לצרכים הספציפיים של כל מחלה בכל מרחב אנושי, אשר בהכרח שונה מאדם לאדם. כידוע תרופות שונות – מליוני אנשים אותה קופסא, אותו שם ותוצאה דומה. כידוע הקופסאות מכילות חומרים כימיים, האבולוציה הכינה את הגוף לחומרים טבעיים וחומרים כימיים כאלה גם כשהם נפוצים ומקובלים מציפים את הגוף גם ברעלים אורמיים שנוצרים מהם במערכת העיכול, שאין לה אמצעים לעכל אותם והם פשוט פעמים רבות מקדמים מחלות, כך למשל מתקדמת מחלת כליות ע"פ מקרים רבים על ידי הרעלים שיוצרות בגוף תרופות משתנות – נגד יתר לחץ דם. בנושא זה מאמרי למה חולי כליה, שנוטלים כדורים להפחתת לחץ דם גבוה, יגיעו בוודאות לדיאליזה.

למאמרים נוספים 

ירון מרגולין – יוני 24 – מרק אפונה ומיץ ירוק עם אבקת תה מאצ'ה וקרם קוקוס מעל עם פלחי אבוקדו – צילם יורי מרגולין.

מזון כתרופה

תזונה מותאמת אישית היא דרך טובה לייעל את בריאותנו שהוכחה

למשל מזון כתופה מככב ומעודד החלמה במחלת הכליות בקליניקה שלי (ירון מרגולין מייסד "לחיצות ההחלמה" והשיטה לשיקום הכליות "אילוף הכליות הסוררות"). גם דיאטנים ותזונאים שרואים לקוחות בודדים לעתים קרובות 'מתאימים' את עצותיהם ומעצבים תפריטים ביחס לנסיבות המיוחדות של אותו אדם, כגון מצב המחלה, מין, הרגלי תזונה, תרגול הגוף, והעדפות מזון, גם דת ומצב נפשי. אבל, המונח כפי שהוא משמש במאמר זה מתייחס בדרך כלל לבדיקות מעבדה אבל גם לגורמים אינהרנטיים טבועים כגון גנטיקה והיסטוריה משפחתית כאשר בדיקות מעבדה שמצביעות על מחלה גנטית אפשרית, מהוות למעשה המלצה חד-משמעית על שימוש באפיגנטיקה  ומזון כתרופה ביולוגית להחלמה ממחלות גנטיות שעשויים לסייע בבלימת המחלה במקרה של מדדי טרנספרין נמוכים מטווח הנורמה הנמוך. שימוש בשינוי כימי ישיר לשינוי -DNA פגוע לטובה הנקרא מתילציה [מקור1, מקור2]. 

באמצעות קבוצת מתיל או אם תירצו זיהוי תזונה נכונה ומדוייקת – מזון כתרופה נספג ועובר לזרם הדם, משפיע על מדד ה-pH, נושא שהוזכר למעלה, ורכיבי מזון נוספים נוטריאנטים שהם תרכובות כימיות המצויות בתזונה, החיוניות לבניית הגוף ולאספקת אנרגיה. ויטמיני A, C, E, B12, גם וויטמין K2 בצורה של MK-7 אשר לבדו הוכח כתרכובת ביו-אקטיבית בוויסות אוסטאופורוזיס, טרשת עורקים, סרטן ומחלות דלקתיות בהן אי ספיקת כליות ללא סיכון לתופעות לוואי שליליות או מינון יתר [מקור]. סידן, אשלגן ומגנזיום מידה נכונה וסוג נכון של חלבון, גם אנזימים שנמצא בתזונה, למשל הנאטוקינאז שגם יכול לשמש נוגדת טסיות/נוגד קרישה ומדלל דם טבעי [מקור]. בכלל זה סיבי תזונה כמו שורש העולש, שורש אגבה, פסיליום, בוטיראט, βגלוקנים אשר מככבים בשיבולת שועל וסולפורפאן. לחוקרים ברור לגמרי כיום כי מנגנונים מיקרוביוטיים במעיים מקשרים בין הסיבים התזונתיים להפחתה של הסיכון למחלות כרוניות במעי – כאן ובכליות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4] משמשים בזמן האחרון גם בתהליכי תיקון אנמיים אשר בחלקם יעסוק מאמר זה בהרחבה בהמשך ועוד לא הזכרנו את קלוטו, ויטמין מקרני השמש הידוע כויטמין D. ולא הרחבנו עדיין על השינוי הכימי הישיר ל-DNA הוא הנקרא מתילציה [מקור1מקור2]. בכולם בהמשך מאמר זה מאת ירון מרגולין.

האיור הוא צילם מסך מהמאמר: מחקר נוטריגנומי לתזונה מותאמת אישית ומדויקת למניעת סרטן ולשורדי סרטן " Is personalised nutrition better for cancer prevention? " – כאן

עומס ברזל מרמז על המוכרומטוזיס, אשר יוביל לשקיעת ברזל ברקמות הגוף.

כיצד מכינים קמח קליפות רימונים – הכנה ביתית של קמח קליפת רימונים (PPF) לאחר שלב הוצאת הגרעינים (כמנה נפרדת – האסורה לחולי כליה) נשארת קליפת הרימון האדומה, או ורודה. את הקליפה יש לחתוך, כנראה בצילום למעלה ולייבש בשמש – כשלושה ימים על מגש מעל נייר אפיה. לאחר שזו מתייבשת, כדאי לרסק את המקטעים הגדולים שנותרו למשל עם סכין ולהכניס למטחנת קפה/סוכר ולטחון לקמח קליפת רימונים – הוא התרופה הנדירה והחשובה כל כך לתהליכי החלמה מגוונים [מקור]

 המוזידזיסמה הם הגורמים האפשריים למדד נמוך של טרנספרין Tf?

נזק לכבד בהחלט יכול להוביל לייצור מופחת של טרנספרין – פגיעה בכבד או פגיעה בכליות מובילים לאובדן טרנספרין בשתן. ולירידת המדד שלו בדם. אטרנספרינמיה (מחלות תורשתיות שפוגעות בתאי הדם האדומים) מאופינת כאנמיה היפוכרומית, מיקרוציטית בה מדד טרנספרין נמוך [מקור] באטרנספרינמיה Atransferrinemia נזקי הברזל ללב עולים ועלולים להוביל לאי ספיקת לב. תאי הדם האדומים קטנים באטרנספרינמיה וחיוורים באופן חריג.

אפשרות נוספת היא של מוטציה גנטית הגורמת להיעדר טרנספרין,

מה שמוביל להמוליזה או תמס דם המוזידזיס (מצב שבו הגוף סופג יותר מדי ברזל). בתחילת המחלה מפורקים תאי הדם האדומים יתר על המידה, וכתוצאה מכך משוחרר המוגלובין אל נוזל הפלזמה, לאחר זמן, מתחילים להיווצר משקעים של עודפי ברזל בלב ובכבד, מה שעלול להוביל לאי ספיקת לב וכבד. מצב כזה עלול להתפתח כתוצאה ממחלות גנטיות ו

מטופל על ידי הרחבת ייצור הקלוטו.

קלוטו הוא חלבון טרנס ממברנלי אשר התפרסם בשנים האחרונות כמי שדכא סרטן בקשת רחבה של גידולים

קלוטו הוא חלבון ואנזים מציל חיים שנוצר בגוף האדם באופן טבעי [מקור]. ייצור מופחת של חלבון זה נצפה בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית (CKF), והחוקרים סבורים שהעדרו עשוי להיות אחד הגורמים העומדים בבסיס תהליכים ניווניים נוספים כמו טרשת עורקים, סוכרת, אוסטאופורוזיס, ניוון עור ואנמיה נושא שמוביל ל FGF19 הוא הורמון שובע המופרש מהמעי עם בליעת מזון וקושר את קומפלקס βKlotho-FGFR4 קומפלקס βKlotho-FGFR4 בהפטוציטים [התאים העיקריים (פרנכימה) של הכבד] כדי לקדם תגובות מטבוליות רצויות מנוטריאנטים שמגיעים אליו מהתזונה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5] מחקרים מראים שזיקנה מוקדמת נקשרת במחסור קלוטו [מקור].
משפחת קלוטו כוללת 3 חלבוני קלוטו – חלבוני ה-Klotho, αKlotho ו-βKlotho, חלבוני הקלוטו אוהבים את קרני שמש – החיבור בין קלוטו וקרני שמש הולכים ונחשפים כיום ומתגלים כמי שיכולים להשפיע על אורך ועל איכות חיינו.
החוקרים מהמעבדה האנדוקרינית-אונקולוגית במרכז לחקר הסרטן שבמרכז הרפואי שיבא בחנו את פעילותו של הקלוטו, חלבון המתפקד כהורמון טבעי בגוף.
קלוטו מופרש מהמוח והכליות ומוכר כהורמון פעיל בתהליכי עיכוב הזדקנות. שמו של החלבון ניתן על שמה של קלוטו, בתו של זאוס, האחראית לפי המיתולוגיה היוונית לקביעת גורלם של בני האדם [מקור].
[מקור]. קלוטו הוא הורמון טבעי שהגוף מייצר בנוכחותם של קרני שמש הבאות במגע עם העור שלנו רק כשהוא חשוף לגמרי [מקור]. הקלוטו מופרש מהמוח והכליות ומוכר כהורמון פעיל בתהליכי עיכוב הזדקנות ומסייע לתהליכי ההחלמה. על-ידי ישיבה של רבע שעה חשוף ככל האפשר בשמש כל בקר הגוף מייצר לעצמו את הקלוטו הנחוץ כל כך לקיומו התקין [מקור] מקובל להוסיף לתפריט התזונה קמח קליפות רימונים לצד תוסף מזון סולפורפאן שמכיל את הסיבים של צרור נבטי ברוקולי [מקור]. בצילום קלוטו – אלת הגורל מודדת את אורכו של חוט החיים לאדם. מקור הציור ויקיפדיה – כאן

ריווי טרנספרין גבוה נמצא מסכן חיים, משום שהוא עלול להעלות את כמות הברזל באיבר (למשל בלב) ובהמשך גובר הסיכון לתמותה קרדיווסקולרית זאת בתנאי שלחולים יש רוויה גבוהה של טרנספרין (>55%) ורמות LDL

[מקור].

קשרים אחרים עם טרנספרין Tf והקולטנים שלו למשל בבמח העצם או בתאים נוספים שדורשים ברזל מעודדים הקטנה של תאי גידול כאשר הקולטן לטרנספרין (TfR) משמש למשיכת הנוגדנים.

תובנות חדשות לגבי תפקידו של מסלול BMP-SMAD בוויסות ההפצידין, שליטה בהומאוסטזיס מַעֲרַכְתִּי של ברזל.

BMP  – הוא חלבון מורפוגני של עצם (Bone Morphogenetic Proteins – BMP), שזוה במקור כרכיבים אוסטאו-אינדוקטיביים בתמציות המופקות מעצם, ידוע כיום כממלא תפקידים חשובים במגוון רחב של תהליכים במהלך היווצרות ותחזוקה של איברים שונים כולל עצם, סחוס, שריר, כליות ושיפוץ מחדש של כלי דם [מקור1, מקור2, מקור3]. כאשר אדיפוציטים – תאי שומן בצבע בז' משחררים לתאי העצם חומר איתות מתחיל תהליך מורכב בו החלבון BMP מתחיל להיווצר. לשם הבהרה. רקמת העצם הצפופה, הנקראת גם רקמת עצם קורטיקאלית אשר בונה את המעטפת החיצונית הנראית לעין של העצם וכן הטרבקולרית (רקמת עצם ספוגית), המורכבת מחלבון מבני שנקרא הידרוקסיאפטיט (צורה של סידן) מספקת לשלד את כוחו. היא גם מייצרת חומרים מאותתים שמנחים ומעבירים הנחיות לאיברי הגוף האחרים לפעול, איברים אלה מייצרים חומרים שונים לשימוש שלד האדם. זוהי תזכורת לכך שהשלד הוא חלק מ-7 תהליכי המפתח בגוף, שכולם קשורים זה לזה וכולם נשלטים על-ידי גנים המתקשרים זה עם זה ועם הסביבה החיצונית [מקור]. בכלל זה כל שינוי במבנה ובתפקוד של תאי השומן שהוזכרו למעלה האדיפוציטים יכול להשפיע על המבנה והתפקוד של העצם. חלבון עצם מורפוגני, שהוזכר (BMP) מתחיל כך את לידתו. בתגובה להנחיות המשודרות מהם, תאי העצם מגיבים, נענים ומייצרים חומרי איתות שנקראים אוסטאוקלצין ואוסטאפרוטגרין, שמשפיעים על פעילות האינסולין ועל רמות הסוכר בדם. ההתקדמות ברורה מדי – מהשומן החום אל העצם, ממנה אל הלבלב המייצר את האינסולין, וממנו אל השליטה ברמת הסוכר בדם. מבנה בריא של השלד מוביל לתפקוד בריא שיכול להקטין את הסיכון למחלות כרוניות רבות. בנוסף לכך, חלבון זה יכול להשתתף בתהליכי ארגון מחדש, הסדרה וצמיחת אברים פגועים. למעשה בכוחו של חלבון מורפוגני של עצם להכריע את הגורל של תאי גזע סטרומליים ושל תאי גזע ספציפיים פרנכימליים, תאי החלק התפקודי ברקמה, כלומר,

החלבון מורפוגני של עצם (BMP) יכול להכריע את גורל הנמצאים בריקמה ובהמשך אם תתרחש או לא תתקיים התחדשות פונקציונלית שיכולה לסייע בתהליכי ההחלמה

[מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6].

יש לקחת בחשבון גם את השפעתם של תאי מערכת החיסון בתהליך ההתחדשות של רקמה, את מרכיבי התזונה, רעלים אורמיים שמקורם בתרופות תהליכי תיקון הכרוכים גם בייצור יתר של רכיבי 'סטרומה' [היא התווך התומך, בניגוד לפרנכימה שהיא החלק התפקודי ברקמה] או ברכיבים שנמצאים במטריצה חוץ-תאית (בעברית, משתית – נוזל בין תאי) רכיבים אלה יכולים גם לעודד "הפרעת תיקון" (“reparative disorder”) שיכולה להתבטא כצלקת, הצטברות שומנית, או במקרים של מחלות כרוניות קשות בנזק חמור, אפילו בהופעה של עצם בתוך רקמה רכה [מקור]. כמובן יש לקחת בחשבון איזון המבנה הכימי של הנוזל הבן תאי וניקוי המרחב מרעלים מה שיכול להגביראת תהליכי האיתות המורכבים שמסדירים אותן רקמות, ומי שהתגלו כמטרות טיפול פוטנציאליות לטיפול בהפרעות תיקון של רקמות.

מסלול האיתות של חלבון מורפוגנטי זה בעצם (BMP)-SMAD המסייעת לייצור סחוס הגוף, נחשף לאחרונה גם כמי שממלא תפקיד מרכזי בוויסות ההפצידין, שהוא ההורמון הראשי השולט בהומאוסטזיס מַעֲרַכְתִּי (סיסטמי) של ברזל

[מקור1, מקור2]. 

מסלולי איתות רבים תורמים לארגון מחדש. אחד מהם הוא מסלול BMP-SMAD. ממחקר חדש על קולטן ה-BMP, hemojuvelin (HJV), שהוא בן משפחה של מולקולת הנחיה דוחה (RGM) נחשף לאחרונה תפקידו של ה- BMP באיתות בהומאוסטזיס של ברזל [מקור1, מקור2, מקור3].

חלבוני מורפוגנטיים של עצם (BMP) הם משפחה של גורמי גדילה, שחלקם ידועים בשם גורם גדילה ובידול (GDF) [מקור]. BMPs החלבונים האלו (BMPs) התגלו בשנות ה-60 בניסיון למצוא גורמים המסוגלים לגרום להיווצרות עצם. עד סוף שנות ה-80 נמצאו מספר BMPs שונים ועד היום כבר מוכרים לחוקרים בסביבות 20 חברים. יחד עם TGFβ, nodal ו-activins, הם מהווים את משפחת העל TGFβ. כיום כבר BMPs מוכרים וידועים לחוקרים כמי שמווסתים את גורל התא הן ברקמות ההתפתחות והן ברקמות בוגרות, וככאלה הם מעורבים גם במצבי מחלה רבים וחשובים למטפלים שמבקשים החלמה, לא רק למכור לחולים תרופות שאין בהן כדי לעודד החלמה באמת. הבנת ההשפעה של BMPs בתהליכים אלה דורשת ידע אינטימי במרכיבים שיכולים להגיע אל מרחב הפעולה ולארגן מחדש או לווסת את מסלולי האותות של ה- BMP למטרות ההחלמה. BMPs מפעילים תגובות תאיות בעיקר דרך מסלול האיתות הקנוני שבו Smads תוך תאיים ממלאים תפקידים מרכזיים בהעברת האותות החוץ-תאיים לגרעין. מסלול ה-BMP התוך תאי נחקר כבר בהרחבה [מקור], אך גורמי השעתוק השונים (TFs) הנחוצים לשינויים בביטוי הגנים בתיווך BMP נותרו מעבר למסך הסקרנות לאורך זמן רב, כשרק בימים אלה הם הולכים ונחשפים לעינינו – רוב המחקרים התמקדו בגורמי השעתוק -TFs הספציפיים בהקשר של בידול או התפתחות. נעשה שימוש בסוגי תאים ו-BMP משתנים, אך טרם בוצעו מחקרים בקנה מידה גדול. לכן אין לבקר את רופאי הממסד שנושא זה לא הגיע לתודעתם או שהגיע בחלקו או הגיע באופן שאין להם מושג מה לעשות איתו. כאן אנו משתמשים בחלק הידע הרלוונטי, החדש, הנוכחי על גורמי השעתוק TFs הקשורים למסלולי BMP, תוך התמקדות באלו המעורבים במסלול האיתות הקנוני של BMP דרך חלבוני SMAD (the canonical BMP signaling pathway through the SMAD proteins.) [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]

SMAD הם חלבונים המשמשים כגורמי שעתוק, המתווכים בהעברת איתותים של TGF-β שהוא ציטוקין המווסת תהליכים קריטיים במחזור החיים של metazoans, עם תפקידים חשובים בהתפתחות העוברית, בהומאוסטאזיס הרקמתי, בתהליכי רגנרציה ובתגובה החיסונית. 

הפצידין מיוצר על ידי הכבד ופועל על פרופורטין יצואנית הברזל מהתא אל זרם הדם ע"פ דרישת הגוף לברזל. כדי לשלוט בספיגת הברזל מהתזונה ושחרור הברזל ממאגרי הגוף, נדרשת פעילותו של הפרופורטין  – נושא זה מככב במאמרי – "אנמיה – מחסור בברזל, שמציג כשלים בטיפול והיבטים ביולוגיים חשובים של מחסור בברזל ודרכי החלמה חדשות – מחקר חדש". הנושא מרתק ומאוד חדש, ממליץ לקרוא את המאמר.

פעילותו של הפרופורטין מאפשרת לגוף לקבל ברזל מתאים לייצור תאי דם אדומים, תוך הגבלת ההשפעות הרעילות של עודף ברזל.

הגבלת כמות הברזל מרכזית ובאה להגן על הגוף ומנגד מסבירה את כשלם של תוספי הברזל שמציפים את הגוף ביתר ברזל כטיפול מקובל במחלה.

הליגנדים BMP6 ו-BMP2 המיוצרים על ידי תאי אנדותל בכבד נקשרים לקולטני BMP ול-Coreceptor hemojuvelin (HJV) שנמצאים על הפטוציטים שבכבד [התאים העיקריים (פרנכימה) של הכבד] לשלוט בהומאוסטזיס מערכתי של ברזל [מקור] אלה תאים מאוד פעילים ומגוונים שנמצאים בכבד ועוזרים לשמור על הגוף בריא ומאוזן.

הליגנדים BMP6 ו-BMP2 מפעילים בהיקשרם אל הקולטנים BMP ו- HJV (hemojuvelin) שבתאים האלה איתות SMAD1/5/8, אשר מגביר ישירות את ייצור (שעתוק) ההפצידין.

רוב האותות האלה או האותות העיקריים משפיעים על ייצור ההפצידין, מדד הפדיצין עולה בעקבות זאת בהדרגה.

הוא כזכור הבוס שעומד בשער ולא מרשה שהברזל יצא לדרכו – יש צורך – למטרות הריפוי במחסור בברזל בדם, דווקא להגביל את ייצור ההפצידין,

(השריית ייצור-היתר של הפצידין בכבד כדי לסלק את הבוס שלא נותן לברזל לצאת מהבית – מניעת ייצור הפצידין עוצרת בהמשך ייצוא של ברזל ממאגרי הפריטין (Ferritin) ומאפשרת לברזל לצאת ומעלה את מדדי הברזל, שחסרו בדם בתחילת התהליך (אנמיה), בדם. הברזל רץ במצב זה מחדש אל תעשיית כדוריות הדם האדומות וזאת לזכותה של הגבלת ייצור ההפצידין.

כיום, למרות הכשל הזועק לשמים של רפואת הממסד בנושא, נראית עצירת ייצור ההפצידין כאפשרות הטובה ביותר להצליח לעצב בסיס להחלמה ממחסור בברזל בדם כאשר מאגרי הברזל בגוף מלאים

עוד על כך במאמרי: אנמיה – מחסור בברזל, כשל טיפול והיבטים ביולוגיים חשובים של מחסור בברזל ודרכי החלמה חדשות – מחקר חדש.

על רגל אחת Hepcidin הוא חלבון פפטידי המורכב מ-25 חומצות-אמיניות ומיוצר בכבד. החלבון התגלה רק בשנת 2001 דווקא בשל סגולותיו כחלק מההגנה הטבעית בפעילותו נוגדת-החיידקים. עד מהרה התבררו סגולותיו כמרכיב מרכזי במחלת האנמיה. הגוף מייצר Hepcidin לשם שמירה על וויסות מאזן הברזל בגוף, ובמילים פשוטות

ההפצידין מונע מיתר ברזל להסתובב בזרם הדם כי הוא מחמצן רב עוצמה.

ההפצידין נקש במנגנון הפתולוגי במחלות אגירת-יתר של ברזל (מדד פריטין מעל קו עליון של טווח הנורמה) או חסר ביסוד חיוני זה. ההפצידין הוא הבוס של חלבון טרנס-ממברני בשם פרופורטין Ferroportin שהוזכר לעיל- פרופורטין, שתפקידו להפריש ברזל הקשור במאגרי Ferritin שונים כולל בכליות עצמן, אל מחוץ לתאים, הוא מוכר בעיקר כמי שפועל בפאטוציטים בכבד, ובאנטרוציטים שבתריסריון ובמקרופאגים, כיום ברור שהוא פועל גם בכליות.

קישור Hepcidin ל-Ferroportin מדומם את הפרופורטין. גורם לפרופורטין לעמוד דום – לא לפעול. אין הוצאת ברזל מהמאגרים.

במקום לפעול ולייצא את הברזל הוא מופנם אל תוך ליזוזומים בציטופלסמה, שם הוא עובר פירוק. פעילות זו של Hepcidin גורמת לאגירת-יתר של ברזל בתאים ולרמה נמוכה של ברזל בדם – היא האנמיה ששום תוסף ברזל לא מיטיב עימה [מקור1, מקור2, מקור3].

מוטציה או השבתה של ליגני BMP, קולטני BMP, HJV, SMADs או חלבונים אחרים המווסתים את מסלול ה-BMPSMAD מביאים את המחלה האנמית את החוסר בברזל, המוגלובין וחוסר ויסות של הפצידין לממדים הרסניים,

מה שמוביל להפרעות הקשורות לברזל, כגון המוכרומטוזיס ואנמיה מחוסר ברזל כשמדדי הפריטין (Ferritin)  מראים מדדים תקינים. במאמרי אנמיה – מחסור בברזל, כשל טיפול והיבטים ביולוגיים, אני מדגיש ומסביר נושא זה העומד בליבו של הכישלון הגדול של רפואת הממסד בטיפול במחלת האנמיה. מציפים אדם בברזל כשהגוף ומאגרי הפריטין מלאים בו. הברזל רעלני… שם

טרנספרין Tf בעל זיקה גבוהה לברזל בצורתו התלת ערכית החיובית (Fe3+) היא צורת הברזל שנמצא בתוך זרם הדם. צורת ברזל זו מכונה בעברית רב-ברזל.

לכן, יש מעט ברזל חופשי בגוף [מקור] שכן טרנספרין Tf קושר, בעצם, את כל הברזל החופשי שבפלזמה.

טרנספרין הוא גליקופרוטאין בדם הממלא תפקיד מרכזי במטבוליזם של ברזל ואחראי על העברת יוני ברזל טרנספרין Tf ממאגר הברזל הקריטי ביותר בגוף הוא עצמו אל הכבד, הטחול ומח העצם. לכן היה הטרנספרין סמן ביוכימי חיוני להבנת מצב הברזל בגוף.

טרנספרין Tf מתחלק לתתי קבוצות; אלו הן טרנספרין בסרום (בדם), לקטוטרנספרין ומלנוטרנספרין [מקור]. הפטוציטים (תא הפאטוציט מרכזי בכבד) מייצרים טרנספרין בסרום המצוי בסרום, בנוזל המוחי-שדרתי ה-CSF ובזרע. תאי אפיתל ריריים מייצרים את הטרנספרין בצורת הלקטוטרנספרין שנראה בהפרשות גופניות כגון חלב.

לטרנספרין ה"חלבי" כלומר בצורת הלקטוטרנספרין יש נוגדי חמצון ותכונות אנטי מיקרוביאליות ואנטי דלקתיות.

כל הברזל בפלזמה קשור כאמור לטרנספרין Tf  [מקור1, מקור2, מקור3]. קצב תחלופה של קומפלקס ברזל הקשור לטרנספרין הוא כעשר פעמים ביום, דבר הכרחי כדי לענות על הדרישות היומיומיות של אריתרופואיזיס הוא תעשיית הכדוריות האדומות [מקור]. לכן, טרנספרין פועל כאיזון בין שחרור ברזל רטיקולואנדותליאלי (מתאי הגוף השונים שמתפקדים בעיקר להסרת תאים מתים או לא תקינים, גם רקמות וחומרים זרים.) לבין ספיגת הברזל במח עצם. ברגע שהברזל נקשר לטרנספרין Tf, הוא מועבר באמצעות טרנספרין Tf למח העצם לייצור המוגלובין וחלקים של אריתרוציטים (תאי הדם האדומים שבנוזל הדם). מצב הברזל חייב להישמר בגוף – הומאוסטזיס של ברזל תלוי מאוד בכמות הברזל שמגיע מבחוץ הוא הנושא שמדבר על ספיגה – ספיגת הברזל. בברזל שנספג כלומר ברזל שמגיע לזרם הדם מהכמות הנבלעת של ברזל בתפריט. [מדובר בכמות ברזל שעשויה לנוע בין 5% ל-35% בלבד, וזאת בהתאם לנסיבות ולסוג הברזל הנבלע (מהצומח למשל אבוקדו, בזיליקום, פולי סויה, קמח סויה, טופו, או חומוס יבש, זרעי אבטיח גם נענע ואפונה או בכמות פחותה בהרבה מהחי)] [מקור1, מקור2]. על יסוד הנחה זו רופאים רושמים תוספי ברזל ללא שיקול דעת לכאורה או שיקול דעת נוסף והתמצאות במחקרים העדכניים. הספיגה הזו מתרחשת בעיקר במעי הדק הפרוקסימלי [מקור] ובצנרת הכליה [מקור]. מצב הברזל הכללי תלוי גם בברזל האובד,

כ-1-2 מ"ג ברזל אובדים, באופן טבעי, מדי יום מהגוף.

ברזל אובד מהאנטרוציטים שבמעי הדק העליון ומהתריסריון, מצנרת הכליה, מהעור גם בשל שטפי דם זעירים, ונגיסות טפיליות בברזל [מקור1, מקור2] [מקור]. ולכן פועל הטרנספרין Tf במסגרת השמירה על הברזל במצב התקין ומלאכתו למעשה מאוד קלה. ספיגת הברזל מהתזונה (אֵזוֹב תַּרְבּוּתִי שמכונה גם מיורן הוא מהמשפחה של אורגנו) ופרוק הברזל שבה ממנה חיוני להשלמת האבדן ולהפצת ברזל לתאי הגוף השונים במצב התקין [מקור] שמכיל כמות טובה של ברזל -מיורן מיובש מכיל: 82.7 מ”ג ל 100 גרם. גם פיסטוק 14 מ”ג ושימרי בירה 14 מ"ג לכל 100 גרם).

טרנספרין Tf הוא פפטיד חופשי (אפוטרנספרין) שעובר שינוי קונפורמציה לאחר קשירתו לברזל [מקור]. הברזל מסתובב בפלזמה עד שהוא נצמד לקולטן טרנספרין שנמצא על תא מטרה (למשל במוח העצם). קרבונט (CO הוא מלח או אסטר של חומצה פחמתית) קרבונט. יסוד זה חייב להיות נוכח כדי לעזור למשוך ברזל לטרנספרין Tf על ידי יצירת מטענים דוחים מנוגדים. טרנספרין Tf יכול להיקשר לשני אטומים של רב – ברזל – Free Fe3+ [מקור] הוא מצב שאינו מסיס ב-pH ניטרלי; כאשר ברזל נקשר לטרנספרין Tf, הוא הופך למסיס. (Fe3+) עם זיקה גבוהה. הקרבונט הדרוש משמש גם כליגנד (תורם זוג אלקטרונים אחד לתהליך) מה שמאפשר ייצוב של הברזל באתר הקישור של טרנספרין. אנדוציטוזיס בתיווך קלתרין/קולטן מתווך את ספיגת הברזל על ידי קולטני טרנספרין [מקור]. סביבה חומצית של Ph5.6 מפחיתה את הזיקה של הברזל-טרנספרין והברזל משתחרר בה. [מקור], לכן

תזונה חומצית מזיקה לחולי אנמיה (קפה, בשר) כי הסביבה החומצית (קפה) נמנה על המעודדים את השחרור של הברזל מאתר הקישור שלוטרם עת ובכך הוא מונעת את המעבר שלו אל התא המשתוקק לבלוע אותו (האנדוציט). התא רואה את הברזל אך נותר רעב כשהחומציות של הנוזל שעוטף אותו עולה (קפה) על זו שבתוכו. 

[מקור].

בקליניקה הטיפולית פוגשים תאבה עצומה למזון חומצי בקרב חולי האנמיה: לחם ותוצרת דגנים, שעורה, בירה, קמח לבן, אורז, עדשים, פולי סויה, בוטנים, אגוזי ברזיל, אגוזים, אוכל מטוגן, משקאות אלכוהוליים, קוקה קולה, קפה, עוגות, גלידה, קרמים, חומץ, עגבניות, וממתקים, גם מלח שולחן [מקור]. ככל הנראה לא התארגן הגוף למעבר לגיל המבוגר ולא הכין משום כך, הטבע את האדם להיערך באופן טבעי, כפי שבני נעורים עוברים ממזון ילדותי לנערי, למזון שמתאים להגן עליו מפני מחלות או למזון של הגיל המבוגר. כמה הנחות אפשר להסיק מכך לגבי האבולוציה, תחלואה ממזון שאבד עליו הַכֶּלַח, ואריכות הימים.

ברמה המולקולרית

טרנספרין Tf הוא גליקופרוטאין (תרכובת של חלבון ושל פחמימה הקשורים בקשר קוולנטי.) מונומרי של 80kDA, המורכב משתי אונות הומולוגיות הנקראות אונות N ו-C [מקור]. פפטיד קצר (שרשרת חומצות אמיניות – חלבון) מחבר בין שתי האונות האלו. חלק הפחמימות שהיא חלק מגליקופרוטאין מחובר לאונה C. כל אונה מחולקת עוד יותר לשני תתי-תחומים- N1 ו-N2. תת-התחומים מחברים בין שני גליונות בטא אנטי מקבילים הפועלים כמפרקים גמישים. אונות N ו-C מורכבות מחומצה אספרטית אחת, שתי טירוזין, היסטידין וארגינין [מקור]. בין כל אונה נוצר שסע, המאפשר את קשירת הברזל. אנו רואים שמולקולת הטרנספרין בנויה כך שתאפשר קשירת ברזל [מקור].

כאשר הברזל נקשר לטרנספרין, הוא הופך למסיס

הפונקציות של טרנספרין Tf כוללות:

הפיכת הברזל למסיס – Free Fe3+ אינו מסיס ב-pH הוא ניטרלי; אבל כאשר הוא נקשר לטרנספרין, הוא (Free Fe3+)הופך למסיס. לזכות הטרנספרין הברזל (במצב מסיס) יכול לעבור לכל הרקמות הביולוגיות, לחדור לאתרי הספיגה, ולהיאגר גם באתרי האחסון [מקור].

שמירה על איזון ברזל והימנעות מיתר ברזל

למנוע היווצרות של מיני חמצן תגובתיים.

יתר ברזל נמנע על-ידי טרנספרין ברזל רעיל נטול צ'לטים כלומר נעדר חומרים בעלי יכולת להשתלב עם יוני מתכת ליצירת קומפלקסים הנקראים צ'לטים ופועל כסורק מגן.

הפונקציות של טרנספרין Tf כוללות העברת מקרופאגים WBC .לכל הרקמות [מקור]

טרנספרין הוא חלק ממערכת החיסון המולדת; הקישור של טרנספרין Tf לברזל פוגע בהישרדות החיידקים.

טרנספרין פועל גם כסמן לדלקת; רמת הטרנספרין יורדת בזמן דלקת [מקור].

על המַנגָנוֹן – מחזור הטרנספרין בגוף

תהליך פריקת הטרנספרין Tf הקשור לברזל מתחיל בקשירת טרנספרין לקולטן הטרנספרין (TFR) שנמצא על שטח התא שלו. מזהים היווצרות של בורות שמצופים בקלתרין (Clathrin למעלה קו אדום מקווקו) ותהליך הפנמה של השלפוחית א​ל תוך הציטופלזמה (הנוזל התוך תאי). השלפוחית ​​המצופה מאבדת את מעטפת הקלטרין שלה (כנראה באיור למעלה) עקב ירידה ב-pH והרחבת חומציותו. הפחתת ה-pH מתרחשת על ידי משאבות פרוטונים של יוני מימן (H+ATPase)-ה-pH שיורד ל 5.5 גורם להתנתקות של שלפוחית ​​הטרנספרין שקשורה לברזל ומעודד אותה לשחרר את יוני הברזל שלה. כמו כן, הקישור של טרנספרין לקולטני טרנספרין (TFR) מפחית את הזיקה שלו עצמו לברזל. שני מסלולים אלה יכולים להתרחש לאחר הכניסה לתא – בליעה תאית שמכונה אנדוציטוזה [מקור]. זהו מסלול הפירוק של הברזל מהטרנספרין. הוא המקום שבו מתרחשת ההתנתקות של יוני הברזל מהטרנספרין [מקור].

לאחר פירוק הברזל, הטרנספרין נקרא אפוטרנספרין – apotransferrin

הברזל ששוחרר במסלול הפירוק (איור למעלה) זמין מעתה לאחסון או אם הוא נדרש להעלות אותו מחדש על ספינת המשא כלומר לשלב אותו מחדש בהמוגלובין על-מנת להעבירו למקום בו הוא נדרש. מסלול המיחזור של הברזל כולל מיחזור של טרנספרין Tf. לאחר פירוק הברזל, טרנספרין Tf נקרא אפו -טרנספרין. אפוטרנספרין (apotransferrin) נשאר קשור לקולטן שלו מכיוון שיש לו זיקה גבוהה לקולטנים עצמם. ב-pH מופחת [מקור]. הוא ממחזר חזרה לממברנת הפלזמה, בשלב זה הוא עדיין קשור לקולטן שלו. ב-pH ניטרלי, האפוטרנספרין מתנתק מהקולטן שלו – כך הוא יכול להיכנס למחזור הדם, לטעון מחדש ברזל ולחזור על המחזור – מחזור הטרנספרין שנראה באיור למעלה מקורו בצילום מסך מהמאמר של Robert K. Murray, ושותפיו – כאן. כל קולטני טרנספרין עוקבים בסופו של דבר אחר מסלול הפירוק והמיחזור שמתואר כאן.

  הובלת ברזל לא-heme באנטרוציטים – שבתאים הנפוצים ביותר בדופן הפנימית של המעי הדק.  אנחנו מתבוננים עתה בברזל שמגיע מהתזונה (אֵזוֹב תַּרְבּוּתִי שמכונה גם מיורן הוא מהמשפחה של אורגנו, אבוקדו, בזיליקום, פולי סויה, קמח סויה, טופו, או חומוס יבש, זרעי אבטיח גם נענע ואפונה או בכמות פחותה בהרבה מהחי): רב-ברזל (Fe3+ המחומצן) מצטמצם לצורת ברזל (Fe2+ המחוזר) על ידי luminal ferrireductase, ציטוכרום תריסריון b (Dcytb).  בהמשך רב-ברז (Fe3+ המחומצן) מועבר לאנטרוציט שבמעי מהתזונה באמצעות טרנספורטר מתכת דו ערכי-1 (DMT-1). שנמצא בתוך התא הנזכר (אנטרוציט), הברזל מאוחסן בו כפריטין, או זה שמועבר ממנו החוצה, כנראה באיור למעלה, על פני הממברנה הבסלולטרלי, על ידי ferroportin (Fp) שמכונה ייצואן של הברזל. רב-ברזל מחומצן לצורתו המופחתות (Fe2+) על ידי ה-ferroxidase, hephaestin. ברזל בצורתו המחומצנות (Fe3+) היא צורתו התלת ערכית חיובית (Fe3+) שהיא צורת הברזל,  שנמצא בתוך זרם הדם כך הברזל נקשר לאחר מכן על ידי טרנספרין שממתין לו בדם ומוסע לאבר המטרה. טרנספרין זה הוא ספינת המשא אשר מעבירה את הברזל שלנו לאתרים שונים בגוף, בעיקר למרכז תעשיית הכדוריות האדומות שבדם. (צילום מסך מתוך Andrews NC: Forging a field: the golden age of iron biology. Blood 2008;112(2);219

מסלול האיתות של חלבון מורפוגנטי בעצם (BMP)-SMAD ממלא תפקיד מרכזי בוויסות של ההורמון הראשי השולט בהומאוסטזיס של ברזל ומי שמכשיל את רוב הטיפולים באנמיה של הממסד הרפואי – ההפצידין.

הפצידין הוא נושא מרכזי וחשוב – הקדשתי לו מאמר עומק: אנמיה – מחסור בברזל, כשל טיפול והיבטים ביולוגיים חשובים של מחסור בברזל ודרכי החלמה חדשות – מחקר חדש וזרקור על ההפצידין. ההפצידין מכשיל את כל תוספי הברזל כשהוא נמצא מעל קו הנורמה העליון ויתר הברזל הניתן בהתלהבות על-ידי רפואת הממסד – אין דרך עדינה לרשום זאת – הוא הורס את הגוף ומחמצן אותו – כל האזהרות ליתר ברזל שמופיעות במאות מחקרים וחלקם מצוטטים במאמר זה – נופלות על אזניים עֲרֵלוֹת – עוד על כך – כאן.

ההפצידין שמככב באנמיה מיוצר על ידי הכבד ופועל על חלבון נוסף בשם פרופורטין (מסומן בריבוע אדום באיור למעלה. ההפצידין שמופיע באיור למעלה בעיגול אדום, ופועל על פרופורטין יצואנית הברזל כדי לשלוט בספיגת הברזל מהתזונה [מקור]. הפצידין זה מיוצר על ידי המעי הדק העליון. הפצידין נוסף שמיוצר בכליות וגם הוא פועל על החלבון פרופורטין . הפצידין זה נרמז באיור למטה הוא שמונע את ספיגת הברזל מחדש כלומר את מעבר הברזל לזרם הדם בנפרון (במקטע שמכונה לולאה של הנלה וכן בצינור האיסוף – באזור המתואר באיור למטההפצידין זה בהחלט מככב באנמיה, שניכר בה מדד פריטין תקין לצד מחסור בברזל בדם.) נחזור לפרופורטין אשר מוגדר כאחראי על יצוא הברזל שנמצא במאגרים (פריטין) שם הוא אמור לשלוט ולמנוע עודף ברזל או ספיגת ברזל מיותרת מהתזונה, מהכבד, מהטחול ושחרור של עודף ברזל ממאגרי הגוף, ובמצב הבריא הוא דואג לספק רק ברזל שמתאים ונדרש לייצור תאי דם אדומים, תוך הגבלת ההשפעות הרעילות האיומות של עודף ברזל. אין לו כמובן שליטה על עבודת רופאי הממסד שמציפים, בניגוד לכל היגיון את הגוף בברזל במצבי אנמיה רבים שבהם יש ברזל בגוף, שנאמר: נָפַל הדבר עַל אֹזְנַיִם עֲרֵלוֹת. הפריטין נמצא בטווח הנורמה. הליגנדים BMP6 ו-BMP2 המיוצרים על ידי תאי אנדותל שבכבד שם מאגרי ברזל רבים, נקשרים לקולטני BMP ול-Coreceptor hemojuvelin (HJV) שעל הפטוציטים כדי להפעיל איתות SMAD1/5/8, אשר מגביר ישירות את שעתוק (ייצור, הכפלה) ההפצידין [מקור]. רוב האותות האלה משפיעים על ייצור ההפצידין, וככל שהגוף מייצר יותר הפצידין, כך ננעלים יותר שערי המחסנים שבפריטין – ואין הברזל שנמצא שם לעיתים בשפע עובר לזרם הדם. זעקת הגוף לברזל, תחינת האריתרופואיטי ודלקת, מצטלבים עם מסלול BMP-SMAD כדי לווסת את שעתוק ההפצידין [מקור]. ניתן לווסת כל שלב בתהליך ההתבטאות של הגנים – החל מתחילת השעתוק, עיבוד ה-RNA, שימשיך להכפלת התא נושא זה קשור בבקרת גנים. כאן הנושא של הבקרה נחשף כמי שיכול להשפיע על רמות ההתבטאות של גנים לרעה. ואף לעודד ייצור יתר כמו למשל כאן עד כדי שאין מי שיקום לבלום את ייצור ההפצידין [מקור] ואין מי שיבוא להציל את הגוף ממחסור בברזל – בדרך כלל אין. בקליניקה שלי ראינו שישנה אפשרות לעשות זאת. ועד לעיבוד החלבונים לאחר התרגום. כשמתפתח שינוי לרעה מוטציה או השבתה של ליגני BMP, קולטני BMP, HJV, SMADs או חלבונים אחרים המווסתים את מסלול ה-BMP-SMAD מביאים לחוסר ויסות של הפצידין, מה שמוביל להפרעות האיומות שקשורות לברזל, כגון המוכרומטוזיס ואנמיה ולתוצאות בבדיקות מעבדה שמראות על מחוסר ברזל בדם [מקור]. שימוש במזון כתרופה לצד תוספי מזון נדירים, שאינם ברזל – בהכנה ביתית, הראו בקליניקה שלי יכולת להשפיע על המבנה הכימי של הנוזל הבין תאי ובהמשך השפעה מרשימה לטובה על מסלול BMP-SMAD כלומר יעילות בוויסות ביטוי ההפצידין וטיפול בהפרעות הקשורות לברזל שנרשמו כ"ללא אנמיה" על ידי רופא מוסמך לכך, שמתנגד בעצמו לשימוש במזון כתרופה במקרה של מחלה כרונית. הוא לא ידע שהמטופל שלו משתמש במזון כתרופה – למזלנו.

ברזל הוא מיקרו-נוטריינט חיוני הנדרש לתגובות ביולוגיות בסיסיות רבות כנזכר לעיל. הברזל ממלא תפקידים קריטיים בהובלת חמצן, חילוף חומרים של אנרגיה, ריבוי תאי ותפקוד חיסוני. התכונות הביולוגיות של הברזל נובעות מהגמישות שלו למעבר בין צורות ברזל מופחתות (Fe2+) וצורות ברזל מחומצנות (Fe3+), ובכך מאפשרת לברזל לבצע תפקיד קטליטי במספר רב של תגובות חיזור. עם זאת, עודף ברזל הוא כאמור רעיל, שכן ברזל הוא גם מתווך של יצירת מיני חמצן תגובתיים (ROS) באמצעות תגובת פנטון. לכן, נטילת ברזל, יבוא, ייצוא, הובלה ואחסון של ברזל מוסדר באופן הדוק בתאים ובאורגניזמים נושא שנשלט על-ידי ההפצידין, אבל נרמס פעמים רבות על-ידי נטילת תוספי ברזל כשמדדי הפריפין מלאים ונמצאים מעל קו טווח הנורמה התחתון [מקור].

בבני אדם, ברזל נספג מהתזונה באמצעות אנטרוציטים שמאחסנים את הברזל בדופן התריסריון (נסקר לעיל וביתר הרחבה במאמרי – כאן -[גם במקור2] ומקור3]). עודף ברזל נקלט ברובו על ידי הפטוציטים, שמתפקדים כאתר מרכזי נוסף לאחסון ושחרור ברזל. מחקרים עדכניים מצביעים על כך שיצוא ברזל מתאי דם אדומים ישירות כמו גם מהכליה, שיכולה להחזיר ברזל מסונן מהשתן, תורם גם הוא לכלכלת הברזל המערכתית [מקור1, מקור2] איור 5Figure 1).מומלץ לצפייה).

הובלת ברזל כלייתית. האיור מציג מודל של טיפול בברזל על ידי הכליות הבריאות לאורך הנפרון [מקור]. המודל מציג תמונה של שלוש קבוצות של מקטעי נפרון. הנתונים מופיעים באחוזים ומתייחסים לכמות הברזל המסונן (בפקעית, שמצד שמאל) ונספג לאחר טיהורו בכליות מחדש. רוב הברזל המסונן בכליות נספג מחדש בלולאה של הנלה 9% וצינור האיסוף 3%. הברזל הזה עובר לזרם הדם על מנת לסייע במקומות בהם הוא נדרש. במחלת האנמיה – כאן הבעיה המרכזית.

טרנספרין Tf  נמוך  מסלול BMP-SMAD 

כאשר מצב הברזל מדאיג, נמוך מהנדרש, קשה לקבוע אם רמת טרנספרין נמוכה משקפת מצב ברזל או היא מצביעה על מצבו של החלבון

אינולין משורש העולש – מזון כתרופה

יכולת קשירת הברזל הכוללת (TIBC)

יכולת קשירת הברזל הכוללת (TIBC) היא אחד הנושאים להבנת מצב הברזל בגוף – יכולת קשירת הברזל הכוללת (TIBC) מוכרת לך כבדיקת מעבדה במצבי אנמיה והיא חיונית לאבחון הפרעות בחילוף החומרים של ברזל ומחלות דלקתיות [מקור]. יכולת קשירת ברזל היא היכולת שבה טרנספרין Tf  נקשר עם ברזל [מקור]. טרנספרין, הידוע בעבר כ-siderophilin, הוא חלבון התחבורה העיקרי בפלזמה עבור ברזל תלת-ערכי מכונה בעברית רב-ברזל והוא בעל מטען חשמלי חיובי (Fe3+) [מקור], וצורת הברזל  שנמצא בתוך זרם הדם. כדי שהברזל יספג מהמזון לתוך האנטרוציטים שמצפים את הדופן של התריסריון (מערכת העיכול) עליו להתמסר לטרנספורטר מתכת דו ערכי (DMT1), שהוזכר למעלה. במצבי אנמיה יש לבדוק גם את תקינותו של טרנספורטר מתכת דו ערכי (DMT1) – טרם ראיתי שהרופאים עושים זאת הברזל חייב להיות בצורה דו ערכית שמסמנים אותה Fe2+ לצורך זה. רב הברזל שהוזכר למעלה וצורתו תלת ערכית חיובי (Fe3+) הוא צורת הברזל  שנמצא בתוך זרם הדם. אם הגוף גדוש בברזל, הברזל שנספג בעזרת טרנספורטר מתכת דו ערכי (DMT1) נשאר בתוך הפריטין, והוא הולך לאיבוד כאשר האנטוציטים שבהם הוא מאופסן מסיימים את חייהם. עם זאת, כאשר מצב הברזל בגוף נמוך, והברזל נדרש לתפקוד תקין של האברים (לגדילה ותחזוקה, ובכמות הגדולה ביותר, להבשלת אריתרוציטים שמתפתחים בעצם) הברזל מוטען על טרנספרין (Tf) על ידי ferroportin, שעומד בשער וקובע מי יצא אל הספינה שבנמל – הטרנספרין, בעזרת האפסטין, חלבון המכיל נחושת שמחמצן את הברזל ומשנה אותו מ-Fe2+ ל-Fe3+ המצב בו הוא מועבר בזרם הדם [מקור]. מצבי אנמיה יכולים לנבוע גם מאי תפקודו התקין של האפסטין [מקור]. אין לכם מה לחפש אותו בעמוד בדיקות המעבדה – ברגע שהברזל מועמס על המוביל שלו בזרם הדם הטרנספרין Tf, הוא מועבר מאיברי האגירה הללו ויש לציין שהם לא נמצאים רק בדופן המעי ועל כך אפשר לקרוא עוד במאמרי אנמיה – מחסור בברזל, כשל טיפול והיבטים ביולוגיים חשובים של מחסור בברזל ודרכי החלמה חדשות – מחקר חדש.כאן. הובלת הברזל על-ידי הטרנספרין במצב התקין היא אל כל התאים הדורשים ברזל לגדילה ותחזוקה, ובכמות הגדולה ביותר, לתעשיית הכדוריות האדומות או להבשלת אריתרוציטים שהולכים ומתפתחים מתאי גזע בתהליך הבשלה שנקרא אריתרופוייזה (Erythropoiesis), ומתרחש במח העצם. [מקור1, מקור2, מקור3]. מולקולת Tf אחת יכולה לקשור שני אטומי ברזל. על מנת להיכנס לתא, Tf נקשר לקולטני Tf (TfR) הממוקמים על קרום התא. לאחר מכן הוא עובר אנדוציטוזה של קומפלקס Tf-TfR.  בשלפוחיות אלו, ה-pH יורדת, והברזל משתחרר, בעוד שה-Tf והקולטן Tf מוחזרים לממברנת התא, ו-Tf משתחרר לדם במצבו החדש כ-Tf מדולדל בברזל, או apo-Tf.  Tf הנושא שני אטומי ברזל (Tf טעון ברזל) נקרא holo-Tf [מקור].

Transferrin saturation (TS) – ריווי טרנספרין

אחוז הרוויה של טרנספרין Tf מחושב על ידי חלוקת ברזל בסרום ב-TIBC והכפלת התוצאה ב-100.

במקרה של אנמיה המדד הז יכול להיות מאוד משמעי עד כדי כך שישנה את כל אסטרטגית הטיפול. במקרה שהגיע לאחרונה לקליניקה שלי – אנמיה בקרב חולה כליה במצב כרוני קשה (GFR 25 שעלה בתוך חודשיים ל GFR 28) ומדדי פריטין תקינים ריווי הטרנספרין עמד על 46.4 (טווח הנורמה 20-50) יש להדגיש כי מדד לריווי של טרנספרין, אינו חד משמעי ולא ניתן לפרש את רמות הרוויה של טרנספרין (TS) לבד ורק על סמך בדיקה זו. המדד הזה משמש יחד עם בדיקות מעבדה אחרות, כגון פריטין בסרום ו-TIBC (יכולת קשירת הברזל הכוללת). כאשר הפריטין הוא הסמן הראשון שאם הוא נמוך, הוא מצביע על מחסור בברזל, אבל כאן הוא תקין. מדד זה רגיש יותר מטרנספרין Tf באבחון אנמיה שמקורה במחוסר ברזל [מקור] ובמקרה שלנו הפריטין תקין ועומד על 186. יכולת קשירת הברזל הכוללת או טרנספרין ( – קשירת ברזל כלליתTIBC) שהיא בדיקה המודדת את יכולת הדם לקשור ברזל שנמצא בו עם טרנספרין Tf נעדרת והרופא מסרב לבדוק אותה. מצב זה מאוד שכיח בעבודתי. לפני הרופא מחויבות לתקנון הקופה. יחד עם זאת אפשר להגיע למדד זה על ידי חישוב. בחישוב לפי הנוסחה של תמיסת הסטנדרט של ברזל ממנה מופחתת כמות הברזל הנותר שלא נקשר לטרנספרין שווה לערך UIBC הוא סך הברזל בסרום או לחילופין: UIBC = TIBC + הברזל בנסיוב. רוויה של טרנספרין – 46.4 Tf מחושבת על ידי חלוקת ברזל בסרום 103 ב-TIBC והכפלת התוצאה ב-100.[מקור].

רווי הטרנספרין (TS), רמת הריווי מתבטאת בכמות הברזל שהגוף מסוגל לקשור והיא נמדדת באחוזים, כאן 46.4 – הוא ערך מעבדתי, מדד שעומד לצורך רפואי, בתנאי הכרחי שהרופא יודע להשתמש בו. הערך הזה מצביע על כך שלמעשה רק כמחצת מהברזל בדם קשורה לטרנספרין [מקור] הנושא הזה זה נקרא קיבולת קשירת הברזל הכוללת (TIBC) [מקור] ערך זה אומר לרופא שמעוניין לדעת, כמה ברזל באמת נמצא בדם – בסרום קשור, אבל יותר מכך גם כמה ברזל מסתובב באופן חופשי ופוגע ברקמות. במקרה שאתגר אותי מדובר בכמחצית מהברזל – מדובר ברעל רב עוצמה – ברזל הוא מחמצן רב כוח ויכולת להרוס. את הרופא עניין תקנון הקופה. זה לכאורה סיקרן אבל פחות, בהחלט יתכן שהוא פשוט לא הבין את משמעותו של המדד הזה. נושא שנשתקף לצערי, ולעניות הבנתי, מרישומי הפגישה, שלו עצמו, בולט למדי שהוא נחוש לשלוח את המטופל לדיאליזה – בכל אופן ע"פ מה שרשם לו על הנייר שמכונה סיכום פגישה – בכל אופן אם נחזור לענייננו ערך של 15% לדוגמא במדד זה אומר שרק -15% מאתרי קשירת הברזל של טרנספרין נתפסים על ידי ברזל. כך שאם אנחנו רואים 46.45% אנחנו מדברים על ברזל שמסתובב חומשי בערך של 53.6% – האם זה הזמן לדיאליזה כשה GFR עולה או זה הזמן להכנת תפריט 2 לתיקון מצב חמור זה?

רוויה נמוכה של טרנספרין (TS) היא אינדיקטור נפוץ לאנמיה מחוסר ברזל ואילו רוויה גבוהה של טרנספרין (TS) עשויה להעיד על עומס ברזל או המוכרומטוזיס – יותר מדי ברזל

[מקור1, מקור2, מקור3, מקור4. רוויה טרנספרין נקראת גם מדד רוויה טרנספרין (TSI) או אחוז רוויה טרנספרין (TS%) [מקור].

למאמרי

המאמר בעבודה

מדוע ערכי ריווי טרנספרין (TS) גבוהים מ-45 אחוז נחשבים גבוהים מדי בבדיקת דם?

 רוויה של טרנספרין (TS) היא אחת מבדיקות המפתח במה שנקרא לעתים קרובות מחקר ברזל או פרופיל ברזל.  זה כולל ברזל כולל, קומפלקס קושר ברזל כולל (TIBC), רוויה טרנספרין  (TS) ופריטין שלושת המדדים מעניקים תמונה עדכנית למצב הברזל בגוף. כך למשל רמת פריטין גבוהה מערך טווח הנורמה העליון (גברים מעל 300ng/mL ונשים מעל 200 ng/mL) יכול לבטל הערכה להמוכרומטוזיס, נושא שמוביל לאפיגנטיקה ולחשד בגן פגוע בשם HFE [מקור].

 רוויה גבוהה של טרנספרין (TS) היא האינדיקטור המרכזי להפרעת דם גנטית הנקראת HFE Hereditary Heemochromatosis שהיא הפרעה הכרוכה בספיגה ואחסון עודף של ברזל. מצב כזה יכול להוביל לנזק לאיברים אם אינו מטופל. לכן, אם קיבלת קריאה של יותר מ-45% רוויה טרנספרין (TS) בשתי בדיקות דם עוקבות, המעבדה תציע לרופא שלך לבצע בדיקה לאיתור הגן HFE שנמצא על כרומוזום 1. זיהוי חיובי או שלילי יציין אם קיימת בגוף תכונה גנטית זו [מקור]. הבדיקה כיום פשוטה, לא פולשנית ודי בלקיחת דם כדי לבצע חשיפה לגן שנושא מוטציה שנקראת C282Y, היא יכולה להיות סיבה למחלה [מקור]. מצב זה עשוי להוביל לבחינת יתר ספיגה של ברזל במעי הדק העליון והמלצה לצום ברזל. עם זאת, ישנן הפרעות אחרות שאינן מובנות במלואן, שגם הן יכולות להוביל לרוויה גבוהה מהרגיל של ברזל, למדדי פריטין או טרנספרין גבוהים מטווח הנורמה העליון. אלה בדרך כלל מתאגדות יחד להמשגה: הפרעות עומס ברזל.

 מתוך כל בדיקות הברזל, רמת ריווי הטרנספרין (TS) היא זו שהם מסתכלים עליה עבור HFE Hereditary Heemochromatosis מכיוון שהיא לא מושפעת כל כך מתהליכים אחרים בגוף. פריטין למשל יכול לעתים קרובות להיות גבוה מאוד במהלך זיהום או תהליך דלקתי, אבל בהיעדר רוויה גבוהה זה לא מרמז על מחלת גן HFE. עם זאת, נמצא שנוכחות הגן HFE נמצאת בדרך כלל גם עם רמות פריטין גבוהות מאוד.  

אם בדיקת הגן HFE שלך חוזרת חיובית, בדרך כלל יומלץ לך לעבור ניתוחים טיפוליים, שם הם מסירים דם (בדומה לתרומת דם) על מנת להסיר חלק מעודפי הברזל. מכיוון שהגוף שלך מייצר תאים חדשים כדי להחליף את אלה שאבדו, הגוף צריך גם לנצל חלק ממאגרי הברזל שבפריטין אתר האיחסון. המטרה של ניתוחים טיפוליים אלו היא בדרך כלל להביא גם את הפריטין שלך מתחת ל-50 ug/l וגם את רווית הטרנספרין מתחת ל-50% כדי למנוע או להאט את הנזק לאיברים החשובים.

אפוטרנספרין

לאחר פירוק הברזל מהטרנספרין Tf הטרנספרין נקרא אפוטרנספרין. הוא למעשה apoTf חלבון נטול ברזל אפוטרנספרין

בגיליון של Haematologica, Gelderman, Baek ושותפיו למחקר  דיווחו שניתן להשתמש בטרנספרין ללא הברזל שנקרא אפוטרנספריןApotransferrinapoTf כדי להפוך עודף הברזל בגוף – המוכרומטוזיס במחלה שפוגעת בייצור ההמוגלובין בגוף שמכונה -β-thalassemia [מקור]. במודל עכבר אחר של β-thalassemia intermedia (Hbbth3/+), הם אישרו כי כרוני  מתן אפוטרנספרין  apoTf מנרמל אנמיה. יתר על כן, החוקרים הדגימו נורמליזציה של תכולת הברזל ברקמה בכבד, בכליות ובלב. נמצא כי טיפול באפוטרנספרין-ApoTf גם מחליש עליות מתווכות תלסמיה (מחלת דם תורשתית) על ידי עירוי בפלזמה ובברזל רקמות. השפעות טיפוליות אלו היו קשורות לנורמליזציה של רווית Tf בפלזמה  ודיכוי תלסמיה שהיא כנזכר מחלת דם תורשתית – NTBI [מקור].

פרשנות

מחקרים גם מגלים שרוויה של טרנספרין (ריכוז ברזל בסרום ÷ יכולת קשירת ברזל כוללת) של מעל 60 אחוז בגברים ומעל 50 אחוז בנשים מצביעה לעיתים על אי תקינות במטבוליזם של ברזל (המוכרומטוזיס תורשתית, הטרוזיגוטים והומוזיגוטים) עם דיוק של כ-95 אחוזים. ממצא זה קושר את הטיפול באפיגנטיקה שהוזכרה – נושא עליו פרסמתי מאמר עומק בשם – אפיגנטיקה ומזון כתרופה ביולוגית להחלמה ממחלות גנטיות כאן – נושא האפיגנטיקה עשוי לסייע בבלימת המחלה לאחר אבחון מוקדם של המוכרומטוזיס תורשתית, [(למשל כזו הנגרמת ממוטציה בגן הנקרא HFE) או כתוצאה מסיבות משניות המביאות להצטברות ברזל ברקמות, כגון תלסמיה, אנמיה מסיבות שונות, עודף ברזל בתזונה, מחלות כבד כרוניות, מחלת הפורפיריה ומצבים אחרים המביאים לעודף ברזל], וזאת במיוחד בזמן שמאגרי הברזל בפריטין ריקים או נמוכים מה שניכר במדד פריטין בסרום נמוך. הברזל השמור בהמוכרומטוזיס תורשתית מושקע בעיקר בתאי פרנכימה (שהיא החלק התפקודי ברקמה – כלומר תאים שנמצאים ברקמה שנמצאת בדרך כלל בתוך איבר. היא מטרת הברזל או שקיעת הברזל כמו למשל בפרנכימה שבכליות, בלב ובכבד [מקור]), כאשר הצטברות הברזל בתאי רטיקולואנדותל [תאים במערכת הקשורה למערכת החיסון, אשר מורכבת מתאים בעלי יכולת לבודד חלקיקים ומזהמים בגוף.] מתרחשת מאוחר מאוד במחלה זו. זאת בניגוד לעומס ברזל בעירוי שבו שקיעת ברזל מתרחשת תחילה בתאי מערכת החיסון – ברטיקולואנדותל ולאחר מכן בתאי פרנכימה. הדבר הזה יכול להסביר מדוע רמות הפריטין נותרות נמוכות יחסית בהמוכרומטוזיס תורשתית, בעוד רוויה טרנספרין גבוהה.[4][5] לשם הדגשה ממצא זה נכון רק לגבי נוכחות הגן HFE שנמצא על כרומוזום 1. רק זיהוי חיובי כנאמר הבדיקה כיום פשוטה, לא פולשנית ודי בלקיחת דם כדי לבצע חשיפה לגן שנושא מוטציה שנקראת C282Y [מקור].

משמעות קלינית

ברזל מוכר כיסוד שמגיע מהתזונה ובמקרה שלנו הוא נמצא בתפריט בשפע. כמות הטרנספרין בדם מעידה על כמות הברזל בגוף. המדד שלפנינו נמוך 157 כשטווח הנורמה הוא 60-160. טרנספרין  157

200-360). טרנספרין (157) כאן נמוך מטווח הנורמה התחתון נושא זה מסמל ברזל נמוך, כלומר יש פחות ברזל הקשור לטרנספרין, מה שמאפשר זרימה גבוהה של טרנספרין ברזל לא קשור בגוף, וחושפת אנמיה אפשרית של חוסר ברזל. רמות ברזל נמוכות בגוף, נושא זה משפיע על המוגלובין ואריתרופואזה (הורמון המיוצר בכליות ומופרש מהן.). הכבד במצב כזה מגביר את הייצור של טרנספרין כצורה של הומאוסטזיס (ניסיון לתקן) כדי לאפשר טרנספרין להיקשר לברזל ולהעבירו לתאים. וויסות יתר של קולטני טרנספרין מתרחש באנמיה מחוסר ברזל [מקור]. 

אפיגנטיקה ומזון כתרופה 

כאשר קיימות קבוצות מתיל (Me methyl group) בגן, הגן הזה כבוי או מושתק [מקור]. גן מושתק משמעו גן שלא מופק ממנו חלבון [מקור]. כלומר הוא לא יכול יותר לקדם מחלה. לכן בבואנו לטפל במחלה גנטית היעד שלנו הוא שינוי כימי ישיר ל-DNA הוא הנקרא מתילציה [מקור1, מקור2]. באמצעות קבוצת מתיל או אם תירצו זיהוי תזונה – מזון כתרופה (מיץ ירוק), זיהום אוויר ותרופות שמקדמות את המחלה או להפך מקדמי ההחלמה [מקור]. מתילציה או אצטילציה,  (או אִצְטוּל) היא תגובת אסטריפיקציה אורגנית עם חומצה אצטית [מקור]. אלו הן דרכים ביולוגיות, טבעיות שמסייעות לנו להשתיק אחד משני אללים של הגן. [מקור]. לכל גן 2 אללים. לכל אדם ישנם שני עותקים לכל גן. כל עותק בכרומוזום שונה, אחד שהגיע מהאב והשני מהאם. כמו כן לכל גן יש מספר וריאציות גנטיות ששונות מאדם לאדם; כל וריאציה כזו נקראת אלל (allele). המשמעות היא שרצף הDNA של הגן עבור חלבון מסוים שונה בכרומוזום אחד לעומת אותו הגן בכרומוזום אחר. עוד בנושא זה האלל יכול להיות דומיננטי או רצסיבי ( "לא פעיל") לגן מסוים. לעיתים, אחד האללים נושא עותק "לא פעיל" של הגן בעקבות מוטציה (זה מה שקורה בהרבה מחלות גנטיות, שאנחנו מבקשים לתקן). בדרך כלל אם האלל  "לא פעיל" – רצסיבי הגוף נעזר באלל השני הפעיל, כך הוא מחפה על חוסר הפעילות של האלל המקביל. [מקור]. בתהליך הזה בו פועלות דרכים ביולוגיות, טבעיות אשר מסייעות לנו להשתיק אחד משני אללים של הגן החולה אנו מזהים חלבונים אשר מחברים תגים כימיים הנקראים קבוצות מתיל (Me) לבסיסי מולקולת ה-DNA במקומות ספציפיים. קבוצות המתיל מדליקות או מכבות גנים הפעולה הזאת מתבצעת על ידי השפעה על אינטראקציות בין ה-DNA לחלבונים נוספים [מקור].

אפיגנטיקה אלה המנגנונים הייחודיים שדרושים לביטוי המיוחד של גנים נושא שנחשף לראשונה במהלך שנות ה-50, על-ידי הביולוג האנגלי וודינגטון  Conrad Hal Waddington [מקור]. כל תא של אורגניזם חולק את אותו מידע גנטי אך דורש ויסות ספציפי של ביטוי גנים כדי להשיג את התכונות הפונקציונליות והמבניות המיוחדות לו בהתאמה.  בשנות ה-80 תואר כי הרמות הכלליות של מתילציה [השינוי (מודיפיקציה) הראשון שנתגלה על גבי החומר הגנטי, שיש לו השפעה על פעילות המידע הגנטי] של DNA בתאים של עובר מתפתח מוקדם נמוכות יחסית לתאים סומטיים (תאי הגוף שאינם תאי מין) מובחנים לחלוטין [מקור]. היא מסדירה את ביטוי הגנים על ידי גיוס חלבונים המעורבים בדיכוי גנים או על ידי עיכוב הקישור של גורמי שעתוק ל-DNA [מקור]. יותר מכך, בשנת 1992, פרופ' כפרי ושותפיו למחקר (Kafri et al.). הוכיחו דבר מדהים והוא שבגנים שונים של ביציות או בזרע מתרחש "איפוס" של הקוד האפיגנטי [מקור]. במהלך שלבי הפיתוח המאוחרים יותר, הרצפים המאופסים עוברים שוב מתילציה בתהליך המכונה מתילציה "דה נובו", כלומר מהלך חדש שנוצר לפתע ומעצמו בתוך האורגניזם, בהבדל ממוטציה גנטית המתרחשת ועוברת מבן משפחה.), ה"איפוס" מבוצע על ידי מתילטרנספראזות DNA 3a ו-3b (DMNT3a/b) [מקור]. מתילציה של DNA אוקריוט – כלומר בתא רגיל בגוף האדם או בבעלי חיים (יונקים) היא מנגנון אפיגנטי הכולל העברה של קבוצת מתיל שמתבצעת בדרך כלל כהחלפה של קבוצת המתיל במולקולת מימן על מיקום C5 של הציטוזין (Cytosine) הוא בסיס חנקני, ליצירת 5-מתילציטוזין. היא מבוצעת על ידי DNA-methyltransferases שמזרזות את ההעברה של קבוצת המתיל מ-S-adenosyl-l-methionine לפחמן 5 של בסיסי ציטוזין ב-DNA, מה שמביא ל-5-methylcytosine (5-meC) [מקור]. מתילציה של ציטוזין (Cytosineהבסיס החנקני), משמשת כסימן אפיגנטי לשמירה על השתקת גנים על פני חלוקות תאיות [מקור]. תהליך ההפוך למתילציה הוא דה-מתילציה, ובו מתרחשת הסרה או החלפה של קבוצת המתיל מהמולקולה [מקור]. תהליכים אלה של איפוס ומתילציה "דה נובו"  [(דה נובו מציין שהמהלך נוצר בתוך האורגניזם לראשונה – ביטוי בגנטיקה שפירושו צורה של מוטציה גנטית המתרחשת לראשונה אצל בן משפחה ולא הגיע בתורשה.) תורמים לקביעת גורלות שונים של תאים במהלך צמיחתו של העובר [מקור] אלה בהחלט מסוגלים להדחיק גנים באמצעות מתילציה של DNA או להפעיל גנים ספציפיים לרקמות על ידי מתילציה [מקור]. ברגע שהשינויים הללו מתבססים, הם נשמרים אוטומטית במהלך כל חלוקת תא, אפילו בהיעדר הגורמים היוזמים במקור. מי שאחראי לשמירה על דפוסי המתילציה של ה-DNA במהלך כל חלוקת תא ה-DNA הוא מתילטרנספראז 1 (DNMT1) [מקור].

מבוא למטבוליזם של קבוצת מתיל

הבנה עמוקה ויסודית של המסלולים המטבוליים המגוונים של קבוצת המתיל הפועלים בכל תא כדי לספק את קבוצות המתיל הנדרשות לרכישה ותחזוקה של הפנוטיפ והתפקוד המתאימים היא הדרך והמטרה שעומדת בפני מבקשי ההחלמה.  בנוסף יש להדגיש שדובר במסלולים מטבוליים ובמסלולים שניזוקו, כלומר לא זכו להזנה נאותה! נושא זה גם מפתח להתפתחות של מחלות הקשורות לפגיעה בגנים אבל, גם להחלמה מהן. מכך נולד צורך והכרח לדון, להכיר,

 להשתמש או להימנע מכמה תרכובות וחומרי מזון טבעיים, שעלולים להפריע לחילוף החומרים של קבוצות מתיל בבני אדם ועל ידי כך יש להם פוטנציאל לזרז לפי הצורך או להאט את תהליך ההיפגעות ולספק פעילות טרפואיטית 

[מקור].

מטבוליזם של קבוצת מתיל

Methyl Group Metabolism – 

שני מסלולים מטבוליים עיקריים שמסדירים את התוסף של קבוצות מתיל בתוך תא יונק: קיימים הראשון (1) הוא חילוף חומרים של פחמן אחד הוא אבן הבניין של החיים והשני -(2) הוא חילוף חומרים של פוליאמינים (פוליאמינים הם מולקולות פחמניות קטנות בעלות מטען חיובי עם שייר של לפחות קבוצת אמין ראשוני אחת או יותר [מקור]). הערה: אמינים הם נגזרות של אמוניה (NH3) [מקור].

פחמן הוא אבן הבניין העיקרית של החיים, כולל DNA, ומשפיע על הגנים, על מתיל בתוך תא יונק וכך שולט באפיגנטיקה שיטת ההחלמה נושא מרכזי במאמר זה, הוא אבן בניין של חלבונים, סוכרים ושומנים. הפחמן נמצא בכל היצורים החיים, בקרקעות, באוקיינוס ובאטמוספירה. אחת מתרכובות הפחמן החשובות ביותר באטמוספירה היא פחמן דו חמצני (CO2), בעוד שבסלעים פחמן הוא המרכיב העיקרי של אבן גיר, פחם, נפט וגז [מקור].   

1. חילוף החומרים של פחמן אחד (1C, או מחזור הפחמן) מתרכז סביב שני ויטמינים ידועים: חומצה פולית (B9, פולאט) וויטמין קובלמין (B12).  תפקידו של מטבוליזם 1C הוא להעביר יחידת פחמן אחד, כגון קבוצת מתיל או פורמיל (קבוצת האלדהיד –  קיצור של אלכוהול דהידרוֹגֵנָטוּם, "כוהל נטול מימן". בעיקר מתיחסים לגלוקוז וכן חומרים רבים הנותנים לפירות את טעמם וריחם. מבנה המולקולות של האלדהיד מורכב מאטום פחמן מרכזי המחובר בקשר כפול לחמצן, קשר יחיד למימן וקשר יחיד נוסף לתחליף שלישי, שהוא פחמן או, במקרה של פורמלדהיד, שנזכר לעיל, מימן. נמצא בכוסברה ווניל וכן ברוב הסוכרים כמו כן אלדהידים נוצרים בדרך כלל על ידי חמצון אלכוהול [מקור]. האלדהידים מרכיבים בטעמים שונים נמצאים גם בבשמים כמו שאנל מס' 5. פעמים רבות האלדהידים נקשרים בהרעלה סיגריות טבק, סיגריות אלקטרוניות ואלכוהול גם זיהום אוויר [מקור] תנורי גז [מקור] הן מקור רע לאלדהידים אשר יכולים לשנות את ה-DNA וחלבונים בגוף האדם בניגוד לנדרש [מקור1, מקור2. יש לזכור כי האנזים אלדהיד דהידרוגנאז 2 (ALDH2) אשר נמצאים בגוף האדם בממוקמים בעיקר בעברונים תת-תאיים בציטופלזמה כגון: המיטוכונדריה, הרשת האנדופלזמית (ER) וגרעיני התאים מבצעים חילוף חומרים אלדהידים תגובתיים לצורה פחות רעילה [מקור1, מקור2].), מצלחת המזון (מתורם – למשל חלבון בשם סרין – שמיוצרת בגוף מגלוקוז ומחומצות האמינו גליצין או תריאונין) למקבליו (למשל, תוצרי ביניים נוקלאוטידים (קבוצה של תרכובות אורגניות כמו החומר התורשתי, נושא ומטרה שעומדים לפנינו) או תהליכי מתילציה – [הוספה של קבוצות מתיל (H3C)] [מקור1, מקור2]. התהליך משמש כיום לתהליכי החלמה ממחלות כרוניות קשות, גנטיות, אנמיה בה ניכר מדד הטרנספרין נמוך, כולל מחלות של ניוון עצבי, אי-ספיקת כליות וסרטן. כך הגענו לתפקיד ויטמין B9 בהקשר פחמן אחד (1C) ולחשיבותו במחזור הפחמן שמורכב גם ממחזור הפולאט [מקור]. 

הערהויטמין B9 – מוכרת צורתו חומצה פולית  זו הצורה שנמצאת באופן טבעי בירקות: עדשים, חומוס חסה, כרוב, מנגולד, ברוקולי, כרובית, עלי חרדל ורוקט, במיה מבושלת, אפונה, ושעועית ירוקה גם  תפוחי אדמה חיים. בפירות תותים ובכל פירות ההדר. מכונה ויטמין B9. חומצה פולית ממקור טבעי נספגת היטב אבל בישול המזון עלולים לפגוע בערכיה ולהוריד משמעותית את ספיגתה והעברתה לצרכי הגוף. רמות נמוכות בגוף של חומצה פולית גורמות לעלייה ברמות חומר רעיל ששמו הומוציסטאין. בטווחי הנורמה חומצה פולית מגינה על הגוף מבחינה: גנטית ותזונתית. מההומוציסטאין למשל משתנה והופך לחומצות האמינו מתיונין וציסטאין, שהן אבני הבניין לחלבונים, ומכאן חשיבותה לבניית רקמות חיבור, שלד, עור, ציפורניים, והתפתחות תקינה ככלל. יצויין כי הפיכת ההומוציאסטין ממזיק לתועלת הגוף מחייבת נוכחות של חומצה פולית (B10 ), ויטמין B12 , וויטמין B6. 

למאמרי

תרשים של חילוף חומרים של פחמן אחד, נושא שמתרכז בתרשים בשני מחזורים שונים: מחזורי הפולאט הציטופלזמי (משמאל, – ירוק) וקובלמין – ויטמין B12 – פחמן אחד (C1) כגון מתיל או פורמיל עובר למשל ויוצר את המתיונין (methionine אדום, כשל בו יוצר את ההומוציסטאין ההרסני [מקור].). B12 מציין ויטמין B12.  X מציין יעד מתילציה.  

הקיצורים: MTHFDmethylenetetrahydrofolate dehydrogenase;  ALDH1L1-aldehyde dehydrogenase 1 בני משפחה L1;  SHMT-serine hydroxymethyltransferase;  MTHFR-methylenetetrahydrofolate reductase;  DHFR-dihydrofolate reductase;  MTR-methionine synthase reductase;  MAT-מתיונין סינתאז;  AHCY-adenosylhomocysteinase;  CBS-cystathionine β-synthase;  B12-ויטמין B12;  DHF-דיהידרופולאט;  THF-טטרה-הידרופולאט;  5-me-THF-5-methyl-THF;  5-me+-THF-5-methylene-THF;  SAM-S-adenosyl methionine;  ו-SAH-S-adenosylhomocysteine.

מקור האיור – מהמאמר Notes from the 2022 Folate, Vitamin B12, and One-Carbon Metabolism Conference – כאן

מחזור הפחמן הוא חלק מהמחזור הביוגאוכימי של כדור הארץ, במהלכו הופך הפחמן מתרכובת אי-אורגנית לתרכובת אורגנית וחוזר חלילה. מרבית הפחמן בכדור הארץ נאגר בסלעים והשאר נמצא באטמוספירה, בצמחים, באדמה ובדלק מאובנים. במהלך המחזור, עובר הפחמן בין סוגי המאגרים השונים [מקור]. מחזור הפחמן מאפשר את כל תהליכי החיים וכולל בתוכו גם את מחזור המימן והחמצן. קיים מחזור איטי ומהיר. המהיר פועל באדם, בבעלי חיים ובצמחים. מוכרים ממחזור הפחמן: הפוטוסינתזה (שבצמחים, ובחיידקים מסוימים) ונשימה תאית (באדם, בבעלי החיים). צמחים וחיידקים בונים בעזרת ה"פוטוסינטזה" את הגלוקוז הנודע פחמימה בה נמצא כבר הפחמן ושממנה מפיקים הצמחים את האנרגיה הדרושה לפעילות, לוויסות תהליכים, לבניית הגוף ולרבייה. כשאדם משתמש למשל במיץ הירוק, מולקולת הפחמן (הפחמימה) כאן כגלוקוז עוברת כך לגופו. הפחמן במארג המזון ממשיך לעבור כאשר אוכל הצמחים מגיע לצלחת שלנו. בתהליך העברת הפחמן כפחמימה המולקולה הולכת ומאבדת את האנרגיה שהייתה בה בתחילת הדרך כגלוקוז אז היא כבר אי-אורגנית, נטולת אנרגיה זמינה. בשלב זה משלימים את המחזור של הפחמן [מקור]. מחזור הפחמן הגדול כולל רצף של אירועים שהם המפתח להפיכת כדור הארץ למי שמסוגל לקיים חיים. הוא מתאר את תנועת הפחמן בתהליכים ארוכי טווח של קיבוע פחמן למאגרי פחמן ושחרורם. מאגרי פחמן ביבשה ובאוקיינוס ​מהווים כיום כרבע מפליטת הפחמן האנתרופוגנית מדי שנה. האיור ןמטה, באדיבות ויקיפדיה מציג אותו [מקור].

איור של מחזור הפחמן. המספרים השחורים מייצגים את כמות הפחמן שאצורה במאגרים שונים, במיליארדי טונות (GTC- ג'יגה טון פחמן, נכון לשנת 2004). המספרים הסגולים מראים כמה פחמן עובר בין המאגרים בכל שנה. המשקעים בתרשים זה לא כוללים כ-70 מיליון GTC של פחמן בסלעים ובקרוגן.

הפולאט [מיץ ירוק, ירקות עלים ירוקים, (בעיקר כהים כגון תרד, חסה, מנגולד ואורוגולה), ירקות ממשפחת המצליבים (כגון כרוב, ברוקולי וכרובית), שעועית מסוגים שונים, פירות הדר, תפוחי אדמה, אספרגוס, דגנים מלאים, אגוזים ,אפונה, בטטה וסלק.] הכרחי, וגורלי לתהליכים בסיסיים בתאים – לייצור של דנ”א ורנ”א, לתיקון שלהמרחב הגנטי בהם, לתהליכי מתילציה, שהם תהליכים אפיגנטיים שמשנים לטובה את מצב החומר הגנטי שהתקלקלהפולאט אחראי גם על סילוק הומוציסטאין. הומוציסטאין המזיק הגדול לדופן צנרת הגוף [מקור]. הפולאט נחוץ כדי להפוך את ההומוציסטאין לחומצה האמינית מתיונין שאינה מזיקה ונמצאת בשעועית, פולי סויה, טופו, נאט שמופיע בתפריטי ההחלמה שניתנים למבקשים לחדש את גמישות העורקים, (עוד על כך במאמרי "עורקים גמישים – הסוד והדרך"), להפחית יתר לחץ דם ולהוריד צורך בתרופות. כדי שזה יקרה, צריך גם מתילקובלמין – ויטמין B12.


בכל מקום בגוף בו יש תחלופה גבוהה של תאים צריך מספיק חומצה פולית (חומצה פולית היא הצורה הסינתטית של פולאט.)

כשנוטלים כתוסף מומלץ על קיבה ריקה. אנמיה מקרוציטית למשל, היא תופעה של מחסור בפולאט. מחסור בויטמין B9  גורר יצירה של תאי דם אדומים גדולים מהרצוי הוא המצב שמכונה אנמיה מקרוציטית. יש לשקול לקחת תוסף חומצה פולית במינון של 400 מיקרוגרם מדי יום. ישנם מקרים בהם צריך ליטול מינון גבוה יותר ואין לקחת אותו במינון שמעל ל 5000 מיקרוגרם שהם 5 מיליגרם. חומצה פולית מסיסה במים וככל הויטמינים המסיסים במים גם היא מוגדרת כלא רעילה, גם כשמדובר במינונים גבוהים, כי היא לא מצטברת ברקמת שומן. היא כאמור לעיל, מסיסה במים, וכל כמות שהגוף לא משתמש מגיעה לכליות שמפנות אותה דרך השתן אל מחוץ לגוף [מקור].

הצורה הפעילה בגוף היא 5מתיל פולאט. יש לדעת כי מיקרוגרם אחד של חומצה פולית (החומר התעשייתי, חזק יותר) שווה ל-1.67 מיקרוגרם פולאט (החומר שמגיע מהתזונה למשל מירקות כמו ירקות עליים, קטניות, סלק, וכן מפירות הדר) דורש מינון גבוה יותר.

המשך יבוא – המאמר בעבודה

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

    שמי Name:


    טלפון phone:


    דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:


    איך אני יכול לעזור לך How can I help you:


    אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:


    למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

    For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

    מאמרים אחרונים

     

    נשלח ב כליות, כללי, מזון מחלים

    מלח שולחן ויתר לחץ דם

    מלח הוא תבלין. בניגוד לתבלינים אחרים, בני אדם זקוקים למלח כדי לחיות; הדם, העצבים, האיברים והשרירים שלנו תלויים במלח. לאורך ההיסטוריה, מלח היה מצרך חיוני. לפני הופעתה של הכרייה המודרנית, המלח היה נדיר וקשה להשגה כך שהסחר במלח היווה את הבסיס לכלכלות. המילה משכורת באה מהמילה הלטינית למלח. יתכן שמכאן נובעת השמועה כי חיילים רומיים קיבלו את שכרם במלח. מלחמות פרצו סביב מיסי מלח [מקור]. המילה סלט פירושה המילולי "מלוח", ומגיעה מהמנהג הרומאי הקדום של המלחת ירקות עלים [מקור]. משאבי המלח כיום רבים, כמעט בלתי מוגבלים ומופקים בקלות כמעט בכל מדינה בעולם. מלח נדרש, הוא הופך את האוכל ליותר טעים, קוג'י מלח הוא תבלין על, יש למלח שימושים תעשייתיים רבים. המלח מייבש את המזון על ידי הוצאת מים ממנו בתהליך של אוסמוזה, ובעצם כך הוא גורם למים לנוע על פני קרום התא כדי להשוות את כמות המלח משני צידי הממברנה (קרום התא) דוגמא לכך הProsciutto crudo. משפשפים בנדיבות את כל פני הבשר במלח ומכסים אותו בשכבת מלח בעובי של כסנטימטר (כמה סנטימטרים), ואז עוטפים אותו בבד גזה. תולים את הבשר במקום קריר למשך חודש או יותר.
    לאחר מכן שוטפים את המלח מהבשר והמוצר מוכן לאכילה. מדובר במעדן. ידוע חמון איבריקו בהחלט אפשר ליהנותו ממנו.
    אם אתם ממליחים דגים, למשל נתח סלמון לגרבלקס, השיטה דומה, אפשר להוסיף צמחי תבלין. יש שמשרים אותו במים למשך 24-48 שעות לפני האכילה כדי למשוך את המלח בחזרה מתאי הדג [מקור]. כך מלח סייע ומסייע גם כיום לשמר בשר כי מלח, בשפע, מייבש והורג חיידקים. לכן בכאב גרון אפשר להשתמש בחיידקים ולחסל אותם על ידי גרגור מלח שמשכיח את הכאב. חיידקים זקוקים למים לא קשורים לצמיחתם ולתגובות הכימיות שגורמות למה שאנו מכנים ריקבון של מזון. המחסור במים זמינים הורג חיידקים. המלח לא רק טעים אלא כאמור לעיל, הוא רכיב תזונתי חיוני לנו בני האדם אבל גם לבעלי חיים [מקור]. מלח נכלל בפולחנים למשל, בין מנחות ההלוויה שנמצאו בקברים מצריים העתיקה מהאלף השלישי לפני הספירה, בהן ציפורים מלוחות ודגי מלח.[מקור1, מקור2]. היהודים והמוסלמים משתמשים בו להכשרת בשר. בסוף המאמר על קוג'י מלח וכבישת בצל אדום – מעדנים.

    מלח ויתר לחץ דם blood pressure (BP) איך זה עובד?

    נתרן (Na+) הוא הקטיון העיקרי של הנוזל החוץ-תאי 

    צריכת גבוהה של נתרן (Na+) גורמת לעלייה בלחץ הדם – טוענים רופאים והמשפט מוכר שב וממוחזר, אבל הוא לא מדויק ואפילו שגוי.

    יתר לחץ דם עורקי BP , מוגדר בדרך כלל כלחץ דם (BP) > 140/90 מ"מ כספית [מקור1, מקור2, מקור3 – Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;2018:3021–104, מקור4, מקור5, מקור6]. חשיבותו של יתר לחץ דם עורקי BP במניעת מחלות גדולה, גם השכיחות שלו, אנשים נזעקים לאזן אותו אפילו כשהוא מאוזן. מעטים יודעים שלמרות חשיבותו, והכרעתו בתחלואה קשה פרטים רבים של המנגנונים הפתולוגיים הבסיסיים המובילים ליתר לחץ דם עורקי פשוט לא מובנים, ולא ברורים. כך, שאם הטיפול בו כושל ורע מכך משרה מחלות כרוניות מאוד קשות שאנשים מתים מהן כמו באי-ספיקת כליות, יתכן שהסיבה בפער בין הידע הרלוונטי והרצון לאזן את יתר לחץ הדם [מקור]. ברור כשמש שהבנה חלקית או אי הבינה של ואת מנגנוני הפעולה, הבנה טובה של הפתוגנזה של יתר לחץ דם BP  אינם מאפשרים לגורמי מפתח לקבל טיפול ממוקד עם תוצאות בריאותיות טובות והפחתת תופעות הלוואי, שכוללות כאמור לעיל מוות [מקור].

    לפני 80 שנה היה זה אירווין פייג' (Irvine Heinly Page), אשר הצביע על ריבוי גורמים למחלה. פייג' ראה את ההשפעה של נפח וצמיגות הדם, שמושפעים מהנתרן (Na+) זלוף כליות, כלי דם, גורמים הומוראליים ומערכת העצבים המרכזית על יתר לחץ דם BP [מקור]. הוא הבין את ההשפעה ההדדית של הגורמים השונים שתורמים ופועלים זה על זה, והרכיב רשת של גורמים מעוררי יתר לחץ דם הידועה כתיאוריית הפסיפס של יתר לחץ דם (the mosaic theory of hypertension) [מקור1, מקור2, מקור3]. לאחרונה ורק לאחרונה החלה תיאוריית הפסיפס של יתר לחץ דם BP להתערער (Harrison et al) [מקור] כאשר נושא הדלקת חדר למרכזה והנתרן (Na+) כאשר ברור לכל החוקרים שמדובר רק בתחילה של תהליך שעיקריו טרם הובילו להבנת מנגנון יתר לחץ הדם והטיפול בו.

    למאמרי

    נתרן (Na+) הינו הקטיון העיקרי של הנוזל החוץ-תאי, ואחד ממלחי הגוף (אלקטרוליטים) החיוניים לתפקוד מערכתי תקין מקור]. נתרן (באנגלית: סודיום, Sodium​) נמצא גם בנוזל הדם (פלזמה) וגם בתאי הדם כמו כן הנתרן מצוי בנוזלי הגוף (בנוזל החוץ תאי) ותפקידו לשמור על מאזן נוזלים תקין בגוף [מקור], וגם לפקח על לחץ הדם על-ידי שמירת כמות נכונה של נוזלים זמינים בכדי שכמות הדם במערכת תהיה יציבה [מקור1, מקור2]. הנתרן (Na+) חיוני להעברת אותות עצביים ולהתכווצויות השרירים [מקור]. יחד עם זאת 

    הנתרן אמנם יכול להעלות את לחץ הדם, אבל רק בצורת מלח רגיל (מלח שולחן/ים salt), שהיא תרכובתו עם כלור (נתרן כלורי, NaCl) [מקור]. תרכובות אחרות המכילות נתרן אינן משפיעות על לחץ הדם.

    מה שאומר שאנשים הסובלים מיתר לחץ דם BP, או מנטייה לפתח את המחלה, יכולים להשתמש חופשי בתרכובות נתרן אחרות כמו מונוסודיום גלוטמט [מקור], לפיכך, לסימון התזונתי המקובל כיום, המראה את כמות הנתרן ב-100 גר' מזון, אין למעשה כמעט משמעות לגבי הפחתת יתר לחץ דם BP [מקור1, מקור2]. מה שחשוב בעצם זו תכולת המלח בלבד [מקור], שאינה מסומנת מסבירה ד"ר אולגה רז מנהלת היחידה לתזונה ודיאטה מרכז הרפואי איכילוב [מקור].

    מזון דל נתרן אפילו לחם דל נתרן משווק אלא, שפרט אולי לאנשים הסובלים מאי-ספיקה חמורה של הכליות, GFR מתחת ל 33 או למי שעבר אירוע לבבי ולא נוטל ברומליין תוצרת בית, ו או קו אנזים קיו 10 בכמות גבוהה, ורק במקרים אלה ושבהם רמת הנתרן בדם עולה ולרופא אין ידע או אין שליטה בה, אך בשום אופן לא באוכלוסייה הכללית ואף לא בקרב הסובלים מיתר לחץ דם BP או ממחלות אחרות בהן ממליצים בשל אמונות שאינן מדעיות ולא הוכחו מדעית לכאורה, שיש צורך להקטין את צריכת הנתרן [מקור].

    הקשר בין אי-ספיקת כליות ואירועים קרדיווסקולריים עם צריכת נתרן נגזר מהפרשת נתרן בשתן, באיסוף שתן של 24 שעות: הפרשת נתרן בשתן פחות מ-3 גרם ליום נחשבת למדד לצריכת נתרן נמוכה בתזונה.

    אם מאבחנים הפרשת נתרן בשתן גבוהה מאוד או נמוכה מאוד, מדובר בנושא מעורר חרדה, אבל הוא איננו קשור ואינו תלוי בלחץ דם [מקור].

     צריכת נתרן כפי שנרמז למעלה נשלטת על ידי מנגנונים עצביים המווסתים את צריכת הנתרן ומערכות הומאוסטטיות נלוות בהן צמא.

    הדרך שבה נשלטת רמת הנתרן בגופנו כנראה פשוטה:

    כאשר הרמות של הנתרן הן גבוהות מדי, המוח שלנו מגורה ונקרא לגרום לנו לצמא במצב זה אנשים שותים יותר מים

    ובהמשך הם מפרישים יותר שתן, שדרכו הגוף פולט את עודפי הנתרן [מקור]. ד"ר ינס טיץ מאוניברסיטת ארלנגן-נירנברג בגרמניה (Dr. Jens Titze) חקר את הנושא ולתדהמתו ולתדהמת צוות החוקרים שלו הם גילו (1 במאי 2017, ב-Journal of Clinical Investigation.) כי לא משנה מה רמת הנתרן במזון או רמת הנתרן הנצרכת, נתרן נשמר ומשתחרר מגופם של הנחקרים, בחלקו לאחר שבועיים וחודשיים בערך [מקור]. הצוות חשף מקצבים דומים להורמון אלדוסטרון, שמווסת את הפרשת הנתרן מהכליה, ולגלוקוקורטיקואידים, המסייעים בוויסות חילוף החומרים [מקור]. 

    צריכת נתרן מוגברת הגבירה את הפרשת הנתרן, אך גם גרמה באופן בלתי צפוי לכליה לחסוך במים. נושא זה מוביל להבנה שהתחזוקה ארוכת הטווח של נוזלי הגוף אינה תלויה במקורות מים חיצוניים כפי שחשבו פעם [מקור]. עודף נתרן שוחרר בשתן מרוכז, מופחת מים והמים נשארו בגוף. ולכן למרות שהפחתה קיצונית בצריכת הנתרן אפשרית במסגרות מבוקרות לתקופות קצרות, סביר להניח שזה לא יהיה נכון או בר קיימא בחיי היומיום של אנשים בטווח הארוך יותר. מזון עתיר בנתרן מעלה את רמות הגלוקוקורטיקואידים (גלוקוז + קורטקס + סטרואידים) הם משפחת הורמונים קורטיקוסטרואידים המופרשים מקליפת בלוטת יותרת הכליה, המשפיעים על המטבוליזם בגוף ומזרזים עלייה של גלוקוז בדם על ידי ניצול שומנים וחלבונים (גלוקונאוגנזה), וכן על יד פירוק גליקוגן מהכבד כדי לסייע לגוף במצבי דחק, אך יחד עם זאת הם מעכבים כניסה של גלוקוז לרקמות שונות.), וגורם לשרירים ולכבד לשרוף יותר אנרגיה לייצור אוראה, אשר מדד גבוה שלה מצביע כידוע על פגיעה בכליות [מקור] אבל לפני כן על שימור מים. בנוסף לכך "צריכת נתרן גבוהה עלולה לגרום לנטייה לתסמונת מטבולית", אומר  ד"ר טיץ, אבל נושא זה וכן הקודם לו אינם קשורים ביתר לחץ דם BP, אלא בתהליכי החלמת הכליות במקרה של חולי.

    צריכת נתרן היא הכרחית לתפקוד תקין של הגוף אך עלולה להזיק כאשר היא חורגת מהדרישות התזונתיות.

     [מקור].

    כפית אחת של מלח שולחן מכילה כ-6 גר' מלח – כ-2400 מ"ג נתרן. 

    מונוסודיום גלוטמט

    לכן מי שסובל מיתר לחץ דם BP יכול להשתמש בחצי כפית וחולי כליה ברבע כפית מלח ליום, אבל גם מונוסודיום גלוטמט Monosodium glutamate (MSG) מכיל נתרן ולמרות שהוא מכיל נתרן, מונוסודיום גלוטמט אינו גורם לעלייה בלחץ הדם, ולכן, בגלל שהוא משפר ומחדד את הטעם, אפשר להשתמש בו במקום מלח. קנו אבקת מרק אבל רק זו שמכילה מונוסודיום גלוטמט. מונוסודיום גלוטמט מוכר לגוף האדם מלידה, הוא נמצא בגזר, שום, בצל, עגבניות, וגבינות [מקור] גם באצות, סלק, ביצים כשבאגוזי מלך הוא נמצא בכמות אדירה (757 לכל 100 מ"ג) ואפילו בחלב אם (22 מ"ג) [מקור].

    The Virgin of the Green Cushion, Andrea Solario, about 1507 – 1510

    המאמר הנוכחי מתמקדת ברעיון שהיכולת של מלח להשפיע על יתר לחץ דם blood pressure (BP), כרוכה באינטראקציה של מנגנונים מרכזיים והיקפיים הפוגעים יחדיו בתפקוד דופן כלי הדם. כיום נבדקים מנגנונים שדרכם מלח (מלח שולחן) עלול לגרום לעליית לחץ הדם [מקור].

    צריכת נתרן היא הכרחית לתפקוד תקין של הגוף אך רבים נמנעים ממנה מחשש שהיא עלולה להזיק כאשר היא חורגת מהדרישות התזונתיות

     [מקור].

    אבל 

    צריכה מועטה מדי של מלח – כלומר פחות מ-7.5 גרם (בעוד ההמלצות הן לאכול פחות מ- 6 גרם) כפי שמראה מחקר גדול מהשבועון המדעי היוקרתי NEJM מ- 2014 היא מסוכנת הרבה יותר מצריכה עודפת 

    [מקור].

    מלח שולחן מלח תזונתי  (NaCl) הוא הגורם היחיד החשוב ביותר שניתן לשליטה ומי שנמצא לכאורה אחראי לעלייה בלחץ הדם. 

    מלח תזונתי (NaCl) איננו נתרן כנזכר למעלה [מקור1, מקור2]. מלח שולחן מלח תזונתי  (NaCl) הוא הגורם היחיד החשוב ביותר שניתן לשליטה ומי שנמצא לכאורה אחראי לעלייה בלחץ הדם

    מלח השולחן שלנו, מורכב רובו ככולו (97%) מנתרן וכלור עם תוספת קטנה של יוד ואשלגן, והוא מוצר מעובד. מלח הימלאיה, מכיל רק 84 אחוז נתרן וכלור ושאר ה-16 אחוז מורכבים מעשרות מינרלים שונים וחיוניים והוא לא מעובד כלל, כך גם מלח אטלנטי ומלחי ים אחרים, לא מעובדים (כמו מלח ים קלטי) גם הם מכילים עשרות מינרלים שונים והם יותר מומלצים לשימוש אומרת ד”ר הרלינג מיכאל, מומחה לרפואת המשפחה [מקור1, מקור2].

    מלח, נפח פלזמה ולחץ דם.

    הנתרן – ליוני נתרן תפקידים פיזיולוגיים רבים, כפי שכבר הוזכר למעלה. אחד החשובים שבתפקידים אלו הוא כניסה ויציאה של יוני נתרן דרך משאבות נתרן-אשלגן בקרום התא, לשליטה על נפח התא, להכנסה של חומרים לתוך התאים ולהוצאתם מתוכם (הוצאת סידן באמצעות משאבות נתרן-סידן והוצאת מימן באמצעות משאבות נתרן-מימן), וכן ליצירת המתח החשמלי המהווה את בסיס הפעולה של תאי עצב ותאי שריר. ויסות נפח התאים מתרחש על ידי שליטה על ריכוז יוני הנתרן שבתוכם. מנגנון זה הוא גם המנגנון שמווסת את נפח הדם (ePV) בכלי הדם ובהמשך הוא מווסת גם את לחץ הדם [מקור].

     על פי זה, נתרן, וכתוצאה מכך, החזקת המים על ידי הכליות הם למעשה הגורם המרכזי בפתוגנזה של יתר לחץ דם המושרה על ידי מלח [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. עליה בנפח פלזמה ( plasma volume ePV) או נפח פלזמה מוגבר (plasma volume הפלסמה מורכבת ממים בהם מומסים מלחים ומינרלים, חלבון האלבומין, סוכר, וכמויות זעירות של חלבונים שונים [מקור]). יתר לחץ דם אם כן במקרה זה מתרחש בתיווך כליות וכרוך בהפעלה של RAAS (מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון) המוביל לכיווץ כלי דם בתיווך אנגיוטנסין II, ושימור נתרן בתיווך אלדוסטרון. החזקת הנתרן המוגברת והרחבת הנפח הנראים במחלת כליות מלווה בכשל בוויסות אוטומטי של כלי הדם ההיקפיים, מה שעלול להוביל ליתר לחץ דם. [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7]. ממצאים, כגון בצקת, התרחבות ורידי הצוואר, קרומי ריר לחים ופצפוצים בשמיעת הריאות, כולם מצביעים על אפשרות שלחולה יש עומס יתר או נפח פלזמה מוגבר. מצב נפח הפלזמה נמצא בקורלציה עם תמותה, שהייה בטיפול נמרץ וימים ללא הנשמה [מקור1, מקור2].

    נתרן שמגיע מהתזונה בכמות גבוה אמנם מעלה את ריכוז הנתרן בדם  – בפלזמה [Na+] אבל רק בכמה מילימולרים, ובפועל אין לו למעשה השפעה שניתנת למדידה על נפח הפלזמה (על נפח הדם)

    (מקור1, מקור2, מקור3), אולי בגלל שגיאות הערכה של נפח הפלזמה (ePV) נמצאו בכמה מחקרים תנועות של שינויים גדולים מהצפויים בנפח, טעויות כאלה אנו מוצאים לרוב גם במדידת אשלגן. כשזה קורה בקרב חולי כליה, מתן התרופות להפחתת אשלגן מקדמות דיאליזה [מקור]. עוד על כך במאמרי – 

    כל דור ורפואת האליל הפרימיטיבית שלו. Source: The Burns Archive, New York

    הנתריאורזיס – איך הגענו לאגדת הנתרן – יתר לחץ דם?

    הדעה שהושרשה מלפני 80 שנה, ארוכת שנים ומצביעה על רגישות יתר לנתרן, העלייה על-פי אמונה זו בלחץ הדם BP תלויה בנתרן וכתוצאה מכך עולה הלחץ נתריאורזיס ואת הלחץ הזה מאזנים מחדש על ידי שינוי צריכת הנתרן ומונעים בהמשך את העלייה בנפח הפלזמה [Na+] ופלסמה [מקור1, מקור2, מקור3]. לפי מודל יפה זה [מקור],

    העלייה הראשונית ב-BP בתגובה לתזונה עתירת נתרן/או פגם בהפרשת נתרן נובעת מהרחבת נפח הפלזמה ועלייה בתפוקת הלב-CO, כאשר BP = CO × TPR (ההתנגדות הכוללת של כלי דם היקפיים).

    לאחר מכן, וכדי לפצות על זלוף יתר של רקמות, מתרחש בגוף מעבר איטי מהעליה בתפוקת הלב-CO לעליה משמעותית להתנגדות הכוללת של כלי דם היקפיים-TPR (ויסות אוטומטי של כל הגוף של כלי הדם) כדי לשמור על  יתר לחץ דם BP  [מקור1, מקור2]. המעבר מ-CO גבוה ל-TPR גבוה (ההתנגדות הכוללת של כלי דם היקפיים) יוחס לפיצוי אוטו-רגולטורי עבור זלוף יתר של רקמות, 

    אבל עד כה המנגנון הזה לא נמצא או לא זוהה כל מנגנון.

     יתרה מכך, ביתר לחץ דם BP המושרה על-ידי נתרן (מינרלוקורטיקואידים) בבני אדם, כלבים וחזירים, ה-TPR עולה לעתים קרובות מלכתחילה, ואין שלב ראשוני של CO גבוה [מקור1, מקור2, מקור3]. כך שאין הוכחה מדעית לנושא הזה.

    בספרו, ‭The Salt Fix‬ , ד"ר ג'יימס דיניקולאנטוניו -(Dr DiNicolantonio) קרדיולוג וחוקר לב וכלי דם מוביל ממכון הלב סיינט לוק מיד אמריקה במיזורי, עורך בכתב העת ‭BMJ Open Heart‬ וחבר בוועדה המדעית המייעצת של כמה כתבי עת רפואיים אחרים – טוען נחרצות שלא זו בלבד שהאקסיומה שנזכרת לעיל שגויה, אלא שלמעשה מעולם לא נמצאו עדויות מדעיות מוצקות שתמכו בה. אנשים נמנעים מנתרן ואין לכך הצדקה אבל גם ממלח שולחן הם בורחים.

    "צריכת כמויות קטנות מדי של מלח עלולה להוביל לתופעות לוואי שדווקא מגבירות את הסיכון שלנו למחלות לב וכלי דם".

    במחקר שפורסם ביולי ‭2016‬ בכתב העת היוקרתי ‭Lancet‬ מדדו חוקרים מהמכון למחקר בריאות אוכלוסייה באוניברסיטת מקמאסטר את הפרשת המלח בשתן כאומדן לצריכת המלח היומית אצל ‭133,118‬ נבדקים ב-‭49‬ מדינות, מחציתם בעלי יתר לחץ דם והמחצית האחרת עם לחץ דם תקין. הם מצאו שאצל בעלי לחץ דם תקין

    תזונה דלת נתרן (פחות מ-3 גרם נתרן ביממה) קשורה דווקא לעלייה בסיכון למחלות לב וכלי דם ולמוות.

    אצל אנשים עם יתר לחץ דם (‭140/90‬ הוא טווח הנורמה האמיתי) צריכת נתרן גבוהה (7 גרם נתרן ומעלה ביממה) הייתה אמנם קשורה לעלייה בסיכון לתמותה ממחלות לב וכלי דם, אבל באופן מפתיע – כך גם צריכת נתרן נמוכה.

    יתר על כן, צריכת כמויות גבוהות של מלח נצפתה רק אצל ‭11%‬ מהאנשים עם יתר לחץ דם [מקור]. 

    הירידה בצריכת המלח גם מעלה רמת הורמוני הלחץ, מפעילה את מערכת הרנין אנגיוטנסין (אותה מערכת שתרופות שכיחות להורדת לחץ דם כמו טריטייס/אנלדקס/אוקסר ועוד מנסות לחסום) ומעלה את שומני הדם. השתמשו בקוג'י מלח – מתכון למטה.

     COCHRANE היא קבוצת חוקרים שקבעה בשני ניירות עמדה שהקטנת צריכת המלח המכונה מלח שולחן (NaCl) מורידה במעט את לחץ הדם אבל רק אצל אנשים הסובלים מיתר לחץ דם – הבעיה שבמקביל הירידה בצריכת המלח גם מעלה רמת הורמוני סטרס, מפעילה את מערכת הרנין אנגיוטנסין (אותה מערכת שתרופות שכיחות להורדת לחץ דם כמו טריטייס/אנלדקס/אוקסר ועוד מנסות לחסום) ומעלה את שומני הדם. כמו כן 

    הקבוצה לא מצאה עדויות מחקריות חותכות שצימצום מלח מונע ממש אירועי לב או אירועים מוחיים.

     [מקור1, מקור2, מקור3]. עם זאת, למרות מחקר מקיף, המנגנונים הספציפיים שבאמצעותם מלח תזונתי גבוה מוביל למעשה לעלייה בלחץ הדם עדיין לא מובנים. בדרך כלל פשוט מתעלמים מהם. המנגנונים שבאמצעותם הכליות שומרות על מלח (כפגם העיקרי) מוכרים והתמקדו בהם חוקרים במשך השנים. האחרונים כוללים 1) פעילות עצבים סימפטטית מוגברת [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6] (SNA) עם איפוס של המוח ומנגנוני baroreflex barostat נמצאו כשולטים ברמת הלחץ הדם הגבוה –BP במצב יציב [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

     2) איתות והתכווצות Ca2+ של מיוציט עורקים מוגבר בתגובה לכיווצי כלי דם [מקור1, מקור2] וגוון מיאוגני מוגבר בעורקי התנגדות [מקור1, מקור2].

     3) תגובות מוחלשות של תאי האנדותל שבכלי הדם  [מקור1, מקור2].

    4) שיפוץ מבני עורקים, כולל שינויים אוטרופיים פנימה (הצטמצמות לומן – חלל הצינור – רק עקב הגברת חפיפה תאית) [מקור1, מקור2,], לחץ חמצוני מוגבר [מקור], שקיעת קולגן ועיבוי דופן עם היצרות לומן [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. 

    למאמרי על הדרך לשמור על בריאות העורקים שלך – עורקים גמישים – הסוד והדרך לזכייה בבריאות מחדש.

    כל השינויים הללו, בשילובים שונים, יכולים לתרום לפיתוח ו/או לשמירה על הטונוס העורקי המוגבר ותנגודת כלי הדם ההיקפיים הכוללת (TPR) ובכך, ללחץ הדם המוגבר. עם זאת,

    הם אינם עונים על שאלת המפתח: כיצד צריכת מלח גבוהה, כאשר היא כן מעלה לחץ דם, גורמת לשינויים האלה

    ב-SNA ובתפקוד ומבנה העורקים? 

    המטרה שלנו, אם כן, נותרה והיא להבהיר את המנגנונים הבסיסיים.

    למאמרי –

    תיאוריה חדשה ומאחדת

    השערת השליטה העצבית והשערת ויסות הנפח [מקור].

    מלח מגן מפני שלל מחלות, כולל הרעבה פנימית, עמידות לאינסולין, סוכרת ומחלות לב – שלא לדבר על זה, טעמו נהדר [מקור].

    סקירה כללית של המסלולים המוצעים שבאמצעותם השפעת הפרשת המלח NaCl מלח שולחן והאובאין האנדוגנית (Endogenous ouabain EO הורמון קליפת יותרת הכליה שהתגלה לאחרונה) הגבירו את הגירוי הסימפתי המרכזי, הגבירו את פעילות העצבים הסימפתטיים ההיקפיים וכן התכווצות עורקים שהלכו וגברו ועוררו יתר לחץ דם. כפי שמודגם באיור למעלה, שמקורו במאמר: How NaCl raises blood pressure: a new paradigm for the pathogenesis of salt-dependent hypertension

    • כאן. הגורם היוזם שהכריע את המצב היא כמות גבוהה של מלח תזונתי (תיבה משמאל).  ACTH, הורמון אדרנוקורטיקוטרופי;  CSF, 

    תפקיד מערכת העצבים וויסות נפח הנוזלים שלובים זה בזה באופן שהקשה מאוד על החוקרים עד כה ומנע מהם להעריך את תרומתם הנפרדת בוויסות ארוך הטווח של לחץ העורקים ויתר לחץ הדם בהמשך הדרך. אף על פי כן, ממכלול עבודה ניכר הקשור לשליטה העצבית בתפקוד הלב וכלי הדם, שהוזכרו לעיל. בכל אופן ידוע שגם פלזמה רווית נתרן [Na+] וגם פלזמה שהופרש אליה אובאין אנדוגני (EO) משרה יתר לחץ דם BP [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. כפי שנראה, אובאין אנדוגני (EO) פועל הן במוח (היפותלמוס) להגברת הדחף הסימפטטי [מקור] והן בפריפריה להגברת איתות Ca2+ עורקי ומוביל לכיווץ כלי דם כתוצאה מהשפעות שונות על המיוציטים והאנדותל [מקור]. נמצא ש- אובאין אנדוגני (EO) שמגיע מההיפותלמוס הוא מרכיב אינטגרלי של מסלול אלדוסטרון-EO-אנגיוטנסין II (Aldo-EO-ANG II) [מקור]. מעניין לציין שכל שלושת ההורמונים אינם מעורבים רק בהומאוסטזיס של Na+ אלא גם באינטראקציה ישירה עם נוירונים, כליות, יותרת הכליה, העורקים וההיפותלמוס שנמצאים גם במוח וגם בפריפריה, מסלולים איטיים (מודולטוריים) בתיווך אובאין אנדוגני (EO) עשויים להיות מנגנונים קריטיים המובילים לעלייה ארוכת טווח של יתר לחץ הדם BP [מקור]. 

    לסיכום

     צריכת המלח הגבוהה (NaCl) בנבדקים הרגישים למלח שולחן מעלה לא רק את הפלזמה [Na+] אלא גם את נוזל השדרה [מקור1, מקור2, מקור3] (CSF) [Na+). הפלזמה עתירת המלח (מעל למ-7.5 גרם מלח ליום) מתנפחת ו/או CSF [Na+] גורמת להפרשה של אובאין אנדוגני (EO) על ידי ההיפותלמוס והאדרנל [מקור1, מקור2]. סביר להניח שהפרשה הזו של של אובאין אנדוגני (EO) על ידי ההיפותלמוס והאדרנל הנגרמת על ידי מלח היא 

    מרכיב מרכזי המאחד שעוזר לקשור יחד את רוב או אפילו את כל התופעות הקשורות ליתר לחץ דם המפורטות למעלה גם באיור למעלה 

    [מקור]. 

    ההמלצה אם כן להפחית מלח שולחן, אבל לצרוך אותו במידה. השתמשו בכף כרוב כבוש ביתי, במעט זיתים כבושים בבית, בבצל אדום כבוש, מתכון למטה ובקוג'י מלח – מתכון למטה ו- או במעט מלח. החלימו ותיהנו.

    ישנם שלושה פרמטרים עיקריים לבחירת המלח הבריא ביותר :

    1. היחס בין כמות הנתרן לאשלגן. במלח שמיועד לטפל ביתר לחץ דם ללא מחלת כליות כדאי שיהיה יותר אשלגן מנתרן. ״נתרן״ יכול להופיע על אריזות המלח כ ״נתרן כלורי״, ״סודיום״ ו/או NaCl.
    2. מלח בריא יכיל מגוון רחב של מינרלים (ולא רק נתרן),אבל טבעי ככל הניתן. למשל מלח שאוספים מהים או מלח שמקורו באדמה עשירה במלח, 
    3. ללא חומרים או תוספים משמרים. או עם חומר מונע התגבשות אחד סביר [מקור].

    מתכונים

    בצל סגול כבוש

    בצל סגול כבוש עשיר בזני פרוביוטיקה ועשיר בוויטמינים מסוג B ו A , בפיטוסטרולים ונוגדי חמצון, שמסייעים באיזון סוכר ושמירה על בריאות הלב וכלי הדם.
    שניים שלושה בצלים סגולים פרוסים דק דוחסים אותם היטב לצנצנת עד שהצנצנת מלאה כמעט עד סופה.
    ענף טימין/רוזמרין טרי מניחים מעל לבצל הדחוס כדי לתת טעם ולשמור שהבצלים במים לא יצופו מעל התמיסה שיוצרים עם מלח.
    להכנת תמיסה של מים ומלח: על כל ליטר מים להוסיף 30 גרם של מלח גס/ מלח הימלאיה ולערבב היטב. (שזה 3% )
    סוגרים היטב את הצנצנת בטמפרטורת החדר, לשבועיים. במשך שלושת הימים הראשונים חשוב לפתוח לשניות את המכסה ולתת לגזים לצאת. עם תום התסיסה מעבירים למקרר וגם כאן דואגים שהבצל תמיד יהיה מכוסה באותה תמיסת מלח. ניתן להוסיף זרעי קצח או גריגירי חרדל לשיפור הטעם.

    שיו-קוג'י (Shio Koji – קוג'י מלח)

    Aspergillus oryzae הוא תבלין רב עוצמה, מעט מלח והרבה מאוד טעם, בנושא זה הוא קרוב למיסו גם הוא משפר טעם שניתן להשתמש בו במנות, ממש כמו מלח, אבל עם מעט מלח – מתאים למי שצריך להפחית מלח בתפריט שלו. פיטריה בשם קוג'י מייצרת עובש שמשמש להתססת מוצרים במזרח אסיה ונודע במטבח היפני כתבלין על. בשנת 2006, אגודת השפים של יפן הגדירה את הקוג'י כ"נכס יקר הערך שטופח בקפידה והשתמשו בו גם אבותינו" [מקור].

    מתסיס עם הפטריה הזו אורז, בטטה ושעורה להכנת משקאות אלכוהוליים כמו סאקה, ושוצ’ו, יש ומשתמשים לשם כך בAspergillus sojae. וגם להכנת חומץ אורז, ומירין. מכינים עם הקוג'י ששמו המדעי Aspergillus oryzae גם רוטב סויה [מקור] ומיסו [מקור], וכמובן אמאזאקה, חמוצים ושיאו קוג'י – קוג'י מלח, מתכון למטה. אני משתמש בו לתבל טופו משי.

    לאחר שאני מכין חלב סויה מפולי סויה אני הופך אותו לטופו – מתכון כאן. את הטופו המוכן אני מורח בקוג'י מלח וממתין כמה שעות, אבל לאחר יומיים הטעם עשיר יותר. כך מתקבלת מנת הטופו הטעימה ביותר.

    האנזימים שבקוג'י מפרקים חלבונים ועמילנים, מרככים את הטופו או אם תמרחו אותו על בשר ודגים. בהדרגה הם מוציאים את הטעם המשובח ביותר החוצה. הערה למתחילים, אם משתמשים בקוג'י מלח להעשרה של בשר או דגים או ירקות שמבקשים לבשל, לטגן או לאפות – שוטפים את המוצר מהקוג'י מלח או מנגבים היטב לפני הבישול. אפשר להשתמש בקוג'י מלח כתיבול במקום מלח לסלט. השף רנה רדזפי (René Redzepi) הנודע הכניס גישות חדשניות למטבח. חולל מהפיכה גסטרונומית, המציא מחדש את האלף-בית של הבישול. רנה רדזפי בן למהגרים מוסלמים מהבלקן, מטפל כך באפונה, ירקות, ותלמידיו בגרגרי חומוס, סלט כרוב, או טופו משי טרי [מקור], כפי שאני נוהג. עוד על כך ב"מדריך נומה לתסיסה" בו רנה רדזיפי, שף ובעלים משותף של נומה, ודיוויד זילבר, השף האחראי על מעבדת התסיסה הנודעת של המסעדה, חולקים טכניקות ייחודיות המשמשות לייצור מזווה התסיסים העצום של המסעדה [מקור]. היתרון מעט מלח המון טעם.

    מפזרים קוג'י מלח (טחון) על טופו קר, שהוכן בבית. אין צורך לבשל או לטגן. אפשר להוסיף שמן שומשום או שמן זית, מעט רוטב פלפל צ'יפוטלה מעל ומגישים.

    נבגי קוג'י הם סטרטר רב-תכליתי למזון מותסס: אבקת Chouhaku-kin היא התפטיר הלבן הארוך אספרגילוס אוריזה בשקית שיווק מוכנה להכנת קוג'י מלח שמכונה שיו קוג'י ומיסו לבן שטעמו מאוזן יותר. תיבול ושימוש בקוג'י מלח פופולרי ביפן בשל הרבגוניות של טעמיו.
    חבילה של 20 גרם/0.7 אונקיות שבצילום למעלה, יכולה לייצר 15 ק"ג של קוג'י על בסיס אורז או שעורה.

    קיימות כמה פטריות קוג'י [מקור]. זוהי אחת מתבניות הקוג'י השונות ニホンコウジカビ (日本麹黴) (ביפנית: nihon kōji kabi) המשמשות לתסיסת מזון. למעשה מדובר בטאנה (נבגים) קטג'י – Tane Koji טאנה קוג'י – נבגי קוג'י צהוב, לבן ושחור. כאשר הנבג (טאנה) הצהוב, השכיח, המקצוענים עוברים לאט להשתמש בנבג השחור, כי הוא מפרק חלבונים הכי טוב, למשל בטופו.

    חי הצמרת מישנים איתו דגים ובשר למשל להכנת סטייק. במקרים כאלה מורחים אותו מעל המוצר ומחכים, שוטפים ומטגנים, מאדים או אופים.

    אופן ההכנה קוג'י שעורה וקוג'י אורז

    משרים אורז ללילה ל 20 שעות

    שעורה משרים שעתיים. לאחר מכן מאדים את השעורה או הארוז לכ 20 דקות מערבבים וממשיכים לאדות עוד 20 דקות.

    לשקול 100 גרם אורז/שעורה מושרה ומאודה

    35 גרם מלח

    ו 100 גרם נבגי קוג'י.

    להכניס לכלי ולהוסיף מים. יש לשמור שחום המים יעמוד על 30 מעלות.

    המלח. כידוע הורג את כל החיידקים מה שמאפשר התססה לקטית, כלומר לא כל החיידקים מתים, רק סוג אחד מהחיידקים שורד ודווקא אלה שמייצרים את החומרים הטעימים ביותר, התססה לקטית. היא התהליך שבו חיידקים מפרקים את הסוכרים במזונות, כאן בשעורה או בפולי הסויה ויוצרים חומצה לקטית.  חומצה לקטית המיוצרת על ידי חיידקי חומצת חלב עמידים למלח. נוצר לנו מוצר שמאזן את המליחות של הרוטב ומעדן את הקוג'י מלח במקרה שלנו. מזג האוויר חם מעודד התססה לקטית החורף הוא הזמן הלא נכון להצססת קטג'י בחורף נדרשתו מעבדה.

    לערבב – לאחר הוספת המים יש לערבב ולהניח לתסוס מכוסה. כל יום מערבבים. כך עד 10 ימים. בשלב בו הגרגרים רכים מעבירים למעבד מזון וטוחנים. סוגרים בכלי ומניחים במקרר.

    קוג'י מלח שהכנתי עם נבגים שחורים (Shochu) שהונבטו על שעורה. צילום ירון מרגולין

    נשארו לך שאלות 

    אשמח להשיב על כל שאלה 

    לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

    בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

      שמי Name:


      טלפון phone:


      דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:


      איך אני יכול לעזור לך How can I help you:


      אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:


      למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

      For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

      למאמרי

      מאמרים אחרונים

      נשלח ב כליות, כללי, מזון מחלים