דף הבית › כליות › פורינים חוץ תאיים ותחזוקת הכליות

פורינים חוץ תאיים ותחזוקת הכליות

פורסם ב ע"י ירון מרגולין — אין תגובות ↓

– לפורינים חוץ תאיים (xtracellular) יש תפקיד בפיזיולוגיה של הכליות ובהסתגלות הכליות לדלקת [מקור].  

אנו מכירים בדרך כלל פורינים בזרם הדם  גם בהקשר למחלת הכליות ויתר חומצת שתן

פורינים הם מולקולות אורגניות מחזוריות (תרכובות ביולוגיות) אשר נמצאות בכל מקום ומסונתזות כנוקלאוזידים. הפורינים מכילים חנקן (N-heterocycles) u [מקור], ומהווים בהמשך את אבני הבניין הבסיסיות של חומצות גרעין. בנוסף לכך הפורינים ממלאים תפקידים חשובים בביולוגיה יבשתית, למשל כגרעיני הבסיס בחומר הגנטי. אדנין וגואנין, הם פורינים (שניים מתוך חמישה סוגים) והם חיוניים לסינתזה של DNA ו-RNA. אדנין המקושר למולקולת סוכר ריבוז הוא אדנוזין שממלא תפקיד מרכזי בהעברת אותות. האדנוזין מופיע כמרכיב באדנוזין מונופוספט מחזורי ( הוא נוקלאוטיד שמשמש להעברת אותות בתוך תאים. cAMP), וגם מספק אנרגיה למספר תגובות ביולוגיות תוך-תאיות, עם אדנוזין 5'-טריפוספט (ATP) ו-ADP (Adenosine diphosphate) הם מקורות האנרגיה העיקריים [מקור].

פורינים הם מולקולות ארומטיות הטרוציקליות (heterocyclic aromatic molecules) שהן בין התרכובות הביוכימיות העתיקות מאוד. התרכובת ההטרוציקלית (Heterocyclic) קיימות גם כתרכובת אורגנית וגם בצורה טבעתית [מקור]. מדובר במולקולות בעלות השפעה מכרעת בהיסטוריה האבולוציונית לדעת חוקרי האבולוציה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. מכל מקום לאחר שנוקלאובסיסים (Nucleobases – הם  אבן הבניין הבסיסית של חומצות גרעין (RNA ו-DNA) או בסיסים חנקניים פשוטים או בסיסיים אשר כאמור לעיל מרכיבים של נוקלאוטידים) זוהו במטאוריטים פחמניים, החלה מתעוררת מחשבה על היווצרותם ושרידתם האפשרית מחוץ לכדור הארץ. כך תעוררה שאלה עמוקה לגבי מקור האנרגיה בגוף כי נוקלאוטיד פורין אדנוזין טריפוספט (The purine nucleotide adenosine triphosphate –ATP) הוא מטבע האנרגיה האוניברסלי שמשרתת את הגוף ואת כל התגובות ביולוגיות התוך-תאיות שעליהן מתבססים חיי היונקים כולל האדם על כדור הארץ [מקור]. אנו מכירים את הפורינים כמככבים במחלת יתר חומצת שתן, גאוט ואי ספיקת כליות ובמחסור של חומצת שתן גם באלצהיימר ופרקינסון או הרעלה של מתכות כבדות. על נושאים עלה פרסמתי מאמרים כאן, כאן וכאן, מכאן הם מופיעים בצום פורינים, אבל גם קימים בגופנו תפקידים של פורינים שממלאים תפקיד שמכונה איתות פורינרג (Purinergic signalling). מולקולות איתות חוץ-תאיות, עם התמקדות מיוחדת ב-ATP, אדנוזין דיפוספט (ADP) ואדנוזין [מקור]. נושא האיתות פורינרג (Purinergic signalling) נקשר בטווח הנורמה.פורינים xtracellular שנמצאים בנוזל הגופני (כשהם בטווח הנורמה) חשובים לשמירה על ההומאוסטזיס ונקשרים בצמיחה בעיקר בקרב ילדים ובני נוער [מקור], בפיזיולוגיה של הכליות ובהסתגלות לדלקת [מקור]. 

אדנוזין, הוא תוצר פירוק של ATP, ומווסת חזק של זרימת הדם הכלייתית ATP משתחרר לחלל החוץ-תאי, בתגובה לירידה בזמינות החמצן או לדרישה מטבולית מוגברת בכליות. כאשר ה –  ATP החוץ-תאי הופך במהירות לאדנוזין, (שפועל בכלי הדם כמרחיב כלי דם), ומקדם זרימת דם מוגברת ואספקת חמצן לכליות [מקור]. בימנו הולך וגובר העניין במערכות הפראקריניות שהולכת ומתגלה כרבת אינטראקציה וגורם משמעותי ובעל המשפעה על תפקוד מיקרו-וסקולרי של הכליות (renal microvascular function) (מערכת הדם הכלייתית, שמורכבת מינוריות דם זעירות – עוד על כך במאמרי – כאן) ובהמשך בכשל היא מביאה לפגיעה בתפקוד העיקרי של המיקרו-וסקולרי של הכליות ה-MC והוא של הובלת החמצן לתאי הכליה הנושמים וזקוקים לחמצן [מקור] נושא זה משפיע ישירות על ייצור ה-ATP, נקבע על ידי ייצור ה-ATP שדרוש לתפקוד משאבת Na/K [מקור]. עם זאת, גם דלקת ולחץ חמצוני יכולים לשנות באופן חמור את האיזון העדין בין אספקת החמצן לצריכת הכליה [מקור1, מקור2]. מדובר במערך רשת נימים דקיקה שפועלת בפקעית הכליה, תאי שריר חלק בכלי הדם (וסקולריים) האלו ואנדותל וסקולרי שנמצא מעליהם וממלא תפקיד משמעותי בתגובה לאותות פיזיקליים וכימיים שמסייעים או מפריעים בשמירה על טונוס כלי דם תקין, הרכב הנוזל הבן תאי, רכיבים בנוזל הבן תאי למשל האדנוזין, זרימת דם כלייתית, חלקם מעכבים או מעודדים הידבקות לויקוציטים והצטברות טסיות דם ולעתים גם מדכאים (במצב התקין) שגשוג תאי שריר חלק. בקרת תפקוד כלי הדם הכלייתיים נקשרת לנושא זה, גם תפקיד ותפקודה של תחמוצת החנקן (נושא עליו הרחבתי במאמרי – כאן) וגורמים אחרים שמקורם באנדותל [מקור].

איור – זרימת דם בצינוריות הכליה והמיקרו-וסקולרי הכלייתי. (לא מוצגים חיבורים מיקרו-וסקולריים לרוחב שבהם העורקים הפוסט-גלומרולריים יכולים לספק גם נפרונים שכנים.). מקור האיור בצילום מסך מהמאמר: "The renal microcirculation in sepsis" – כאן.

איתות אדנוזין כאמור לעיל מתווך שינויים בזרימת הדם הכלייתית [מקור]. האדנוזין מבצע זאת על ידי ויסות של המיקרו-סירקולציה הכלייתית [MC) The Renal Microcirculation)] הנ"ל (סירקולציה של הדם היא למעשה תפקודה של זרימת הדם לאיברים בגוף. כאשר הויסות שלה מונע הפרעה בזרימת הדם ועל-ידי כך הוא מונע פגיעה בה, באבר גם תחלואה ואף תמותה [מקור]).

משוב טובולו-גלומרולרי והובלה צינורית של נתרן ומים [מקור]. יצוין כי למיקרו-סירקולציה הכלייתית תפקיד קרדינלי בוויסות נפחי נוזלי הגוף ומאזן הנתרן אשר משפיע על מערכת הלב וכלי הדם ועל ויסות הלחץ העורקי כאשר לתרכובות פורינרגיות תפקיד בולט אשר פועל באמצעות קולטני P2 כמו גם קולטני P1 (שנחקרו רבות) ואנגיוטנסין II שנוצר בתוך הכליות וקולטני AT1 [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

כאשר מתגלה כמות גבוהה מדי של נתרן על ידי macula densa (MD), ATP/ אדנוזין משתחרר ל-Af-Art הסמוך (ולמזנגיום החוץ-תאי) שיגרום להתכווצות Af-Art על ידי הפעלת קולטני אדנוזין מסוג 1 [מקור]. נושא זה נקשר ביתר פורינים בנוזל הבין תאי, ומי שחייב להיחקר לעומק משום שהוא נוגע ישירות לאחד הסיבוכים השכיחים והרציניים ביותר של חולי הספיגה החוזרת. יתר פורינים מטופלים על-ידי נוזל כתרופה והתוצאות מאוד טובות. נושא יתר פורינים מככב באי ספיקת כליות ניכר במדדי חומצת שתן (Uric acid) ופגיעה בכליות חריפה (AKI) [מקור1, מקור2, מקור3]. 

xtracellular purines have a role in renal physiology and adaption to inflammation.

הערה: חמישה נוקלאובסים (Five nucleobases) – אדנין (A), ציטוזין (C), גואנין (G), תימין (T) ואורציל (U) – נקראים ראשוניים או קנוניים. אלה מתפקדים כיחידות היסוד של הקוד הגנטי, כאשר הבסיסים A, G, C ו-T נמצאים ב-DNA בעוד ש-A, G, C ו-U נמצאים ב-RNA. תימין ואורציל נבדלים רק על ידי נוכחות או היעדר של קבוצת מתיל על הפחמן החמישי (C5) של הטבעות ההטרוציקליות עם שישה איברים אלה [מקור1, מקור2].

איתות פורינרגי (Purinergic signalling)

מערכת האיתות הפורינרגית מורכבת מטרנספורטרים, אנזימים וקולטנים האחראים לסינתזה, שחרור, פעולה ואי-אקטיבציה חוץ-תאית של (בעיקר) ATP ותוצר הפירוק החוץ-תאי אדנוזין [מקור]. קומפלקס האיתות הפורינרגי של תא מכונה לפעמים "פורינום" (purinome) [מקור]. הבנת נושא הקולטנים הפורנרגיים חשובה להובלת תהליכי החלמה ממחלות כרוניות קשות הנישענות על אבדן גמישות העורקים, הרעלת הנוזל הבין-תאי כהמשך לפגיעה בדופן מערכת העיכול על ידי תזונה שגויה (נושא התזונה השגויה משתנה מאדם לאדם). הקולטנים הפורנרגיים הם סוגים ספציפיים של קולטני ממברנה (דופן התא) המתווכים פונקציות פיזיולוגיות שונות ביניהן  הרפיה של שריר חלק במעיים, כתגובה לשחרור ATP או אדנוזין [מקור]. ישנן שלוש קבוצות ידועות של קולטנים פורינרגיים, הידועים כקולטני P1, P2X ו-P2Y.  לאירועי איתות תאיים שיוזמים קולטני P1 ו-P2Y ישנן השפעות מנוגדות במערכות ביולוגיות.

האיור למעלה מתאר את מפל האיתות הפורינרגי. המסלול הפורינרגי מורכב ממספר אנזימים המובעים על פני התא, וידועים בדרך כלל כאקטו-אנזימים (ectoenzymes), כולל E-NTPDase, E-NPP ו-E-5 ′ -NT, הם מפרקים נוקלאוטידים ברצף בסדרה של תגובות מתואמות. יש ומתבצעת בהמשך המרה של הנוקלאוזיד אדנוזין (Ado) לאינוזין (Ino) על ידי אדנוזין דמינאז (ADA). מולקולות האיתות נקשרות לקולטני P2X יונוטרופיים ולקולטנים מטאבוטרופיים ל-P2Y בהתאם לזיקה של כל קולטן לאגוניסטים הנוקלאוטידים שלהם. לארבעת תת-הסוגים של סוגי P1 יש זיקה לאדנוזין והם כולם קולטני G-protein-coupled (GPCR). הקישור של המתווכים הפורינרגיים לקולטנים הספציפיים שלהם על פני התא יכול להפעיל או לכבות מפלי איתות במורד הזרם אשר משפיעים על פעילות התאים. איתות חוץ תאי המתווך על ידי נוקלאוטידים של פורין ונוקלאוזידים כגון אדנוזין ו-ATP כרוך בהפעלה של קולטנים פורנרגיים בתא ו/או בתאים סמוכים, ובכך הוא מווסת תפקודים תאיים [מקור], כפי שנראה באיור למעלה. מקור: יצירות אמנות מחברים. האיור למעלה לקוח מצילום מסך מהמאמר "Diabetes and hypertension: Pivotal involvement of purinergic signaling" – כאן.

למאמרי

הדיווחים הראשונים על איתות פורינרגי מתוארכים לשנת 1929, כאשר הפיזיולוג ההונגרי Albert Szent-Györgyi הזריק לתוך וריד תמציות מרקמות לב (שזותה מאוחר יותר כתרכובות אדנין מטוהרות adenine compound) לבעלי חיים וצפו בהאטה חולפת של קצב הלב; והאטה בדופק [מקור1, מקור2, מקור3]. עד היום מיושמת חסימת לב חולפת המושרה על ידי הזרקה תוך ורידית של אדנוזין ככלי קליני של איתות פורינרגי [מקור1, מקור2].  איתות פורנרגי עמד במחלוקת עד שנת 1972. ג'פרי ברנשטוק (Geoffrey Burnstock) הוא מדען ששינה את התפיסה הזו לאחר שהעלה את דבר קיומו של נוירוטרנסמיטר לא אדרנרגי ולא כולינרגי (משדר לא נוראדרנרגי ולא כולינרגי (NANC) הוא נוירוטרנסמיטר של מערכת העצבים האנטרית (ENS) שאינו אצטילכולין, נוראדרנלין ולא אפינפרין. non-cholinergic מתארים חלק ממערכת העצבים האוטונומית אשר כאמור לעיל אינו אצטילכולין, נוראדרנלין ולא אפינפרין – NANC [מקור]), שאותו זיהה כ-ATP לאחר שצפה בתגובות התאיות במספר מערכות שנחשפו לנוכחות של כולינרגיות (כלומר סיבי עצבים שמשחררים את המעביר העצבי אצטילכולין.) וחוסמים אדרנרגיים [מקור1, מקור2, מקור3]. ה-ATP היה ידוע עד אז רק כמקור אנרגיה מולקולרי בכל מקום [מקור] ולכן הצעתו נראתה חורגת מהסדרה המקובל. מאוד היה קשה לאנשי הממסד לקבל באותם ימים את הגילוי הנועז שתאים עשויים לשחרר באופן פעיל גם מולקולה חיונית זו כמוליך עצבי (איתות פורינרגי).  עם זאת, השכל הישר ניצח הפעם ולאחר שנים העובדה שאיתות פורינרגי קיים זכתה להכרה [מקור].

 כיום, איתות פורנרגי לא נחשב מוגבל לשידור עצבי, אלא נחשב למערכת תקשורת בין-תאית כללית של רקמות רבות, אם לא כולן [מקור].

לפורינים xtracellular יש תפקיד בפיזיולוגיה של הכליות ובהסתגלות הכליות לדלקת [מקור]. 

במקרה של נזק כלייתי ותיקון נזקים לכלייה קולטני פורינרגיים, במיוחד קולטני P2X ו-P2Y, שפועלים על תאי מערכת החיסון. מתחילים לשלוח קריאות לפעולה. תחילה מתרחש שחרור מוגבר של ATP מהאזור הפגוע (מתאי damaged or stressed cells) בכליה [מקור]. ה-ATP כאן פועל כאות סכנה או "דפוס מולקולרי הקשור לנזק" (DAMP) ומפעיל את הקולטנים הפורינרגיים, במיוחד את קולטני P2X ו-P2Y, והם פועלים על תאי מערכת החיסון. הפעלה של קולטנים אלו מעוררת תגובות חיסוניות, כגון גיוס והפעלה של תאי חיסון ושחרור ציטוקינים.

במצב הרגיל, תאי יונקים ובכלל זה תאי גוף האדם מכילים ריכוז גבוה של ATP (5 עד 8 מ"מ). דלקת נקשרת במצבים פתולוגיים. במצבי דלקת או איסכמיה משתחרר  ATP. שיחרור יתר של ATP עלול להביא לנמק תאי (טראומה גופנית למשל, פציעה, עקב הרס כלי דם) נושא הפציעה אם כך קשורה ליציאת ATP ממאגרים תוך תאיים ובעקבותיה עלולה להתפתח הדלקת [מקור]. אופוזיציה – מהלך נוסף שמשפיע על שחרור יתר של ה – ATP הוא האפופטוזיס (הוא תהליך המוות המתוכנן של תא) במהלך אפופטוזיס (apoptosis). במקרה זה ה- ATP משתחרר דרך תעלות הפאנקסין (pannexin hemichannels), שבהן ה-ATP מתפקד כאות כימוטקטי שמפעיל את הפגוציטים (תאי הדם הלבנים – הבולעניים) [מקור1, מקור2]. תאי אנדותל או תאים דלקתיים פעילים כגון נויטרופילים פולימורפונוקלאריים (polymorphonuclear neutrophils – קבוצת התאים הגדולה ביותר מבין תאי הדם הלבנים. הם תאי החיסון הנפוצים ביותר ומייצגים את הקו הראשון של ההגנה החיסונית מפני זיהום [מקור].) והם שמשחררים יתר ATP דרך קונקסין. .6-8 טסיות משחררות פורינים בצורה של ADP מגרגירים תוך תאיים [מקור].

עם זאת, מחלת כליות דלקתית עשויה להיות מתווך על ידי פורינים תאיים, לא אלה שנמצאים בנוזל הבין תאי, וכתוצאה מכך פגיעה כלייתית. תפקידו של איתות פורינרגי תלוי בריכוזים של פורינים תאיים. נושא זה מככב גם ב''גאוט" וידוע שהטיפול המיטבי בו "צום פורינים" שכולל תה או מי שעורה ותפוחי אדמה חי אחד ליום. על נושא זה אפשר לקרוא בהרחבה במאמרים – כאן, כאן וכאן.

רמות בסיסיות נמוכות של פורינים חשובות בהומאוסטזיס ובצמיחה רגילים.

ריכוזים של פורינים תאיים מוגברים באופן משמעותי במהלך דלקת ומתווכים תפקיד הסתגלותי או מפיצים דלקת מקומית.

איתות אדנוזין מתווך שינויים בזרימת הדם הכלייתית האזורית על ידי ויסות של המיקרו-סירקולציה הכלייתית, משוב טובולו-גלומרולרי והובלה צינורית של נתרן ומים. ATP חוץ תאי מוגבר ודלקת בתיווך קולטן P2 כלייתי קשורים למחלות כליה שונות, כולל יתר לחץ דם, נפרופתיה סוכרתית וגלומרולונפריטיס. נתונים ניסיוניים מצביעים על כך שמחסור בקולטן P2 או אנטגוניזם של קולטן קשור לשיפור של דלקת נפריטיס מתווכת נוגדנים, מה שמצביע על תפקיד פתוגני (ולא מסתגל) של איתות פורינרגי. בהחלט איתות פורינרגי מסכן את הכליות אבל קיומו תלוי בריכוזם של הפורינים בתאים ובנוזל שנמצא ביניהם. רמות של פורומים חייבות להישמר ולהיות בפועל נמוכות, על מנת שהגוף יוכל לשמור על הומאוסטזיס ותפקוד בריא. נושא זה מחייב דיון על מזון כתרופה כמובן. 

ניטור רמת חומצת שתן בדם ובשתן בקרב חולי כליה, באנשים שבגופם נוצרו אבני כליות, מהתגבשות של חומצת שתן; אבחון ומעקב באלה הסובלים מהפרעה בחילוף החומרים של פורינים הכרחיים למניעת מחלות כליה חמורות, ומוות.

חומצת שתן היא תוצר קצה בחילוף חומרים של הפורינים גואנין ואדנין, מאבני הבניין של חומצות גרעין, ואלה מתפרקים על ידי פעולת האנזים Xanthin oxidase ליצירת חומצת שתן [מקור]. לשם הדגשה: מטבוליזם של פורין כרוך ביצירת אדנין וגואנין [מקור]. רמות מוגברות של חומצת שתן בדם עלולות לסייע להופעת דלקות בהן מככבת דלקת מפרקים הידוע כשיגדון (gout) עם יצירת גבישי אוראט מחטניים ומכאיבים השוקעים במפרקים ואף בכלי הדם הנימיים. העומדים בסיכון גבוה ליתר חומצת שתן אלו אנשים שמטופלים על ידי רופאים שממליצים להם ליטול תרופות המעלות רמת חומצת שתן בדם: חולים עם לויקמיה או לימפומה עם הרס תאי סרטן  [מקור].

Purinergic signaling in inflammatory renal disease

חוסר היכולת של רפואת הממסד לתת מענה, תרופות לבעיה זו חושף את מחדל הסקרנות ומעט המחקר גם את החולים לפגיעה עצומה ולצורך לחפש פתרון חדש שכולל מזון כתרופה – על נושא זה – כאן, כאן וכאן.

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

    שמי Name:


    טלפון phone:


    דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:


    איך אני יכול לעזור לך How can I help you:


    אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:


    למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.
    For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

    מאמרים אחרונים

    נשלח ב כליות, כללי

    כתיבת תגובה

    Or

    האימייל לא יוצג באתר. שדות החובה מסומנים *

    *