הטרנסגנים – בזמן שפרופ' קורו-או Kuro-o, רופא-מדען יפני מבריק, מוכר כחלוץ מאחורי גילוי הגן קלוטו Klotho, וחבר מדענים יפנים חקרו (בסוף שנות ה- 90) יתר לחץ דם בעכברים על ידי החדרת גן שמקודד למולקולה המעורבת באי ספיקת לב, כונה טרנסגן, לשם הבהרה מוטציות נקודתיות של הגן KL נושא מאמרי זה קלוטו בבני אדם, קשורות ליתר לחץ דם ומחלת כליות, מה שמצביע על כך ש-α-Klotho עשוי להיות גורם מכריע ורב השפעה בנושא זה [מקור]. טרנסגן הוחדר ביפן ואז התרחש משהו ששינה את רפואת ההחלמה מקצה לקצה. אחד העכברים האלה התחיל להתנהג כמו יצור זקן חולה שאיבד חשק לחיות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. העכבר נראה כמי שכישוף ההזדקנות פגע בו בבת אחת. הוא פיתח דפוס הליכה חריג שהזכיר את האופן שבו בני אדם פוסעים כשהם חולים במחלת פרקינסון. איברי המין שלו התנוונו. אבי העורקים שלו, כלי הדם העיקרי שיוצא מהלב, החל להסתייד באופן נרחב. צפיפות העצם והשיער שלו פחתו, והוא פיתח מחלת ריאות קשה – אמפיזמה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

מערכת גנים היא צ'יפ הנחיה, מתכון סודי, שנשמר מאות שנים לתפקוד והפעלת הגוף והוא עובר מדור לדור – קוראים לזה גנים, מערך של גנים וגנטיקה. לצפרים גנים, לעשבים גהים גם לעכברים גנים. אלו צ'יפים ולכל אחד צ'יפים משלהם – מערכת גנטית זו היא תופעה שמקודדת לחלבונים שייצרו ויקיימו בעזרתה אותן הנחיות לתפקוד תקין של הגוף והקפידו בעזרתה גם על שמירה על בריאותו. ובכל זאת מסתבר שהמערכת שנמצאת בגוף הזעיר הזה מאוד דומה למערכת הגנים שלנו. ההבדלים הזעירים ביניהן הם שהופכים אותנו לאנושיים. (אבל חשוב לציין, אנחנו חולקים את הרוב המכריע של הגנים שלנו עם העכברים הזעירים האלה, כך שהגן הזר שהוכנס – הטרנסגן – לתאי העכברים ביפן לפני כמה שנים, יכל למעשה להיכנס לגן זהה באדם ולהשפיע באותו אופן גם עלינו [מקור]. הגן הזה שמש והעניק השראה ומרחב חדש לחקר המרחב הבריא כמו גם להבנת המחלה.

פרופ' קורו-או Dr. Makoto Kuro-o הוא חוקר ורופא יפני מבריק שהחל לחקור את הסיבה להזדקנות מוקדמת די במקרה, התוצאות המדהימות שראה, הוצגו לעולם לראשונה בועבודת הפוסט-דוקטורט שלו [מקור1, מקור2]. היכולת של פרופ' קורו-או להבין שזה לא היה הגן שאליו הוזרק ההטרנסגן אלא

היכן הטרנסגן הזה חדר הוא הנושא.

יצויין שכאשר טרנסגן משתלב באמצע גן חשוב שנמצא בגנום למשל בעכבר, או באדם הוא בהחלט עשוי לשבש את הגן הזה, בהמשך לשבש את הנחיותיו ולהוביל לתופעות מפלצתיות כמו השתלטות נתניהו על מדינת ישראל ההופכת לפתע בלתי שמישה ורבת נזק וקמה על אזרחיה כגרועים באויבי ישראל לדורותיהם. התוצאות ההרסניות נובעות מהחסימה של הגן שנוצרה על ידי ההטרנסגן [מקור1, מקור2] חסימת מערכת המשפט על ידי היטלר איפשרה לו להרוס את גרמניה ואת אזרחיה היהודים ואחרים ובמקרה שעמד לפני פרופ' קורו-או Dr. Makoto Kuro-, הטרנסגן שיבש את הגן קלוטו.

קלוטו השתנה במכה אחת, זו הייתה מוטציית ההחדרה – כפיית שינוי שארע באזור ה-5′ של האגף של הגן α-Klotho (in the 5′ flanking region of the α-Klotho gene)

[מקור1, מקור2, מקור3].

בNov 6 1997 פרסם Makoto Kuro-o בעיתון המדע הנודע "נטור'' החוקר היפני הצעיר פרסם מאמר פורץ דרך: "גן חדש, המכונה קלוטו, זוהה כמעורב בדיכוי של מספר פנוטיפים של הזדקנות" כתב והוסיף: "פגם בביטוי הגן של קלוטו בעכבר הביא לתסמונת המזכירה הזדקנות אנושית, כולל תוחלת חיים קצרה, אי פוריות, טרשת עורקים, ניוון עור, אוסטאופורוזיס ואמפיזמה" (שם). עוד רשם פרופ' קורו-או "הגן מקודד לחלבון ממברנה שחולק דמיון ברצף לאנזימי β-glucosidase. תוצר הגן של קלוטו שעשוי לתפקד כחלק ממסלול איתות המווסת הזדקנות in vivo ותחלואה במחלות הקשורות לגיל". נושא שידובר בו בהמשך המאמר – נאמר עוד כי פרופ' קורו-או שינה את צורת המחשבה של החוקרים ואת הבנתם את המחלה, מנגנוניה ודרכי החלמה. מונחי נוקאאוט Klotho (Klotho knockout) החלו להופיע במאמרי מחקר. ההמשגה החדשה נוקאאוט Klotho באה לבטא את השינוי שנוצר בגן ושל רמות ה-mRNA הקשור לתפקוד הבריא כאשר הנוקאאוט Klotho מוביל פגיעה, מחלה, דלקת ירידה בקוגניציה והזדקנות [מקור1, מקור2].

ומאחר שהמידע מהמעבדה אל הקליניקה לוקח כ-30 שנים, ויותר זמן אל הציבור, סביר להניח, ששאלה: אם אפשר להניח שהקוראים הרבים יחשפו אל קלוטו וסיבות לפגיעה בו, מיותרת.

אלו נתונים לפרסומי תעשיית התרופות ויש לזכור כי למשל

תוסף ויטמין D, המומלץ על-ידי נציגיה, המוכרנים בבגד לבן – מחסל את קלוטו בגופנו ומקדם את הזיקנה טרם עת – נושא שיוצג בהמשך.

vitamin D supplements actually decrease Klotho [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

[מקור1, מקור2, מקור3 – Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997;390:45–51.].

קלוטו – חלבון אריכות החיים מעכב לפחות ארבעה מסלולים שנקשרו להזדקנות: גורם גדילה מתמיר β (TGF-β), גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1), גורם גרעיני κB (NF-κB) ו-Wnt/β-catenin. כשחוקרים מדברים על הזדקנות הם מדברים למעשה על מכלול שינויים כמעט בכל הרקמות והאיברים של הגוף, וכתוצאה מכך בסופו של דבר למצבים מתישים ו/או קטלניים כגון מחלות לב וכלי דם, אי ספיקת איברים כרונית, ניוון עצבי וסרטן. ההזדקנות מתרחשת במהירות משתנה נוכח ירידה במגוננים נגדה למשל קלוטו [מקור1, מקור2]

האם המאמר הזה "האם קלוטו הוא מעיין הנעורים הזורם במערה מוסתרת וסודית?" ישנה את חייך?

כולם נוהרים לכאורה קדימה, אבל בפועל תוקפים את מי שעושה זאת באמת ורק בודדים מצליחים לעבור במכה את 30 שנות המעבר, שככל הנראה, נדרשות לחציית ים סוף ולמשל, להחלים מאי ספיקת כליות – נושא התמחותי עליו פרסמתי – כאן, כאן וגם במאמר ירידה בתפקוד הכליות – מה לעשות?

אם נחזור לשאלה האם המאמר הזה ישנה את הרפואה בישראל, את דרכי המחשבה של הרופא שלך, יחסום במעט שיווק תרופות שמקדמות רעלים אורמיים גם הם יזכרו להלן – בהחלט אבל בהחלט לא!

נמשיך בענייננו ונגיע עד לדרכי הפעלה את קלוטו למען בריאות כללית ותהליכי החלמה ייחודיים [מקור].

קריאה נעימה

התופעות שקלוטו הכבול יוצר התגלו במקרה, העכבר שנראה כמי שכישוף ההזדקנות פגע בו בבת אחת חשף את הגן שמתנגד להזדקנות [מקור1, מקור2, מקור3]. גן שהיה שם באזור הזרקת הטרנסגן שלנו במקרה, אבל, ההמשך, הסקת המסקנות היא שהייתה כבר נושא אחר, ייחודי, נדיר וחלק ממרחב הגאונות. וכאשר המדענים היפניים שבו לנטרל את קלוטו, שוב ושוב הרי שהם ניטרלו את הביטוי של klotho. נושא שהוביל לעולם החדש [מקור]. קלוטו נחקר רבות כיום [מקור]. זו מולקולה כל כך מיוחדת, מורכבת והופעותיה מפתיעות שלקח גם הרבה מאוד זמן להבין אותה, גם לכתוב עליה, ולמעשה כמעט לא תמצאו מאמר ומחקר מדעי שמסביר בפשטות מי הוא קלוטו באמת – נושא שאנסה לתקן במאמר זה, ככל יכולתי. כפי שנרמז קלוטו יכול להופיע בהרבה מקומות בגוף, אבל הופעתו באזור זה בעכברים, שבו הוא נחסם ועורר את התופעות המפלצתיות, שנמנעו כשהגן קלוטו זורם בגוף בחופשיות במקרה זה הייתה מתנת אהבה מהיקום ליפן ובמיוחד לפרופ' קורו–או שתמונתו מופיעה למעלה [מקור1, מקור2]. כשקלוטו זה תקין, כשהמרחב הגופני בו נחשף תקין הגנים קלוטו יביעו זאת יתר על המידה, מסר הבריאות ויגיע ויפתחו גם שערי ההחלמה ודרכיה. כשניסו להעלות את מינון קלוטו, לא לפגוע בו, להפך, לעודדו לפעול העכברים במעבדה בפן העכברים חיו זמן רב יותר מאלה בקבוצת הביקורת. למרות שהגן קלוטו שתק ברוב איברי העכבר ויצר את חלבון קלוטו רק בכמה אתרים אנטומיים, השינויים הפיזיים בעכבר היו מקיפים, עוצרי נשימה, וודאיים, מה שגרם למדענים לחשוב שהקלוטו עשוי להתנהג כמו הורמון, במחזור מרקמה לרקמה כשליח מולקולרי. והמדענים גילו שגם באדם, גם אצלנו קיים גן קלוטו: ועוד נמצא בהמשך כי הוא 85% [מקור]. זהה לגרסת העכבר.

נכון לעכשיו החוקרים גילו שעותק בודד של וריאנט קלוטו KL-VS של הגן KLOTHO כמי שנמצא בערך בקרבם של כ- 20 אחוז מהאוכלוסייה האנושית. נשאי הקלוטו מכונים נשאי וריאנט KL-VS גורם שעשוי לשנות את פעולת החלבון.המוטציה KL-VS היא פולימורפיזם של α-Klotho הנושא נחקר ומתייחס למוטציות F352V ו-C370S באדם. המוטציה F352V משפיעה על התפלגות α-Klotho המופרש; מוטציה זו מפחיתה את הפרשת α-Klotho אך מגבירה את השפע של α-Klotho המופרש על קרום התא. המשקל המולקולרי של α-Klotho המופרש בחופשיות גדול ב-5 kDa בקירוב מזה של α-Klotho המופרש על ידי הממברנה. הבדל זה נובע משינוי משתנה לאחר התרגום. המוטציה של C370S מגבירה את α-Klotho המופרש אך אינה משפיעה על הרמה הקשורה לממברנה של α-Klotho. ב-KL-VS עם מוטציה כפולה, ההתפלגות של α-Klotho מאזנת בין הצורות המופרשות והמחוברת לממברנה [מקור1, מקור2, מקור3]. Zhou L, Li Y, Zhou D, Tan RJ, Liu Y דיווחו שהמוטציה KL-VS מובילה להומודימריזציה שונה של α-Klotho והיא שמשנה בעקיפין את הקשר בין α-Klotho ל-FGFR1c, מה שמצביע על כך שהמוטציה KL-VS חשובה לקביעת α- פונקציית Klotho במטבוליזם של מינרלים [מקור].

קלוטו בטווח הנורמה מאריך חיים, מעניק מראה צעיר ומפחית מחלות לב וכלי דם הקשורות לתפריט הזנה שגוי, מזהמי אויר, מים ומחלות גיל [מקור1, מקור2]. מחקרים מתקדמים מזהים אנזים קלוטו כלייתי, Soluble Klotho (sKl שייך לקלוטו המסיס שנוצר בכליות או במוח [מקור1, מקור2] בכליות הוא מווסת סידן [מקור1, מקור2] ואשלגן במערכת השתן [מקור] ומנהל הפרשת זרחן בצנרת הכלייה, נושא שנזכר לעיל, [מקור1, מקור2, מקור3]. כנזכר קלוטו Klotho מדכא 1α–hydroxylase בכליה כדי לווסת את חילוף החומרים של סידן [מקור1, מקור2] וכמו כן קלוטו משתתף בוויסות סינתזת PTH בבלוטת התריסת וזאת על ידי FGF23, נושא דיוצג בהרחבה בהמשך [מקור1, מקור2, מקור3].

מי אתה קלוטו?

קלוטו מיוצר בעיקר בכליה (בצינורית הפרוקסימלית של הכליה, הצינורית שקרובה לפקעית שבנפרון), אך הוא נמצא גם במוח (מקלעת כורואיד, CSF ונוירונים), בתאי β של הלבלב, בכלי דם ובעור [מקור]. עבודה אחרונה של פרופ' מרטין מתעדת גם ביטוי של קלוטו בתאי דם היקפיים במחזור הדם [מקור].

הקלוטו הטרנסממברני שהוזכר לעיל, נמצא בעל מבנה דומה באדם ובעכבר גם בחולדה [מקור].

הורמון קלוטו, בעל יכולות האנטי אייג'ינג פועל מערכתית בגופנו. כשהוא למעשה חלק עיקרי במשפחת על בשם גלוקוזידאזות (glycosidase1). הגלוקוזידאזות הם אנזימים שנקשרים בסוכר.

הערה – גלוקוזידאזות הם אנזימים המזרזים את הביקוע של קשרים גליקוזידיים באוליגוסכרידים או גליקו-קונגוגטים [מקור1, מקור2].

קלוטו הנשפך

קלוטו מופיע בגוף האדם בשלוש צורות: הצורה הראשונה כנבטים זעירים, נבטוטים, היא המבנה שהוזכר למעלה, שמחוץ לתא. על פני התאים נמצאות ממברנות, קרום, וחלבונים רבים בולטים מהן כמו נבטוטים הצומחים מתוך משטח הנבטה. זוהי הצורה ה"טרנסממברנית" של קלוטו [מקור]. חלבון טרנסממברני (Transmembrane), אם כן אומר שהוא יושב בדופן התא וחוצה את הממברנה הביולוגית לרוחבה, ובולט ממנה החוצה כקוצי הקיפוד. אפשר לדמיין זאת כנבטים שצומחים במנבטה. רוב רובו של קלוטו מתקיים דווקא מחוץ לתא, אך ניתן לחתוך אותו ולשחרר אותו אל הדם, השתן ונוזל השדרה. בנוזלי הגוף קלוטו מופיע בצורה ה"מסיסה" (soluble) שלו. ובצורתו המסיסה גם ניתן למדוד אותו בכל אחד מהנוזלים האלו: דם, שתן ונוזל השדרה [מקור].

שחבור חליפי (alternative splicing) היא תופעה המתרחשת כחלק מתהליך התעתוק וההבשלה של מולקולת ה-RNA, במסגרת תהליך השחבור והעברת סוד בניית הגוף ופקודות התפעול שחבויות בגנים [מקור1, מקור2]. במהלך השחבור עשויות להיווצר מתעתוק גן יחיד (ממולקולת pre-mRNA אחת) מולקולות mRNA שונות, כתוצאה משחבור צירוף אקסונים שונה של אותו הגן. לדוגמה, מולקולות pre-mRNA שתועתקו מאותו גן יכולות לעבור תרגום לחלבונים בעלי פונקציה ומבנה שונים, על אף שמקורן באותו רצף. שחבור חליפי מגדיל את השונות הגנטית הקיימת בגנום ותורם למורכבות [מקור] גם קלוטו עובר תהליך כזה. באמצעות שחבור אלטרנטיבי, ה-RNA המתועתק מהגן klotho יכול בסופו של דבר ליצור חלבון קצר בהרבה שלא יכול לצמוח מהתא כמו נבטוטים שהוזכרו לעיל, אבל הוא חופשי להסתובב בדם ולייצג את קלוטו. בצורת זו קלוטו מכונה ה"שפוך" shed. the “shed” form of klotho. קלוטו הנשפך היא הצורה שמגוננת כנראה על המוח ומסייעת בהחלמת האלצהיימר [מקור1, מקור2]. קלוטו נשפך, משטח התא על ידי ADAM10 ו-ADAM17, שהם ה-α-secretases המבקעים גם את חלבון הקדם עמילואיד וחלבונים אחרים [מקור].

עדיין לא ברור אילו שינויים בגוף יכולים לשנות את הקצב שבו קלוטו נשפך למחזור,

אבל נושא הפעלתו בכליה להפחתת זרחן מקרין אור חדש על מרחב זה, נושא שאביא בפניך מיד.אנחנו מתקרבים עכשיו להבין את קלוטו על גווניו הרבים כל כך. זוהו עד כה שלושה סוגי חלבון α-Klotho בעלי פוטנציאל פונקציות שונותמווסת

: α-Klotho טרנסממברנה באורך מלא, α-Klotho מסיס קטום ו-α-Klotho מופרש. עדויות אחרונות מצביעות על כך ש-α-Klotho מדכא את מסלולי האיתות של אינסולין ו-Wnt, מעכב עקה חמצונית ונמצא גורם נוסף שמווסת את ספיגת הפוספטאז והסידןכל אחת מהצורות הללו אחרת שונה ויש לה ביטוי או פונקציות שונות. לכן יש ואנו מדברים על קלוטו כחלבון שמזרז תפקוד ובמקרה אחר על קלוטו שפועל כהורמון (כהורמון הקלוטו פועל במחזור הנקשר לקולטן ה mRNa – שנמצא על פני התא [מקור1, מקור2]) וקלוטו האנזים שפועל בצנרת הכליה ומווסת מלחים [מקור].

קלוטו (Klotho) מקודד על ידי הגן KL

קלוטו פועל על פי או מקודד לחלבון ממברנה מסוג I שנמצא בשפע בכליות ובמוח. יש לו יכולת לפעול כאנזים [מקור1, מקור2, מקור3]. האנזים קלוטו (Klotho) מופעל על ידי גן שמפעיל אותו, מה שמכנים החוקרים מקודד על ידי או מקודד ל – והגן כאן אליו הוא מקודד מכונה גם כן קלוטו – גן KL, או גן קלוטו [מקור1, מקור2]. בנוסף קלוטו (Klotho) הוא גם חומר פוספטורי נושא שנחקר לאחרונה בתחום השפעותיו על מינרלים בגוף. הנושא הזה חדש ובצורתו זו פוספטורי הקלוטו פועל כאנזים שמשפיע על מדד הזרחן בגוף [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

האנזים קלוטו מזרז תהליכים בלומן הצינורית הפרוקסימלית של הכליה, הצינורית שקרובה לפקעית שבנפרון [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. היכן שמתרחש הומאוסטזיס פוספט (זרחן), סידן, חלבונים, גלוקוז גם ויטמינים וחומצת שתן [מקור] איור למעלה [מקור]. נמצא לאחרונה שקלוטו מיוצר גם באבובית המרוחקת הדיסטליות. מעניין לציין שלקלוטו יש פונקציות שונות באבוביות הפרוקסימליות והדיסטליות [מקור1, מקור2]. באבובית הפרוקסימלית, Klotho מעודד אפקט פוספטורי ומעכב את ייצורו של ויטמין D, באבובית הדיסטלית הוא משפר את הספיגה מחדש של Ca2+. קלוטו האנזים פועל היכן שהגוף שומר על המלחים נתמקד רגע בזרחן – היכן שהזרחן יהיה במצב מיטבי מבחינת בריאות הגוף – פעילותו זו מתרחשת בכליות וליתר דיוק בתא הצינורית הפרוקסימלית, בגבול המברשת ובלומן השתן איור למעלה [מקור1, מקור2], נושא זה נוסף לאחרונה על תפקידי קלוטו שמוכרים לחוקרים עד כה [מקור1, מקור2]. כך במערכת השתן ולענייננו בתחילת נפרון הכליה, קלוטו פועל על ידי שינוי גליקנים (רב־סוכר), לירידה בפעילות הטרנספורטר שמעביר את הזרחן ממערכת הניקוי (הכליה) חזרה אל הגוף לאחר שעבר טיהור בכליה מרעלים [מקור], בהמשך מתרחש פירוק פרוטאוליטי, או להפחתת פני השטח, ואולי הפנמה של NaPi-2a -טרנספורטר הפוספט הכלייתי העיקרי NaPi-2a, יורד בתפקוד העברת הזרחן (ספיגה חוזרת) מהממברנה האפיקלית לדם ומדד הזרחן בדם יורד [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. כיצד קלוטו מגיע לכאן – לא יודעים עדיין. כיצד קלוטו פועל כאן לא ברור עדיין, ידוע שקלוטו פועל כאן גם על תקינותו של מדד הסידן, אבל מעל לכל ספק קלוטו הוא שפועל כאן [מקור] החוקרים העלו את מדדי האנזים קלוטו במעבדה, בכוונה וקיבלו היפופוספטמיה תת זרחן בדם – Hypophosphatemia, כלומר

עליה באנזים קלוטו מורידה את מדד הזרחן בדם.

הנושא הזה עשוי לעורר עניין עצום בקרב חולי כליה עם יתר זרחן [מקור]. נפרולוגים כושלים בהורדת ערכי זרחן בקרב חולי כליה, וכשהמדד של הפוספט גבוה אסור למעשה להכניס את החולה לדיאליזה [מקור] – נושא שמסיבות לא מובנות מתרחש בכל זאת לכאורה ולכאורה ומהווה סיבת מוות מוכרת בטיפול דיאליזה [מקור] לכאורה. עוד על כך במאמרי –

זרחן – Phosphorous, והאם מוכרחים להתחיל בדיאליזה טרם נבחנה רמתו של גורם צמיחה פיברובלסט 23

עליה באנזים קלוטו מורידה את הזרחן

ויכולה, כדאי כמובן, אבל אם נושאי המחלה מתעקשים לא להבריא, הפחתת הזרחן בגלל אובדן קלוטו, למשל בשל הנחיית המטפל שיטלו ויטמין D , כתוסף, לא מאפשרת להם – מניסיוני, להתחיל דיאליזה. אבל אם הם משתוקקים להכניס את ראשם לגליוטינה ולהתפלל לנס – מה אומר? אבל, ולכשיתגלו שערי הגיהנום בתוכם הם יהיו אז זה אמנם מאוחר מדי, אבל יוכלו הם לרשום לעצמם דברי הלל על האמונה בפרסום הרפואי ותעשיית הכדורים. גם אני, ירון מרגולין, שכותב מאמר זה, לא אוכל אז לעזור להם.

על דרכי החלמה ממחלת הכליות – כאן

• מה לאכול במצבי אי ספיקת כליות – מתכונים לדיאטה מאוזנת – טעימה להשתגע – מתכונים ותפריט כללי
• להתסיס שיבולת שועל – מתכון וכל הסודות.
• הצלבת איברים – הדרך להחלמה ממחלת כליות קשה מאוד- כאן.
• מכתב תודה ממחלימת כליות בתוך ארבעה חודשים.
• לחץ דם גבוהה מסיבות נפשיות ויתר סטרס בחיי האדם דלדול עצם – אוסטאופורוזיס (Osteoporosis) מה אפשר לעשות כדי לחזק את העצמות ללא תרופות?
• על ההשפעה האיומה של חלבון מן החי על גופך
• מזון כתרופה

כיצד Klotho האנזים הגיע אל הצינורית המסננת את הזרחן (Pi) כיצד Klotho מקבל את הגישה לצינורית הפרוקסימלית ע"פ מחקר חדש שטרם פורסם התשובה המסלול ההמטוגני hematogenous routeהנתיב הֶמַטוגֶני – כלומר דרך נהר הדם (ematogenous) [מקור1, מקור2]. חוקרים גם מצביעים על כך שהאנזים מיוצר – מסונתז בצינורית המפותלת פרוקסימלית (PCT) כלומר בצנרת הכליה [מקור1, מקור2, מקור3], זו גם אחת הסיבות לכך שמחסור בקלוטו הוא סמן ביולוגי מוקדם למחלות כליה כרוניות וגורם קריטי לעליה במדדי המלחים, נתרן, זרחן, סידן, חומצת שתן [מקור1, מקור2]

למאמרי מבנה (אנטומיה) של מערכת הסינון של הדם בכליות ויצירת השתן, ודרכים חדשות להחלמה מפגעיה.

מחקרים אחרונים בנושא קלוטו חשפו מנגנונים מולקולריים חדשים, לפיהם Klotho שולט גם בהומאוסטזיס של סידן בכליות

[מקור1, מקור2] נושא שהוזכר לעיל,.

יכולתו של קלוטו לשמור על הומאוסטזיס של המינרלים בגוף: זרחן, סידן, אשלגן תלויה בגורם גדילה פיברובלסט-23 (FGF23)

[מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7] על נושא זה בהמשך אבל לא רק בו [מקור]. נמצא שקלוטו Klotho מדכא את הגן 1α–hydroxylase בכליה כדי לווסת את חילוף חומרים של סידן [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

בכליה, נמצאים תאים צינוריים והם מכילים שני אנזימים (1α-hydroxylase ו-24α-hydroxylase) הידרוקסילאז 1α אחד מהם. ואחד האנזימים המרכזיים בחילוף החומרים של ויטמין D. אנזים זה פועל הן על קלצידיול (הוא נגזרת של ויטמין D) והן על קלציטריול (הוא הנגזרת הפעילה של ויטמין D מסמנים אותו גם 1,25 דיהידרוקסיויטמין D) ויטמין D מווסת הומאוסטזיס של סידן ופוספט ומשפיע על השלד שלנו. 1,25-דיהידרוקסיויטמין D (1,25(OH)2D3), המטבוליט הפעיל של ויטמין D, נוצר בעיקר בכליה על ידי הידרוקסילציה באמצעות האנזים 1α-hydroxylase (1α(OH)ase).1 לכן, גם אפשר להשפיע על 1,25(OH)2D3 על ידי שינוי פעילות האנזים 1α(OH)ase הכלייתי הזה [מקור]. השבתה של קלוטו אפשרית ומוכרת מהניסוי שהתרחש ביפן ופרץ את הדרך בה אנחנו צועדים בהתפעלות גדולה, בבדיקת נושא זה במעבדה היא הביאה לעלייה ברמות הסרום של 1,25(OH)2D3.2., 3. ההשפעה האנדוקרינית הזו חשובה ביותר ומאפשרת לחזור עליה ובהמשך לעבור לשליטה הדוקה על ההומאוסטזיס שלו באמצעות דיכוי בו-זמני של האנזים הידרוקסילאז 1α 1α-hydroxylase [מקור1, מקור2] ומשום, שנמצא כי הומאוסטזיס חריג של סידן וזרחן שנראה כמדדי יתר במחזור הדם בבדיקות המעבדה, מופיע ביחד עם 1,25-(OH)2D מוגבר בסרום ומחסור בקלוטו [מקור1, מקור2]. מוטל על מבקשי החלמה ובמיוחד בקרב חולי הכליות לפנות אל מדדי הקלוטו. כי

כאשר קלוטו Klotho נמצא במדדי טווח הנורמה הוא נזעק למקום מדכא את הגן 1α-hydroxylase בכליה, להגנה על בריאות הגוף בפני מצב זה של חוסר איזון מינרלי וכן הוא משתתף בוויסות סינתזת PTH בבלוטת התריס אבל זה כבר על ידי FGF23 – נושא זה קל להשגה בדרכים טבעיות

[מקור1, מקור2, מקור3].

למאמרי – תובנות חדשות אי-ספיקת כליות תלויה במצבו של ציר FGF23-Klotho

קלוטו מווסת על ידי גורמי אורח חיים שניתנים לשינוי [מקור]: תזונה, מעט קרני שמש, התרחקות מרעלים אורמיים.

למאמרי

• להחלים מאלצהיימר – Alzheimer's disease מחלה קשה, שאפשר להשתקם ממנה
• מקצבים בעולם החי – שעון ביולוגי בתאי הגוף
• מזון למוח – המזון הבריא למוח תומך בגמישות מערכת העצבים שלו וביכולת הלמידה, שומר על הזכרון, ומונע מחלות כגון אלצהיימר.
• שעועית הקטיפה הקסומה – המקונה פרריינס או קִטְנִיּוֹת ההצלה והתשוקה – מזון החלמה שיכול להציל חולי פרקינסון – Mucuna pruriens
• התמכרות לציפיה – למה כלום לא יוצא מזה – מה עושים?
• Lecithin לציטין – מזון כתרופה ומולקולה שומנית, שמגינה על המוח, הכבד, הלב, ועל דופן המעי
• ציר המעיים-מוח פסיכוביוטיקה psychobiotics
• מסלול איתות חדש במוח שמווסת אכילה מופרזת
• התערבויות בניהול רגשות, מחשבות ואורח חיים כדי להתמודד עם מגיפה של מחלות כליתיות
• חומוס מזין, מרגיע ונוגד חרדות – מתכונים
• בני-על – האם יש גבול ביולוגי למספר השנים שאדם יכול לחיות?
• דיכאון וחרדה בקרב חולי כליות
• מזון כתרופה – השמן של לורנצו

הירידה ברמות קלוטו שכיחה, קל לייצר אותה, וכשקלוטו, החלבון Klotho יורד בכליות ההשפעה של ירידה זו מורכבת, יאמר שעדיין קיימת רמה גבוהה יותר של מורכבות שהיא מעבר להבנתנו כרגע, אבל התוצאות בשטח מכריעות, בעיקר השפעות תזונתיות וישיבה נוכח קרני שמש בעת זריחה. השפעת קרני השמש על מדדי קלוטו חיוביים מכריעה [מקור1, מקור2] יצויין שתוספי ויטמין D, מפחיתים ומונעים ייצור קלוטו.

(טבלה 1) [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, ,מקור5 מקור6, מקור7, מקור8, מקור9].

יכולתו של קלוטו לדכא אותות תוך תאיים של אינסולין וכן של גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF1), הופכים אותו למוביל מנגנוני הארכת תוחלת החיים בקרב חולי סוכרת [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6]. הנושא הזה במחקר והדרך בה קלוטו פועל לא נחשפה עדיין [מקור]. עיכוב של מסלול האינסולין/IGF-1: עכברי נוקאאוט של קלוטו הראו ירידה בייצור אינסולין עם רגישות מוגברת לאינסולין. ככזה, לעכברים היה פחות אחסון והוצאה של אנרגיה מאשר לקבוצת הביקרות. קלוטו יכול לעכב IGFRs ו-IRS (insulin receptor substrate הקולטן לאינסולין הוא חלק ממשפחה גדולה של קולטנים המכונים: רצפטור טירוזין קינאז.

קולטן לאינסולין הוא קולטן טרנסממברנלי – (חוצה את קרום התא- שמופעל על ידי הורמון האינסולין.) באמצעות מנגנונים עקיפים מושפע מירידה במדדי קלוטו [מקור].

קולטנים ככלל הם חלבונים שנמצאים על קרום תא או בתוכו בציטופלסמה. הם חלק מהמערך הסלולרי של התא. אל הקולטן נקשר ליגנד (מולקולה קטנה המבטאת אות כימי שהתא מתוכנן לקלוט ולהוביל בעקבות אות את הפעולה). ליגנד מכונה גם קשיר (Ligand) הוא יון או מולקולה שמסוגלים להעביר, לתרום זוג אלקטרונים (או מספר זוגות) ושלא על מנת ליצור קשר.

איתות Wnt/β-catenin

מסלול Wnt/β-catenin מורכב ממשפחה של חלבונים חיוניים שממלאים תפקידים קריטיים, חשובים בהתפתחות עוברית והומאוסטזיס של רקמות בוגרות [מקור]. יודגש כי מסלול האיתות Wnt/β-catenin חיוני, חשוב, ונחוץ להתפתחות עוברית ולהתחדשות הומאוסטזיס של רקמות בוגרות. הבעיה מתחילה כשהוא יוצא מאיזון [מקור]. ויסות חריג של המסלול ללא ספק הרסני וקשור בקשר הדוק למחלות כרוניות דלקתיות שונות, מה שמצביע על כך שמסלול האיתות Wnt/β-catenin הוא יעד אטרקטיבי לטיפול במחלה קשה והידיעה החדשה שקלוטו עוקף אותו היא יותר מנחמה – כפי שהתפרסם ב 3 בינואר 22 בנטור במאמר: "Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities" [מקור]. דה-רגולציה של איתות Wnt/β-catenin מובילה לעיתים קרובות למחלות קשות שונות, כולל סרטן ומחלות שאינן סרטניות איתות Wnt/β-catenin, הרסני ומעודד דלקת חריפה (פיברוגנזה) [מקור]. מחלות דלקתיות מתדרדרות, הן קשוב, מעודדות כאב והורגות את החולה [מקור].

דיכוי האיתות Wnt: קלוטו מסוגל להיקשר לליגנדים רבים של Wnt כדי לדכא את העברת אותות Wnt [מקור].

עדות לכך היא שעכברי קלוטו null מציגים איתות Wnt משופר. בדרך כלל איתות Wnt3, למשל, מסוגל לעצור את מחזור התא בשלב G2/M ולכן מאריך אותו. תאים שטופלו בקלוטו עוקפים את שלב מחזור התא הזה [מקור]. אובדן של קלוטו היה קשור קשר הדוק לעלייה ב-β–catenin בכליות של חולים, שסבלו מהמחלה, מה שמצביע על מתאם הפוך בין קלוטו לאיתות Wnt קנוני [מקור]. 

שרירים

שריר השלד הוא האיבר הגדול ביותר בגוף האדם, והוא מהווה למעלה מ-40% ממסת הגוף אצל אנשים שאינם שמנים [מקור1, מקור2]. ההתכווצות של שרירי השלד שכיחות ויש והן מתרחשות עקב אירועים טרגיים, תאונות והצפה רגשית שהנפש לא מצליחה לספוג [מקור]. כיווצי שרירים כרוניים בעלי השפעות עמוקות על בריאות האורגניזם הכללי ועל התנהלות האדם בפרט [מקור]. שינויים מולקולריים ותאיים הקשורים ליתר חימצון ושקיעה מתמשכת של רעלים אורמיים ודלקת משפיעים אף הם על התנהלות השרירים. שינויים אלו כוללים מסלולים מטבוליים לקויים (כלומר, אינסולין/IGF, גורם שעתוק המזלג ואיתות mTOR) ושינוי במערכות תחזוקה של השרירים (כלומר, מערכת יוביקוויטין–פרוטאזום, מערכת אוטופגיה–ליזוזום) [מקור]. שקיעה של רעלים אורמיים לאורך זמן והצטברות של מחמצנים כולל ROS מקדמים שינויים ביוכימיים שנכפו על תאי גזע (לווין) שרירים (MuSCs), האחראים על ניהול יכולת ההתחדשות של שרירי השלד, נכשלים, היחס בין שחיקה של רקמות להתחדשות רקמות משתבש ואנו עדים לתפקוד שרירי לקוי שהולך ומתגבר [מקור1, מקור2].

החוקרים מדגישים את דבר קיומם של מסלולי איתות חופפים המווסתים הן על ידי Klotho והן על ידי שרירי השלד ומציעים מנגנונים פוטנציאליים לדיבור צולב בין השניים [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. נמצא כי קלוטו מעורב במספר תהליכי מפתח המווסתים את תפקוד שרירי השלד, כגון התחדשות שרירים, ביוגנזה מיטוכונדריה, תפקוד אנדותל, מתח חמצוני ודלקת [מקור].

דלקת

Klotho מעכב NF-κB

דלקת נחשבת כמובילה ראשית למחלות לירידה בתפקוד האברים הפנימיים ומה שנקרא בקיצור הזדקנות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. גם דלקת כרונית בדרגה נמוכה עלולה להוביל לנזק קבוע לרקמות. שינויים דלקתיים מסוגים שונים נקשרו לטרשת עורקים, מחלת כליות כרונית, פגיעה באיברים הקשורים לסוכרת ומחלת אלצהיימר. Klotho מפעיל פעילויות אנטי דלקתיות שנראות בלתי תלויות ב-FGF23. חשוב לציין, קלוטו מדכא את ההפעלה של מסלול ה –NF-κB הדלקתי [מקור1, מקור2]. מסלול זה ממלא תפקיד מפתח בהתחלת תגובות חיסוניות ו/או דלקתיות ומתווך על ידי תאי B, תאי T, מקרופאגים וליקוציטים פולימורפו–גרעיניים (PMLs) [מקור1, מקור2]. מסלול ה-NF-κB גם מעכב אפופטוזיס של תאי חיסון וסוגי תאים אחרים, כלומר מקדם שגשוג מה שמוביל לסרטן. הוא מופעל על ידי קולטנים קוסטימולטוריים של תאי T ו-B, מספר ציטוקינים דלקתיים, כימוקינים, קולטנים דמויי אגרה (TLR), קולטנים דמויי NOD (NLR), ממריץ של גנים אינטרפרון (STING) וגורמים אחרים המקדמים חסינות נגד גורמים זיהומיים- נושא שמקדם תחלואה וזיהום כרוני בגוף [מקור1, מקור2, מקור3]. מצבים דלקתיים כרוניים ומחלות אוטואימוניות. NF-κB פעיל בסוגי תאים רבים שאינם חיסוניים, כגון תאי אנדותל וכמה תאי אפיתל. מתפתחים נגעים בכלי הדם (למשל, טרשת עורקים ודלקת כלי דם, מחלת כליות, לב, מוח), הוא גם ממלא תפקיד בהתקדמות מחלת הסרטן [מקור]. לפיכך, NF-κB הנחסם על-ידי קלוטו מקל ותורם למלחמה נגד מחלות הקשות. פונקציות מעכבות של Klotho שייכות באופן ישיר ליכולתו לחסום איתות NF-κB כפי שהוכח במספר מחקרים. נראה כי קלוטו מונע את הטרנסלוקציה הגרעינית של NF-κB, אם כי נמצאו עוד מנגנונים בהם, Klotho דיכא הפעלה המושרה על ידי TNF-α של NF-κB בתאי אנדותל [מקור].

ירידה במדדי קלוטו נמצאה קשורה לעקה חמצונית מוגברת, ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים והפעלה של העברת אותות אנדותלין, נושא שמוביל לאבדן גמישות עורקים

למאמרי –

עורקים גמישים – הסוד והדרך לזכייה בבריאות מחדש

למידה וזיכרון

במוח קלוטו מתבטא בצורה הגבוהה ביותר בתאי האפנדימליים של מקלעת הכורואיד ותאי ה-Cerebellar Purkinje [מקור] ומזוהה במוח חומר לבן [מקור1, מקור2, מקור3]. נמצא לאחרונה כי קלוטו הינו גם גורם חשוב במיאלינציה נכונה ואולי אף בשמירה על שלמות המיאלין [מקור].

הקלוטו נע בגוף האדם. הוא מסתובב בסרום ובנוזל השדרה [מקור1, מקור2]., יש ומדדיו יורדים, אז מתחילות להופיע מחלות קשות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. קלוטו משפיע גם על מערכת העצבים ומלא פונקציות חשובות במערכת העצבים [מקור]. החוקרים גילו שגן קלוטו מחזק את הקשרים בין נוירונים שמאפשרים למידה – מה שמכונה פלסטיות סינפטית – על ידי הגברת הפעולה של קולטן תא קריטי ליצירת זיכרונות [מקור]. נראה שאנשים אלה לא רק מוגנים יותר מפני מחלת אלצהיימר, סרטן, אי ספיקת כליות ומוות טרם עת [מקור1, מקור2], אלא גם מתפקדים טוב יותר במבחנים קוגניטיביים כמו Mini-Mental State Exam (MMSE) מאשר אנשים נעדרי גן זה או באשר לייצור רמות ממוצעות של Klotho הם נדרשים להשקיע. שהרי אפשר, וחייבים להעלות את מדדי הקלוטו.

הערה: סינגלים חשמליים עוברים במוח, ומעבירים מידע שהוצפן בהם זה לזה בעזרת תאי המוח (נוירונים). בנוירונים עוברים הסינגלים האלו בין תאי עצב שאינם מחוברים, יש שם רווח – סינפסות. בסינפסה נמצא חומר נוזלי, בו חומר כימי יכול לזרום מקצה אחד (תא מוח =נוירון, גם העצב הקדם-סינפטי) אל תא הנוירון שמנגד (תא העצב הבתר-סינפטי, גם תא המטרה) ולהעביר אליו (אל תא המטרה) מידע שהוצפן בסינגלים: כך שלמשל, מידע חושי מהרגל מגיע לאזור מסוים במוח ואילו מידע מהידיים אל אזור אחר [מקור]. קור ישדר תחושה שתוביל לפעולה, למשל ללבישת מעיל או מידע על רגשות, חרדות, התאהבויות, התגיסות למען הצלחת משימה, התקרבות לשם חיבוק. להזנה הנכונה או המזיקה יכולה להיות השפעה חיובית או שלילית על איכות הנוזל הזה. בהקשר זה לגלוטמאט (שעורה, שיבולת שועל) תפקיד גדול, נוכחות של גלוטמאט מעלה את המטען החשמלי בתא המוח שמעבר למרחב שמכונה סינפסה, והוא יורה מהר וביעילות הנחיות. כהערת אגב, הוא אותו גלוטמט שנמצא המונוסודיום גלוטמט [מקור]. מצב זה ערני מאוד, והפוך למצב בו המוח רגוע ונח כמו כאשר נכנסת לסינפסה חומצה אמיניתGABA ואכן החומצה האמינית גאבא) חומצה גמא-אמינו-בוטירית) ; GABA, Gamma-Amino Butyric Acid) היא סם הרגעה טבעי. הוולריאן, הפסיפלורה והויטמין הרגיש שנהרס אפילו מאור – וויטמין B6 (כרוב, אפונה) תומכים בסינטזה שלה. אבל זה וגם זה נושאים בפני עצמם. [מקור]

קלוטו -Klotho מתפקד גם כקולטן ל-FGF23

[מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]coreceptor for FGF23

חלבוני Klotho αKlotho ו-βKlotho הם מרכיבים חיוניים של קומפלקסים של קולטנים של גורם גדילה פיברובלסט (FGF), שכן הם נדרשים לקשירה בעלת זיקה גבוהה של FGF19, FGF21 ו-FGF23 אל קולטני ה-FGF שמתאימים להם. FGF21 הוא הורמון רעב המשרה תגובות מתח על ידי הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית וציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל. FGF19 הוא הורמון שובע המקדם תגובות מטבוליות להאכלה. FGF23 הוא החלבון מופרש על ידי תאי עצם אוסטיאוציטים (תאי עצם המתקיימים במח העצם.) כתגובה לרמת ויטמין די (D) גבוהה ופועל על הכליות להפחתת רמת הזרחן בדם על ידי הפרשתו בשתן. מבחינה זו הוא מכונה גם הורמון פוספטורי. עלייה ברמות FGF23 בחולים עם מחלת כליות כרונית בשלב מוקדם או באנשים קשישים מעידה על צריכת עודף של פוספט ביחס למספר הנפרון השיורי, מחסור בקרני שמש ותחלואה.

לאחרונה התגלה גם שקלוטו מסיס המופרש בכליות וזורם בנהר הדם שומר ישירות על גודל מאגר תאי גזע המטופואטיים (hematopoietic) והתמיינותם (המטופואטי תאים אחראים לייצור כל סוגי תאי הדם שבגוף. המונח "המטופואטי" מגיע מהמילים היווניות "hema", כלומר דם, ו"poiesis", כלומר היווצרות. תהליך יצירת התאים הללו נקרא המטופואזיס.) מקור1, מקור2, מקור3] [והוא מעורב בוויסות ההמטופואזה של מח העצם על ידי עיכוב ספיגת פוספט אנאורגני על ידי תאי גזע המטופואטיים [מקור].

הצטברות של רעלים

פחם פעיל דרך הפה יכול להחליש פגיעה אורמית; –

פחם פעיל

פחם פעיל פומי (שניטל דרך הפה) יכול להפחית באופן משמעותי את רמות האינדוקסיל סולפט, p-Cresyl סולפט ו-p-Cresol בסרום בחולי דלקת חריפה [מקור1, מקור2]. פיברוזיס או דלקת הן תופעה מרכזית במחלות כרוניות שמעודדת תמותה [מקור]. אינדוקסיל סולפט (IS), הוא רעלן אורמי, מוכח כגורם לפיברוזיס לבבי, בקרב חולי כליה וכמקדם דלקת כלייתית ללא קשר עם מצב האבר בהתחלה. נושא הרעלים האורמיים מהווה אתגר ממשי בקרב הרופאים כי הכליות מדרגת GFR נמוכה (נמוכה מ 50 GFR) לא מצליחות לסלק רעלים אורמיים ובהמשך רבים מהם גם נכשלים ביציאה מהגוף נוכח מכונת הדיאליזה. גם נושא זה מקדם תמותה, עקב קשירת חלבון גבוהה עם רעלים אורמיים – קשר זה יוצר סרבני ניקוי [מקור].

אינדוקסיל סולפט (IS – Indoxyl sulfate) הוא רעלן אורמי הקשור לחלבון, שאינו ניתן לדיאליזה – כלומר המכונה לא מצליחה לסלק אותו מהגוף [מקור1, מקור2, מקור3]. פונקצית הפינוי אינה מתפקדת כאן על ידי המודיאליזה. כי פינוי על ידי המודיאליזה מוגבל על ידי קשירת חלבון מכיוון שרק המומס החופשי והלא קשור (לחלבון) יכול להתפנות [מקור]. אינדוקסיל סולפט (IS), הוא מטבוליט חיידקי במעיים שמקורו בטריפטופן (חומצת אמינו חיונית) שמגיעה מהתזונה (סויה, עדשים, שעועית), כלומר אינדוקסיל סולפט (IS), מופק מפירוק טריפטופן על ידי חיידקי המעיים, כאן בעזרת אחת הסיבות לדרישה למנת חלבון קטנה נובעת מסיבה זו [מקור]. חיידקים במעי הגס [מקור1, מקור2]. הזרקות של אינדוקסיל סולפט או P-Cresol מקצרת את זמן ההגעה שלהם לזרם הדם ומרחיבה את השפעתם אלה שימשו חוקרים שהעלו את -ריכוזי הסרום של הרעלן אינדוקסיל סולפט או של P-Cresol. פיברוזיס פרץ בכליות, התרחשה היפר–מתילציה – CpG של הגן Klotho – כלומר פגיעה בגן עצמו, שיבוש של החומר הגנטי וריסוק ההפעלות הטבועות בו [מקור1, מקור2], נושא שמהדהד את הניסוי היפני שהוזכר בתחילת המאמר, מה שהפחית את ביטוי Klotho באבובות הכליה של עכברי הניסוי [מקור]. נטילת פחם פעיל פומי (Activated charcoal) משנה את התמונה [מקור]. על ידי קשירה וספיגה של הרעלן במעי הפחם מפחית את רב ההרס בקלוטו – כי האינדוקסיל סולפט או וגם P-Cresol (מיוצר על ידי תסיסה חיידקית של חלבון במעי הגס האנושי) נטמעים בו [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

Klotho מגן מפני תפקוד לקוי של האנדותל ומווסת את ייצור תחמוצת החנקן על נושא (NO).תחמוצת החנקן במאמרי: תחמוצת החנקן (NO) טרשת עורקים הנגרמת על ידי תזונה שגויה והעדר צרכי החלמה בגוף מוכרת כגורם סיכון מכריע למחלות לב וכלי דם. כיום ידוע כי כיווץ תאי האנדותל מוביל למחלות כרונית קשות – ודרכי ריפוי חדשות נסמכות על עליית מדדי קלוטו [מקור] וזאת משום שקלוטו Klotho משפיע גם על מסלולי איתות תוך תאיים כולל מסלולי איתות p53/p21, cAMP, חלבון קינאז C (PKC) ו-Wnt. לגילוי הקלותו יש השפעה רבה על איכות חיים ואריכות ימים [מקור1, מקור2].

קל למדוד את מצבו של קלוטו בגוף האדם

מכיוון שהקלוטו מסתובב בסרום ובנוזל השדרה השדרה [מקור1, מקור2]. ניתן למדוד אותו וחייבים למדוד את קלוטו וזאת משום שמדדיו היורדים מעודדים ומקדמים התחלה של מחלות קשות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. רמות קלוטו נבחנות גם על פני חיי האדם ע"פ תפריטי הזנה מקובלים, תפריטים רבי בשר בקרב גברים, רבי דגים בקרב נשים, צמחוניים, תלויי גיל כמו בעת הנקה, או מעבר למזון של תינוקות, ילדים ובני נוער גם אי מעבר למזון של מבוגרים בריאים והרחבת התפריט הצמחוני רב האנטי אוקסידנטים או עם מצבים בריאותיים שונים, תוך שימוש בארבעה מבחנים: דם, נוזל מוחי, שתן ורקמת ביופסיה/נמק שלמה, בעת גידול או חשש לגידול. על ידי כל אחת מהבדיקות, ניתן לזהות את רמתו של קלוטו KL באדם, בקבוצת אנשים, נוכח תפריט הזנה זה או אחר וכך לאורך כל החיים, כולל באדם בריא, פעיל וחי חיי מחול, ספורט או ישיבה מול מסכין. היעדר מחחה או בנוכחותה של מחלה. מובן, שניתן להשתמש בממצאים אלה כדי להנחות ולשפר את תפריט ההזנה ובהמשך לעצב תפריטים להחלמה שכוללים לצד רכיבים אנטי אוקסידנטים רכיבים שמקדמים בניה, הפחתת דלקת ותיקון גנים שנפגעו.

מה לעשות?

מדדי הקלוטו (Klotho) עולים לאחר פעילות גופנית, כאשר מזהים בקרב אנשים צעירים עלייה גדולה יותר של קלוטו הקשור בהגנה על השרירים מאנשים מבוגרים לאחר פעילות גופנית [מקור].

קרני שמש בעת שקיעה או זריחה – הן ויטמין D (קלציטריול) באיכות מעולה ומי שמגביר את Klotho. עם זאת, תוספי ויטמין D ככל הנראה אינם פועלים בבני אדם כדי להגביר את Klotho [מקור], אפילו כאשר קלציטריול עולה. בחולי דיאליזה, תוספי ויטמין D למעשה מפחיתים את Klotho. [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7].

לחם ותפוחי אדמה – אינסולין כידוע מציף את זרם הדם בנוכחותו נוכח יתר סוכר ופחמימות, גם קלוטו אוהב פחמימות ובאופן מפתיע הן מגבירות את הקלוטו. זהו אחד הקשיים בהרכבת תפריט החלמה לחולי כליה עם תנגודת גבוהה לאינסולין או רקע סכרתי [מקור1].

אנטי דלקתיים – נמצא כי רכיבי מסון אנטי דלקתיים כורכומין, ג'ינסנג ורזברטרול מעוררים ביטוי קלוטו במודלים של בעלי חיים [מקור1, מקור2, מקור3].

קלוטו יכול להיות סמן ביולוגי מבטיח לאורח חיים: הוא קל לוויסות, והוא משמש לניטור היעילות של תוכנית בריאות ומסלולי החלמה. בהתחשב בכך שקלוטו על צורותיו המגוונות מעורב ישירות בכל עמודי התווך שמובילים למחלות כרוניות קשות מאוד. הובלת קלוטו אל מדדי טווח הנורמה הם מטרת העל. לתהליכי ההחלמה [מקור]. באופן מדהים, קלוטו במדד נמוך מעכב ארבעה מסלולים שנקשרו למחלות כרוניות קשות והזדקנות טרם עת, בדרכים שונות: Transforming factor growth β (TGF-β), גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1), Wnt ו-NF-κB. אלה יכולים לגרום להזדקנות תאית, אפופטוזיס, דלקת, תפקוד לקוי של מערכת החיסון, פיברוזיס וניאופלזיה. זאת ועוד, Klotho מגביר אנזימים נוגדי חמצון המגינים על תאים באמצעות Nrf2 ו- FoxO. בהתאם לכך, טיפול פרה-קליני בקלוטו הוכח כגורם משפר מחלות כליות, לב וכלי דם, מחלות הקשורות לסוכרת ונוירודגנרטיביות, כמו גם סרטן [מקור].

ההתקדמות הרפואית האריכה את תוחלת החיים מעל למצופה, אך מחלות כרוניות נמשכות וממשיכות להשפיע על מה שמכנים זקנה ומחלותיה. ככל הנראה הרפואה המודרנית – מסיבותיה פועלת להשרשת גישה המבוססת על טיפול ולא על מניעה וחינוך [מקור] מודדת בעיקר חסרים תזונתיים (חלבון, אלבומין, ויטמינים, מינרלים (סידן, זרחן, מגנזיום, סלניום [מקור]) או מרקרים של כשל תזונתי (חלבון מסוכר a1c, ותנגודת לאינסולין לצד גלוקוז לעודף פחמימות – שמייצגים תרופות לסוכרת, כולסטרול עבור מחסור בסיבי תזונה, וקריאטינין עבור עודף חלבונים ותרופות נגד יתר לחץ דם). בנושא זה מאמרי – האם השבועה ההיפוקרטית מתקיימת היום – כאן. על מנת לסייע בפתרון בעיה ההולכת וגוברת שנושאה דרכי החלמה, נוצרה דיסציפלינה חדשה: רפואת אורח חיים (lifestyle medicine) [מקור1, מקור2, מקור3]. שעון אפיגנטי שיכול להעריך את מצב החימצון וכוחות ההחלמה ותיקון גנטי של אדם על-ידי גופו באמצעות מתילציה של DNA- וסמנים מבוססי דרכי החלמה ביניהם [מקור1, מקור2, מקור3]. גורם גרעיני-אריתרואיד2 (Nrf2) [מקור]. נוגדי חמצון דוגמת mito-TEMPO [מקור1, מקור2] ו- MitoQ אשר הראו יתרונות בהפחתת ROS באמצעות ויסות מסלול נוגדי החמצון [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7, מקור8, מקור9, מקור10, מקור11] גם חומצה מיטוכונית 5 (MA-5), (Mitochonic Acid 5) נגזרת של ההורמון הצמחי אינדול-3-חומצה אצטית, אשר הוכחה כמשפרת את תפקוד ייצור האנרגיה בתא, מגבירה את ייצור ה-ATP בעברון התאי – במיטוכונדריה [מקור1, מקור2]. חומצה מיטוכונית 5 מגינה על המיטוכונדריה ומשפרת את הפגיעה בצינורית הכליה ובמיוציטים הלבביים [מקור]. הפנייה אל מזון כתרופה, פעילות בטבע, מיקרו–נוטריאנטים נדרשים, איזונם של ויטמין ,D B12, מצבו של ההומוציאסטין, מדד הקורטיזול [מקור], הטלומרים, פולאט, סלניום, גלוטמין – המגן הגדול על בריאות האדם, גלוטתיון, ציסטטין c, גם חלבון אריכות החיים קלוטו, שימוש בישיבה קצרה וחשופה נוכח קרני השמש [מקור] פעילות גופנית, ניהול מתחים [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7], שינה משקמת, חיבור חברתי [מקור1, מקור2, מקור3] בדיקת ביומרקרים (Novel Biomarkers) לזיהוי מחלה מוקדם ככל האפשר [מקור1, מקור2, מקור3] והימנעות מחומרים מסוכנים [מקור1, מקור2, מקור3] הם עמודי התווך עליהם מושתתת רפואת אורח החיים והדרישה להחלמה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

נשארו לך שאלות?

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

מאמרים אחרונים

• רוצה להחלים מאי ספיקת כליות – יש להגיע לטיפול מחלים כליות מהר ככל האפשר
• הצלבת איברים – הדרך להחלמה ממחלת כליות קשה מאוד
• רוצה להחלים ללא תרופות ממחלת מחלת כליות נפרופתיה אימונוגלובולין איי?
• זיהום סביבתי מקדם את מחלת הכליות
• כורכום גילוי הכורכומין, מרכיב של תבלין הזהב, ופעילויותיו האנטי דלקתיות וביולוגיות מופלאות
• הבדידות – חזית חדשה ומקור רב משמעות למחלות כרוניות – מגפת הבדידות
• תובנות חדשות אי-ספיקת כליות תלויה במצבו של ציר FGF23-Klotho
• Tsamba שתי כוסות גרגרי שעורה דגנים מלאים, רצוי אורגניים – מתכון צ'מפה למבקשים להחלים מאי ספיקת כליות
• פאראצטמול (PARACETAMOL) גם פרצטמול או אצטאמינופן (Acetaminophen) – הידוע גם בשם אקמול, רוקסט ודקסמול עלול לפגוע בכליות ובכבד ואסור לשימוש לחולי כליה
• מקצבים בעולם החי – שעון ביולוגי בתאי הגוף
• גודש נוזלים בריאות – בקרב חולי כליה
• מזון למוח – המזון הבריא למוח תומך בגמישות מערכת העצבים שלו וביכולת הלמידה, שומר על הזכרון, ומונע מחלות כגון אלצהיימר.
• מרחבי חיים מאריכי חיים – האזורי הכחולים
• קשר הגלוטן – אלרגיה לגלוטן והאם הימנעות מגלוטן מוצדקת?
• מהן עיניים אדומות?
• האם תוסף ויטמין D בולם את מחלת הכליות בקרב סוכרתיים?
• גלוטמין (Gln) המגן הגדול על בריאות האדם – כל מה שחשוב לדעת
• פיקנוגנול – כל האמת על רפואת עץ האורן והכנת התה ממחטיו
• גלוטתיון כל האמת
• הגיל השלישי, תאוותיה של הזיקנה – ואיך להתבגר יפה, טוב ובריא
• שיגאקי הינוהרה הרופה שהמליץ ליהנות מהחיים, להיות צנוע מול צלחת האוכל ולצאת לגמלאות מאוחר ככל האפשר
• ממצאים חדשניים למקור הגאוט
• צרבת כרונית – רוצה להחלים ללא תרופות?
• מהי תסמונת מטבולית (MetS)?
• ירידה בתפקוד הכליות – מה לעשות?

בימי קדם במזרח הרחוק, כורכום שימש לטיפול במצבי דלקת של איברים שונים, לבעיות כבד ומערכת העיכול ולריפוי פצעים. פוגל ופלטייר דיווחו לפני כמאתיים שנה על בידוד "חומר צביעה צהוב" מקני השורש של Curcuma longa (כורכום) וקראו לו כורכומין

[מקור Vogel Pelletier. Journal de – Pharmacie. 1815;I:289].

בשנת 1910 נחשף לראשונה על ידי מילובדזקה ולמפה (Milobedzka and Lampe) מבנה הכורכום [מקור1, מקור2

מקור3– Milobedzka J, Kostanecki S, Lampe V. Zur Kenntnis des Curcumins. Ber. Deut. Chem. Ges. 1910;43:2163–70.].

למרות שכורכום, המקור העיקרי לכורכומין, נצרך כתבלין תזונתי וכתרופה למחלות אנושיות במשך אלפי שנים במדינות אסיה, המאפיינים הביולוגיים של הכורכומין לא זוהו מדעית עד אמצע המאה העשרים. במאמר שפורסם ב-Nature ב-1949, שראופשטטר ועמיתיו דיווחו שכורכומין הוא תרכובת פעילה ביולוגית בעלת תכונות אנטי-בקטריאליות [מקור]. החוקרים פרסמו לראשונה שכורכומין פעיל נגד זנים של Staphylococcus aureus, Salmonella paratyphi, Trichophyton gypseum ו Mycobacterium tuberculosis [מקור]. תחילה רק חמישה מאמרים פורסמו על כורכומין במהלך שני העשורים הבאים לאחר שנחשף בנטור (Nature) (1949) [מקור1, מקור2]. המאמר הראשון ב-Nature טרם חשף את פלאיו כאנטי דלקתי. הוא דיווח על הפעילות האנטי-בקטריאלית של הכורכומין. בשנות ה-70 הפך הכורכומין לנושא החם של חקירה מדעית, ושלוש קבוצות עצמאיות גילו מאפיינים מגוונים של כורכומין, כולל הורדת כולסטרול [מקור1, מקור2], מצאו שהוא נוגד סוכרת [מקור], אנטי דלקתי [מקור], ונוגדי חמצון [מקור]. מאוחר יותר, בשנות ה-80, Kuttan ועמיתיו הוכיחו את הפעילות האנטי-סרטנית של כורכומין במודלים in vitro ו in vivo [מקור].

המשחה הצהובה – בצילום למעלה עשויה מכורכום ושמן צמחי – היא יכולה להרגיע כאב, להפחית דלקת, גם להנמיך את כאבי השרירים ולמנוע ממך ליטול כדורים נגד כאבים. כדאי להשתמש בה עד שתגיעו לטיפול באחד ממוקדי "לחיצות ההחלמה" שאין שיטה טובה ממנה להפחתה וסילוק כאבים שמקורם בכיווץ שרירים כרוניים. המתכון – כאן.

רק בשנת 1995, דווח לראשונה שכורכומין מפגין פעילות אנטי דלקתית [מקור1, מקור2] על ידי דיכוי גורם השעתוק הפרו-דלקתי (NF)-κB; תיארנו גם את המנגנון המולקולרי של העיכוב [מקור1, מקור2]. מבחינה כימית, שלושה חומרים מרכיבים את הכורכום בהם הפוליפנולים השייכים למשפחת ה"כורכומינואידים" (curcuminoid): כורכומין (דיפרולואילמתאן – diferuloylmethane), דמתוקסיכורכומין (demethoxycurcumin) וביסדמתוקסיכורכומין (bisdemethoxycurcumin). מבין אלה, צורת הכורכומין היא הפעילה ביותר מבחינה ביולוגית, ולכן היא הייתה המוקד בפיתוח מוצרי תרופות, תוספים ומוצרי מזון, אבל אין זה אומר ששאר הצורות חשובות פחות לריפוי [מקור1, מקור2]. הכורכומין המוכר הוא אם כן מרכיב ביואקטיבי אחד שבודד מכורכום ושימש בעבר כתיבול, פיגמנט וצמח מרפא במזון כתרופה נגד דלקת ולהחלמת פצעים. על-מנת להשתמש בכל המרכיבים משתמשים בשורש עצמו – אופן השימוש- קולפים את שורש הכורכום, מגררים או פורסים ומשלבים אותו עם המיץ הירוק – על המיץ הירוק במאמרי שלושת המיצים. כשההמרה הוא כפית אבקת תבלין כורכום יבש = 2 ס"מ שורש כורכום טרי קלוף ומגורר או ממצים את השורש עצמו. ממיסים מתאימים למטרה זו כוללים אצטון, הקסאן, אתיל אצטט, דיכלורואתאן, וכלורופורם. המיצוי של הכורכום מתקבל מCurcuma longa [מקור] מתבצע בנוחות בטמפרטורות מתונות (40-55 מעלות צלזיוס) והממס מוסר חלקית כדי להניב תרכיז המכיל 30-60 % מוצקים- יש ומוסיפים לכורכומינואיד שמוצא תוספת שמן אתרי של כורכום [מקור]. המיצוי מאפשר ספיגה וזמינות ביולוגית גבוהות במיוחד [מקור]. יש למצות את כל שורש הכורכום השלם. מיצוי השורש השלם של הכורכום נקרא – טורמריק (TURMERIC) [מקור].

ריפוי פצעים הוא תהליך מורכב של תיקון או שיפוץ רקמות המתרחש בתגובה לפציעה.

צמחים ומרכיבים ביו-אקטיביים שמקורם בצמח נחקרים היטב בטיפול בסוגים שונים של פצעים. כורכומין נושא מאמרי זה, הוא אחד מהם [מקור]. החומר הפעיל בכורכום מכונה כורכומינואיד. הוא זוהה לאחרונה כמתווך עיקרי של סגולותיו הרפואיות של הכורכום. מדובר בחומר פוליפנולי טבעי ששימש מאז ימי קדם ברפואה בשל סגולות הריפוי המוכחות שלו. הכורכומין נמצא כבר בימי קדם, כמי שיש ליטול עם שמן צמחי: שמן זית, שמן קוקוס או שמן זרעי חרדל. בשילוב הזה ובמיוחד בצורתו הטבעית כשורש טרי הוא מפחית דלקות וכיום ידוע שהוא פועל לשם כך במספר שלבי ריפוי: מיגור מיני חמצן תגובתיים, שיפור שקיעת הקולגן, היווצרות רקמת גרנולציה ולבסוף הכורכומין מזרז את התכווצות הפצע ומרפא את הדלקת. כולם יוצגו בהמשך מאמרי זה.

בשנים האחרונות החוקרים התמקדו בכורכומין והתמודדו עם מסיסותו הנמוכה יותר במים ומטבוליזם מהיר שלו, בנוסף לזמן מחצית החיים הקצר יותר שלו בזרם הדם – בפלזמה, השימוש הרחב בכורכומין למיגור דלקת למשל במחלקת הנפרולוגיה, היולדות, מערכת העיכול וכמובן בעת מלחמה מוגבל. המערכת הממסדית לא בנויה לנצל את מעלותיו המדהימות שיפורטו מיד. השימוש העתיק בכורכומין בטיפול ייחודי ניטל עם שמן צמחי או הונח על הפצע כמשחה צהובה – מתכון כאן. אלא שטיפול מחלים מדויק לא מתאים ל"רפואת הסרט הנע" עם ה'קח כדור ולך" שלה – ולך לך עם כל המחלות שהכדור יוביל אותך אליהן, בשל יצירת רעלים אורמיים במערכת העיכול בה הוא עובר כך למשל אי-ספיקת כליות שיכולה להיעזר בו נמנעת ממנו והתוצאות שלה בהתאם. כורכומין שייך לכיתה IV של מערכת הסיווג הביו-פרמצבטי, כלומר, מסיסות נמוכה וחדירה נמוכה [מקור1, מקור2]. הכורכום הוא חלק מקבוצה של חומרי הזנה שונים הידועים כבעלי רמת ספיגה נמוכה במערכת העיכול הסיבה פשוטה היותם מסיסי שמן ולא מים.(הכורכום נמצא יחד עם ויטמיני A, D ו-K וחומרים מסיסי שמן אחרים שיש ליטול עם שמן זרעי חרדל, סובין אורז או שמן זית). כיוון שהמעי הדק מהווה סביבה מימית ולא שומנית הערבוב עם השמן מקל ומזמן את הכורכום להיכנס אל תוך תאי הספיגה שבמעי במטרה להגיע אל מחזור הדם דרך דופן המעי הדק העליון. ללא תוספת שמן זרעי חרדל למשל או אפילו שמן זרעי ענבים במצב החומר הפעיל שבכורכום – הכורכומינואידים – ימשיכו בדרכם לאורך צינור המעי ולבסוף יפלטו מהגוף. יחד עם זאת האבקה שמגיעה משורש הכורכום ידועה כמועילהנכבר אלפי שנים היא יש לדעת מכילה מגוון רב של חומרים אשר חלקם גם מסיסי מים, כמו החלבון שבכורכום, הסוכרים והסיבים התזונתיים. ואלו נספגים היטב במערכת העיכול. מכל מקום כדי להתגבר על מגבלות המסיסות בשמן, ולזמן את מרכיבי הכורכומין לאזור הדלוק אנחנו מבקשים למשל, ממטופלי אי-ספיקת כליות וכן במחלת מעי דלקתי האלצהיימר ליטול 5 כפיות כורכומין לאורך היום עם כף שמן צמחי כנזכר לעיל.

החוקרים ערכו ניסויים רבים כדי לשפר את זמינות ה"כורכומין' לתהליך הריפוי בדרך שיכולה קצת לסייע לתעשיית התרופות לקבל את שלה. נמצא שהכורכומין תורם לכל אחד משלבי הריפוי. נושא שמעודד צריכה גבוהה ושווה להשקיע במוצר. כך ועל מנת לשפר את רמת הזמינות הביולוגית של הכורכום ולהוביל למצב בו ישנה רמה מספקת של כורכומינואידים במחזור הדם, התמקדו החוקרים ביכולת ההישרדות של הכורכום במערכת העיכול, כמו גם לשפר את והמוצר שמאוד הצליח באמצעות פטנט חדשני הגדילו החוקרים את מסיסותם של הכורכומינואידים גם בסביבה מימית של המעי וזאת ע"י ציפוי שלו באותם חומרים טבעיים מסיסי מים אשר הופקו משורש הכורכום עצמו וללא שום חומרים נוספים [מקור1, מקור2]. ננו-אמולסיות (NE) הוא פיתוח נוסף של התעשייה. אלו הן תערובות איזוטרופיות של שמן ומים המתבססות על ניסיון הריפוי ארוך השנים [מקור]. מופיעים כיום הננו-חלקיקים, ליפוזומים, ננו-ג'לים, ננו-אמולסיה ושימוש באדג'ובנט וגם בננו-גבישים (איור למטה מציג יישומים של פורמולציות מקומיות שונות של כורכומין לריפוי פצעים שפרסמו החוקרים [מקור]) [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

הדלקת

דלקת היא השלב השני הקריטי בתהליך ריפוי הפצעים, והיא מכונה לעתים קרובות השלב הראשון בהתחדשות אופטימלית של העור במקרי פציעה בעור. שליטה בדלקת היא מפתח להאצת תהליך ריפוי הפצעים שכן פגיעה ברקמות מייצרת למעשה התחלה מהירה של דלקת חריפה בין המחלות הכרוניות הקשות נמצאת הדלקת במרכז הבעיה. במאמרי דלקת – מחלה דלקתית כרונית ממיתה – מה היא דלקת, ומה ניתן לעשות במצבי דלקת? אני מפרט את כשלי רפואת הממסד בנושא זה. כורכום, בפרט, כורכומין, לעיתים גם רסברטרול (Resveratrol) הוא פוליפנול נוגד חמצון, המצוי בגרעיני ענבים, בקליפת ענבים אדומים, יין אדום, גם בשוקולד [מקור]. הוכח כמפחית את הייצור של גורם נמק גידול אלפא (TNF-α) ואינטרלוקין-1 (IL-1), שני ציטוקינים חיוניים הנוצרים על ידי מונוציטים ומקרופאגים המווסתים תגובות דלקתיות [מקור]. היכולת של כורכומין לחסום את הפעילות של NF-(κ)B (גורם גרעיני kappa-light-chain-enhancer of cells B activated השולט בתעתוק או שעתוק  DNA, גורם שעתוק הוא תהליך יצירת מולקולת RNA של ציטוקינים ומקדם בכך הישרדות התא במולקולת DNA; המעורבות בהתחלת תגובות דלקתיות, פעולת הכורכומין כאן בהחלט משמעותית, כי ויסות שגוי של NF-κB נקשר לסרטן, מחלות דלקתיות ואוטואימוניות, הלם ספטי, זיהום ויראלי והתפתחות חיסונית לא תקינה כמו כמובן דלקת כרונית, למשל אי ספיקת כליות, דלקת במערכת העיכול, דלקת פרקים, אלצהיימר [מקור1, מקור2]. כורכומין מווסת מגוון מסלולים הקשורים להפעלה של NF-(κ)B, המופעל בדרך כלל על ידי מספר קינאזות (AKT, PI3K, IKK) [מקור]. בפעילות האנטי-דלקתיות של כורכומין מעורבים גם מסלולי איתות נוספים, כגון PPAR וקולטנים שותפים של חלבון מיאלואיד 2-TLR 4, מעורבים בפעילויות (TLR4-MD2)] [מקור1, מקור2]. כורכומין גם מפחית תגובות דלקתיות הנגרמות על ידי אנגיוטנסין II על ידי עיכוב שגשוג תאי שריר חלק בכלי הדם על ידי הגברת פעילות PPAR-γ. נושא שהוכח כמפחית דלקת על ידי תחרות עם LPS על קישור MD2, ובכך מעכב ביעילות את קומפלקס האיתות TLR4-MD2 [מקור]. ROS הם תוצרי לוואי של נשימה אירובית שמתרחשת במיטוכונדיה שבתא וממלאים תפקיד באיתות תוך תאי, התמיינות, אפופטוזיס, התפתחות תאים וחסינות [מקור1, מקור2].

למחמצנים רבי הכוח שהתא מייצר במיטוכונדריון ומכונים-ROS יש תפקיד, שמעטים מבחינים בו, והוא ריפוי פצעים. ה- ROS פעיל מאוד ונחוץ להגנה על המערכת החיסונית מפני פולשים זרים, רעלים וחיידקים. ה- ROS בטווח הנורמה הכרחיים וחשובים להחלמה, אבל רק כשהם בטווח הנורמה.

חשיפה כרונית למזהמים, תרופות, חלבון מהחי, זיהום אוויר ובקטריאלי משנה את התמונה לרעה, מדד ה- ROS עולה מעל קו עליו של טווח הנורמה ומטפח רמות גבוהות של ROS שמעודדות לחץ חמצוני, שעלול לפגוע קשות במיטוכונדקריון, בתאים האנושיים ולהעצים את הדלקת.

בתהליך ריפוי הפצעים, עקה חמצונית (ROS מוגבר) היא מרכיב קריטי המגביל ומונע לעתים את התחדשות הרקמות.

החוקרים חשפו שגם בנושא זה לכורכומין יש תפקיד חשוב. מסתבר שהכורכומין הוא מגן יעיל מפני עקה חמצונית באמצעות מווסת ליפוקסיגנאזות (LPx), בעיקר על ידי ניקוי רדיקלים חופשיים.

היכולת של כורכומין להעביר אלקטרונים או לתת בקלות אטומי H משתי קבוצות פנול מתוקסי אחראית לתכונות נוגדות החמצון שלו. הכורכומין מכיל גם מגוון קבוצות פונקציונליות, כגון b-diketon ומספר רב של אלקטרונים p בעלי תכונות גבוהות של הסטת אלקטרונים. יתר על כן, יכולתו של כורכומין להיצמד למתכות נובעת ממבנה הדי-קטונים שלו, וקבוצות ההידרוקסיל הפנוליות (-OH) מעניקות יכולות ניקוי ROS [מקור]. יתר על כן, הוא מגביר את היצירה והתפקוד של נוגדי חמצון ומרכיביהם, כגון גלוטתיון (GSH). גירוי של מסלולי איתות ציטו–פרוטקטיביים, כגון מסלול גורם 2 הקשור לגורם גרעיני 2 (Nrf2), אשר זוהו כמנגנונים מולקולריים אשר מקושרים בריפוי פצעים והם, כך מסתבר, גורמים להפחתה של לחץ חמצוני ומיני ROS.

מנגנון ויסות Nrf2 זה קריטי להגנה על התא מפני נזק חמצוני.

בתגובה ללחץ אלקטרופילי וחמצוני, שיירי הציסטאין התגובתיים של Keap1 משתנים, וכתוצאה מכך פעילות ליגאז E3 מופחתת, המשך הצטברות Nrf2 בתאים וגירוי משמעותי של מספר גנים ציטו-פרוטקטיביים [מקור]. כורכומין בדומה לסולפורפאן – סיב שולט בנבטח הברוקולי [מקור] פועל כמפעיל Nrf2 ובכך מפחית את הלחץ החמצוני על ידי תפקוד כנוגד חמצון ישיר או עקיף [מקור].

השפעות של כורכומין על שלב ההתרבות של ריפוי פצעים

היווצרות רקמת גרנולציה (granulation tissue) וקולגן (ייצור מטריצת החלבון החוץ-תאית), שגשוג פיברובלסטים, אפיתליזציה ואפופטוזיס של תאים לא רצויים הם כולם חלק משלב השגשוג של ריפוי פצעים [מקור] שלב זה בדרך כלל נכשל – מסביר פרופ' אמרו סולימן (Amro M Soliman) [מקור1, מקור2] חוסר ויסות של אפקטורים תאיים, ציטוקינים ותגובות דלקתיות שאלו יוצרים בהמשך משבש בסופו של דבר את תהליך הריפוי [מקור]. סולימן מצביע על הנקודה המוזנחת – כישלון בטיפול במעבר לשלב השגשוג. תיקון רקמות הוא תגובה ביולוגית מורכבת לפציעה הכרוכה באינטראקציות בין תאי מערכת החיסון ורקמת החיבור השונים [מקור]. לאחר שהנזק לרקמות כבר נוצר, מתחילה התכווצות של כלי הדם הפצועים ואחריה הפעלת טסיות דם והיווצרות קריש לעצירת דימום [מקור]. חוטי פיברין מגיעים ומשמשים כפיגום לחדירת לויקוציטים (תאי הדם הלבנים. עליה במדדם בבדיקות מצביע על דלקת). נויטרופילים (שתפקידם הוא להרוס פולשים זרים) הם בין התאים המוקדמים שנוהרים למקום הפציעה, הם גם מייצגים את קו ההגנה הראשון מפני זיהום [מקור]. מונוציטים עוקבים אחר נויטרופילים, שמבשילים למקרופאגים מתחילים לפעול למען הבריאות, נושא שהוזכר בפתיח [מקור]. תת-סוגים מסוימים של תאי T מגיעים על מנת לתקן. הוכח שגם להם יש תפקיד מכריע בריפוי רקמות [מקור]. תאים מגיעים לאזור הפציעה, מסעם או הנדידה התאית מופעלת בעיקר באמצעות הפעלה של תוכנית דלקתית חריפה הכוללת ביטוי של מספר ציטוקינים וכימוקינים [מקור]. כאן אמורה להתחיל ההחלמה או שלב ההתרבות [מקור]. מספר אירועי תיקון רקמות, כולל אנגיוגנזה, היווצרות רקמת גרנולציה (granulation tissue) ואפיתליזציה מחודשת מחייבים מצב זה.

הערה – רקמת גרנולציה (granulation tissue) היא מרכיב חשוב בתהליך ריפוי הפצעים. מוגדרת רקמת חיבור חדשה וכלי דם מיקרוסקופיים שנוצרים על משטחי הפצע במהלך תהליך הריפוי [מקור]. רקמת גרנולציה צומחת בדרך כלל מבסיס הפצע ומסוגלת למלא פצעים כמעט בכל גוד (Fibroblasts) ונימים דקים, עדינים (אנגיוגנזה), ותאי דלקת שחדרו למטריצה חוץ-תאית רופפת. צבעה אדום בהיר או ורוד כהה, עם לולאות נימיות חדשות או "ניצנים"; הרקמה רכה למגע; לַחה; מזהים בה גבשושיים (גרגיריים), שנוצרו עקב שטפי דם נקודתיים; מישוש ללא כאבים כשהוא בריאה [מקור].

השלב השני של ריפוי פצעים הוא הדלקת המתרחשת במקביל לשלב ההמוסטזיס. הפעלת מפל המשלים מתרחשת כאשר נוצר קריש פיברין, המאפשר לנויטרופילים לעבור למקום הפצע כדי לנקות חיידקים ולהתכונן לריפוי. התא הפאגוציטי מפריש את גורם הגדילה המתמיר β (TGF-β),הוא ציטוקין רב-תכליתי, אשר יוזם תהליך ריפוי. TGF-β שולח אות חיוני לתחילת הריפוי במקום הפצע [מקור].

מונוציטים ולימפוציטים בדם הופכים למקרופאגים של רקמות, מה שמוביל לשחרור של גורמי גדילה וציטוקינים בשם גורם גדילה פיברובלסט (FGF), גורם נמק-אלפא של הגידול (TNF-α) ואינטרלוקין-1 (IL-1) וביחד, אלה מושכים תאי אנדותל, קרטינוציטים ופיברובלסטים כדי לבנות מחדש את כלי הדם הפגועים.

ריבוי או שגשוג הוא השלב השלישי, ובמהלך שלב זה מתרחשת התכווצות הפצע והחלפת רקמות תת-עוריות ועוריות. אנגיוגנזה (היא תהליך טבעי שנועד לאפשר אספקת דם לרקמות חדשות ומשתקמות), אפיתל וייצור קולגן יזומים כולם על ידי תאי פיברובלסט.

טסיות TGF-β ומקרופאגים מעוררים ייצור קולגן בפיברובלסטים. בתהליך זה, השלב האחרון והרביעי הוא עיצוב מחדש בתהליך הריפוי; הוא מורכב מהיווצרות שכבה חדשה על ידי תאי פיברובלסט של העור או הרקמה על פני הפצע, והקולגן המקורי מסוג III במקום הפגוע מוחלף בקולגן מסוג I כדי להיות מקושר וליישר מחדש לאורך קווי המתח [מקור1, מקור2].

שלב השגשוג הוא שלב הכשל הרפואי

גורמים שונים וגורמים נרכשים, כמו סוכרת, ותרופות (למשל NSAIDs נוגדי דלקת שאינם סטרואידים וסטרואידים [מקור],) שמשבשים את תהליך ריפוי הפצעים והדלקות.

הפצעים בחולי סוכרת מאופיינים בדלקת מוגברת ובחדירת תאי לא תקינה, ייצור לקוי של ציטוקינים. מזהים גם דלקת עצבים וניאו-אנגיוגנזה שהיא בהחלט לא מספקת. האיום המתמשך של סוכרת והשמנה ברחבי העולם נוכח הזנחה גורפת של שיטות המזון כתרופה, והעברת האחריות אל תעשיית התרופות מכתפי החולה העצלן ע"פ רוב או המורדם, הופכים פצעים כרוניים לאתגר קליני, חברתי וכלכלי משמעותי. על פי הניתוח הרטרוספקטיבי של 2018, מוטבי Medicare זיהו שכ-8.2 מיליון אנשים סובלים מפצעים.

שוק מוצרי טיפול הפצעים השנתי מוערך להגיע ל-15–22 מיליארד דולר עד 2024. בארצות הברית לבדה, כ-5.7 מיליון חולים סובלים מפצעים כרוניים בעלות טיפול שנתית של כ-20 מיליארד דולר [מקור]. עם היקף ודרישה עצומה זו למה שישתמשו בכורכום?

צמחים היו מאז ומתמיד תחום משולב ונחקר ביותר, מכיוון שהם מקדמים מנגנוני תיקון טבעיים של דלקת ופצעים תוך וחוץ גופניים

[מקור– Majumdar A. In: Alternative Approaches to Wound Healing. Alexandrescu P.S.E.-V.A., editor. IntechOpen; Rijeka, Croatia: 2016. p. 21].

עם ההתקדמות במדע, העניין עבר מצמחים שלמים למרכיבים כימיים פעילים. כשהכורכומין מאוד נחשב ונחקר וגם חודר אל התעשייה, הגם שהבנו שהוא בעצם לא שווה הרבה בשיטה זו. ובכל זאת תכשירי הכורכומין משווקים כטיפול ונמצאים בחלק העליון המבקש ריפוי פצעים.

קרטינוציטים אחראים לבנייה של אפיתל מחדש באפידרמיס לאחר פציעה.

קרטינוציטים (Keratinocytes) נקראים על שם תפקידם בייצור קרטין, חלבון מבני חשוב שתורם לחוזק ולחוסן העור. בבדיקה מיקרוסקופית, תאים אלה נראים ורודים עזים מכיוון שהקרטין בתוך ציטופלזמה (גוף) התא נקשר חזק לאאוזין, צבע ורוד בשגרה הוא כֶּתֶם [מקור]. כאשר העור נפצע, קרטינוציטים מופעלים ומתחילים לייצר מולקולות איתות המסייעות בתגובה החיסונית ובתיקון של רקמה פגומה [מקור]. קרטינוציטים מקיימים אינטראקציה גם עם סוגי תאים אחרים בעור, כמו מלנוציטים (המייצרים פיגמנט) ותאי לנגרהנס (המעורבים בתגובה החיסונית) [מקור].

יכולתם של הקרטינוציטים לבנות מחדש את כלי הדם הפגועים (בשלב השני שהוזכר למעלה) זקוקה להתמיינות ולהתרבות ואלה כבר תלויות באוכלוסיית תאי הגזע במקום הפצע ובגירוי שנוצר על ידי ציטוקינים וגורמי גדילה שונים (גורם גדילה אפידרמיס, TGF–α ו-Keratinocyte growth factor [KGF]). הקישור בין תא לתא בין קרטינוציטים רופף יותר במהלך ריפוי הפצע ומתחזק לאחר השלמתו. מיד לאחר הפציעה, הקרטינוציטים הסמוכים לפצע עוברים תהליך הפעלה המשנה את ביטוי הגנים ומקדם נדידה מעל מצע הפצע. עוד אזכיר כי הקרטינוציטים (Keratinocytes) הם הסוג העיקרי של תאים שנמצאים באפידרמיס, השכבה החיצונית ביותר של העור [מקור]. בבני אדם, הם מהווים 90% מתאי העור האפידרמיס [מקור]. תאים בזאליים בשכבה הבסיסית (שכבת בסיס) של העור מכונים לפעמים קרטינוציטים בסיסיים.

במהלך סגירת הפצעים. Interleukin (IL)-1 מגביר נדידה ושגשוג של קרטינוציטים, הוא גם מפעיל פיברובלסטים קרובים ומגביר את KGF. TNF-α פועל בדומה ל-IL-1 ומפעיל את מסלול ה-FGF (גורם גדילה פיברובלסט). TGF-β, המיוצר על ידי קרטינוציטים ופיברובלסטים, וגם מחזיר את הקרטינוציטים לפנוטיפ התא הבסיסי שלהם [מקור].

השפעות של כורכומין על היווצרות רקמות גרנולות לאחר ארבעה ימים של פציעה בעור, רקמת גרנולציה או סטרומה חדשה מתחילה להיווצר, שם מתפתחים נימים קטנים, ופיברובלסטים חודרים, מה שמקל על יצירת מטריצה חוץ תאית. כורכומין משפר את היווצרות רקמת גרנולציה, מה שמקל עוד יותר על אפיתליזציה מחדש על ידי מתן בסיס יציב לתאי אפיתל לנדוד ולרפא את פער הפצעים. מחקר שנעשה על ידי Aslam et al. הראה שרקמת גרנולציה הייתה נוכחת בקבוצה שטופלה בכורכומין, יחד עם שקיעת קולגן קלה, ניוווסקולריזציה ותאי הדלקת היו מתונים (D-F). יתרה מזאת, הם גם הראו שהקבוצה שקיבלה טיפול במוצר תעשייתי שמורכב מננו-קונגוגטים של כורכומין + ZnO הציגה תכונות שהיו קרובות לנורמליות, כולל צרורות קולגן מוגדלים בדרמיס, פיברוזיס חמור, אנגיוגנזה ומטריצת קולגן משתנה (G-I) [מקור1, מקור2].

השפעת הכורכומין על שקיעת קולגן החלמת הפצע דורשת ארגון מחדש ועיצוב מחדש של המטריצה החוץ-תאית על מנת שהפצעים יגלידו לחלוטין. המטריצה החוץ-תאית, הכוללת רקמת גרנולציה וקולגן. היא מעניקה לתאים תמיכה וכוללת חלבונים ופוליסכרידים שונים. קולגן הוא החלבון השכיח ביותר במטריקס החוץ-תאי של העור, המהווה 70-80% מהמסה שלו. רקמת צלקת, מורכבת ברובה מסיבים קולגנים, והיא התוצאה הסופית של ריפוי פצעים. נוכחותו של הקולגן היא המפתח להצלחה. כתוצאה מכך, ייצור מספיק של קולגן והנכחתו במקום הפצע מחייבים תהליך של תיקון הפצעים. הכורכומין כשהוא מעורב בשמן צמחי מסייע גם לנושא זה. החוקרים מצאו כי כורכומין משפר את ייצירת הקולגן ויצוב מחדש של המטריצה החוץ-תאית ובכך מאיץ הכורכומין את תהליך ריפוי הפצעים [מקור1, מקור2]. במאמרם "Novel anti-inflammatory and wound healing controlled released LDH-Curcumin nanocomposite via intramuscular implantation, in-vivo study" כותבים החוקרים על "חומר אנטי דלקתי חדשני וריפוי פצעים" שמשחרר באופן מבוקר LDH-כורכומין ננו מרוכב באמצעות השתלה תוך שרירית" במחקר in vivo. מדווחים Rehab Mahmoud a, Nesreen Safwat b, Mouhamed Fathy c, Nada A. Mohamed PhD a, Sama El-Dek d, Hossny A. El-Banna e, Ahmed Farghali d, Fatma I. Abo El-Ela כי כורכומין מאיץ את ריפוי הפצעים מכיוון שהוא מעודד סינתזה ושחרור של קולגן.

שיחרור הקולגן לאחר מתן כורכומין החל ביום השלישי לאחר מריחה על פצע כפי שהוצג על ידי פרופ' Mahmoud et al., 2022 Qian etוצוות עוזריו [מקור1, מקור2].

פעולת הכורכומין בניהול כיבים סוכרתיים בכף הרגל (DFUs)

כיבי כף רגל סוכרתית (DFUs) הם אחד הסיבוכים השכיחים ביותר של סוכרת, וההערכה היא כי 19-34% מהאנשים עם סוכרת יושפעו מ-DFU במהלך חייהם [מקור]. פצע חמור של סוכרת המכונה כיב כף רגל סוכרתית (DFU) נגרם בעיקר על ידי איסכמיה, זיהום, טראומה מקומית, נוירופתיה סוכרתית, מחלות כלי דם היקפיות (PVDs) ונוירופתיה סוכרתית [מקור1, מקור2]. הטיפול ב-DFU הוא בעיקר סימפטומטי, כולל טיפול באנטיביוטיקה שמיצרת דיסביוס ומעצימהנאת מחלת הסוכרת ועלולה להוביל לסיבוכים חמורים כמו ירידה בתפקוד בלוטת התריס, קָטָרָקְט, ואי-ספיקת כליות – מחלה שמתים ממנה. [מקור1, מקור2]. הכיב הסוכרתי, הוא כשל מתמשך, אחד הפצעים הכרוניים והסרבנים להירפא, מסתבר שהוא גם מי שעיכב את ריפוי הפצעים [מקור]. בניגוד לפצעים חריפים (שנשמרים בהמוסטזיס), קטיעה היא התוצאה הסבירה ביותר אם DFUs לא מטופלים בשלבים המוקדמים [מקור]. המחקר מצא כי מיצוי של כורכומין, וליתר דיוק מיצוי מ- Curcuma longa [מקור]. מרחיקות לכת. המיצוי מעניק לכורכומין השפעות הדדיות עם מולקולות ומטרות תאיות רבות והוא מווסת את רמות הגנים, מתקן פגיעות במרחב הגנטי – ב DNA על ידי ויסות קישוט אפיגנטי (כלומר, מתילציה של DNA, שינוי היסטון וביטוי מיקרו-RNA) [מקור1, מקור2, מקור3], ובכך משפיע על מסלולים מגוונים להפעלת פעילויות ביולוגיות מגוונות [מקור]. נחקר על היכולת שלו לרפא כיבים סוכרתיים בכף הרגל [מקור1, מקור2]. הפרופ' העומד בראש המחלקה האנדוקרינולוגית, בבית החולים העם השלישי של מחוז יונאן, קונמינג, 650011 יונאן סין Mei Cao וצוות עוזריו חקרו את הנושא ומצא כי מיצוי של כורכומין באופן חד משמעי משפר את הנפרופתיה הסוכרתית על ידי ריסון המסלול הדלקתי של NLRP3 [מקור]. כמו כן מיצוי כורכומין יכול להקל על אוטופגיה ולרסן אפופטוזיס של תאי אפיתל צינורי כליה שנגרמו כתוצאה מתוצרי קצה של גליקציה מתקדמים (AGEs) [מקור]. מעכב אפופטוזיס פיברובלסט, מקדם שגשוג, הגירה ואנגיוגנזה בבעלי חיים סכרתיים שנבחנו עם כיב כף רגל DFU, ומאיץ ריפוי DFU [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

נשארו לך שאלות

אשמח להשיב על כל שאלה

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, הונגרי תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

מאמרים אחרונים

• כורכום גילוי הכורכומין, מרכיב של תבלין הזהב, ופעילויותיו האנטי דלקתיות וביולוגיות מופלאות
• ציר פה- כליות – פגיעה בבריאות הפה בקרב חולי כליות ו-CKD
• אוראה הורסת את מערך חיידקי המעיים הטובים, ובהמשך הדרך גם את הכליות
• אוראה – למה האוראה מוגברת ומופחת בדם 
• דלקת – מחלה דלקתית כרונית ממיתה- מה היא דלקת?
• מכתב תודה ממחלימת כליות בתוך ארבעה חודשים.
• דלקת – מחלה דלקתית כרונית ממיתה- מה היא דלקת?
• אפיגנטיקה ומזון כתרופה ביולוגית להחלמה ממחלות גנטיות
• רעלים אורמיים מקדמים דיאליזה – הוכח לאחרונה שרעלנים אורמיים קשורים למיקרוביוטה של המעי הגס – איך להחלים ללא תרופות ולהימנע מדיאליזה.
• למה חולים שנוטלים כדורים להפחתת לחץ דם גבוה, יגיעו בוודאות לדיאליזה
• סמנים ביולוגיים מוקדמים – ביומרקרים חדשים – ככל האפשר לנפגעי הכליה בבדיקות דם עבור מחלת כליות חריפה AKI או אי ספיקת כליות CKD יכולה להציל את חייהם של אלפי אנשים.
• אבנים בכליות – אוקסלטים, היפרוקסלוריה ויתר חומצה אוקסלית – רוצה להחלים ללא תרופות?
• סיבו Sibo צמיחת יתר של חיידקי המעי הדק
• פיקנוגנול – המתכון הסודי – כאן. 
• אוכלוסיית המעי הגס חיידקים טובים, דיסביוזיס ו"שומר הגנום" גן p53
• המחמצן הגדול – Ros ודרכי ההתגוננות מפניו ללא תרופות
• בילירובין מבט אל מדד הכבד ופועלו כמגן לב וכלי דם בקרב חולי מחלת כליה כרוניות
• חקר המשמעות של 20 חומצות האמינו בסינתזת חלבון
• אנמיה – רוצה להחלים ממחלה כרונית קשה. זרקור אל הטרנספרין הנמוך 
• חימצון האינסולין והגברה של חומצת שתן בדם, גאוט, אי ספיקת כליות, שבץ לב, סוכרת ודלקת חריפה "בלתי מוסברת"
• מלח שולחן ויתר לחץ דם
• אנמיה – רוצה להחלים ממחלה כרונית קשה. זרקור אל הטרנספרין הנמוך 
• חומצה אורית Uric acid צום פורינים – מצב המכונה גם היפראוריקמיה וטופי
• יתר לחץ דם – שינוי פרדיגמה וגישות חדשות – לחץ דם גבוה וטיפול טבעי ללא תרופות לאחר שטיפול תרופתי נערץ כשל
• מזון כתרופה – שמן זית ושמן קנולה או חרדל הצילו מאות ילדים בעולם.
• דנרבציה כלייתית Renal denervation
• איך להיראות צעיר מגילך – כל הסודות
• זרחן – Phosphorous, והאם מוכרחים להתחיל בדיאליזה טרם נבחנה רמתו של גורם צמיחה פיברובלסט 23
• קרום התא – הממברנה והדלקת הכרונית
• קמח קליפות בצל ותה קליפות בצל – מתכון
•  אבחון מוקדם למחלת הכליות יכול להציל חיי אדם
• פורינים חוץ תאיים ותחזוקת הכליות
• פחד גבהים – מהו פחד גבהים וטיפול
•  למה חולי כליה, שנוטלים כדורים להפחתת לחץ דם גבוה, יגיעו בוודאות לדיאליזה.
• רעלים אורמיים מקדמים דיאליזה – הוכח לאחרונה שרעלנים אורמיים קשורים למיקרוביוטה של המעי הגס – איך להחלים ללא תרופות ולהימנע מדיאליזה.
• תסמונת טקוטסובו – שברון לב
• הכישלון הנפרולוגי נמשך ואין חשיבה חדשה ופורצת דרך – מחקר חדש
• יוּבָּה – קרום טופו
• פרחי מאכל ומתכונים מרגשים
• גוג'י ברי Goji berries נקראים גם Lycium fruits – מזון כתרופה
• המחמצן הגדול – Ros ודרכו ההתגוננות מפניו ללא תרופות
• כלית העל מספרית Accessory kidney
• סמנים ביולוגיים מוקדמים – ביומרקרים חדשים – ככל האפשר לנפגעי הכליה בבדיקות דם עבור מחלת כליות חריפה AKI או אי ספיקת כליות CKD יכולה להציל את חייהם של אלפי אנשים.
• ירידה בתפקוד הכליות – מה לעשות?
• מה לאכול במצבי אי ספיקת כליות – מתכונים לדיאטה מאוזנת – טעימה להשתגע
• השבועה ההיפוקרטית – העדויות על קשרים פיננסיים של רופאים עם תעשיית התרופות, הולכות ורבות, האם השבועה
• קרקר מדהים מכוסמת ירוקה – מתכון