תחמוצת החנקן (NO) כיווץ תאי האנדותל, מחלות כרוניות קשות – ודרכי ריפוי חדשות

Watermelons.jpg
חריגות באל-ארגינין L-Arginine (L-Arg) הן סיבה לפגיעה בייצור של תחמוצת החנקן (NO) על ידי האנדותל (eNOS) הארגינין או האל – ארגינין עשויים להידרש לצעירים. בעוד שמבוגרים בריאים יכולים לספק לעצמם ארגינין במידה הדרושה, אנשים בוגרים וילדים שגדלים במהירות דורשים תוספת ארגינין מהתזונה שלהם, כמו למשל מיץ אבטיח, אצות, ושיבולת שועל או גרגירי תורמוס, רכז חלבון אורז, אגוזי קשיו, בוטנים, קטניות כגרגירי חומוס, עדשים, שעועית וחלבוני סויה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4] אלו הן תוספת מזון חיונית גם מזון כתרופה במתח פיזיולוגי, כמו במצבי התאוששות מכוויות, פציעה ואלח דם [מקור1, מקור2] או כאשר המעי הדק דולף והכליות מפסיקות לתפקד כראוי, הכליות הם גם אחד האתרים העיקריים לביוסינתזה של ארגינין (ארג או Arg). במצבי אי ספיקת כליות כל האגוזים והבוטנים שהוזכרו אסורים למאכל. [מקור1, מקור2, מקור3] במצבי אין אונות מומלצת שתיית מיץ אבטיח ומיץ שעורה או גרעיני שעורה מונבטים. בכלל המזונות שתורמים לתחזוקת האנדותל מונים גם את ה- Berberis aristata [מקור].

נוקשות כלי הדם היא לפעמים חבלה מכנית של דופן צנרת כמו זו של כלי הדם, נובעת ממכה או מתיחה גופנית והעמסת יתר. הבעיה שהיא משפיעה על לחץ הדם, על יכולת ההזנה של הגוף גם על החדירות של הדופן התאית ובהמשך לכך גם על הדלקת הכרונית. כתוצאה מנוקשות כלי הדם, מצב גמישות העורקים מהווה גורם מניעה ראשון במעלה והשגתה של גמישות זאת נחשקת ביותר. כאשר נכנסים לתהליכי ההחלמה ממחלות (כרוניות), כולל יתר לחץ דם ריאתי, מחלת כליות, אי ספיקת כליות  וטרשת עורקים משתוקקים לגמישות הדופן של צנרת הגוף. התגובות של האנדותל להתקשות זאת כוללות אינטגרציה של תהליכים מכניים ממקורות שונים, בהם מככבת המטריצה ​​החוץ-תאית (הנוזל הבן תאי) אבל גם לתאי השריר החלק יש כאן תפקיד. הם מכסים את דופן הצנרת ולכן, גמישותם היא גמישותה של הדופן הצינורית. אולם קיימת גם בעיה נוספת שמקשה על מימושה של התשוקה לגמישות – הקשורה במתרחש בזרם הדם עצמו, כשמדובר בצנרת הדם, דין זה נכון לגבי שאר הצינורות למשל צנרת העיכול או האוויר. לכל אחד מהגורמים האלו (האנדותל, המטריצה ​​החוץ-תאית, השרירים החלקים והמתרחש בנוזל הדם) תגובה שמשפיעה בתורה על כיווץ תאי האנדותל, הוא המאפיין החשוב המווסת את נוקשות האנדותל, חדירותו ואינטראקציות בין דופן הצנרת האנדותל עצמו ללויקוציטים (תאי דם לבנים, Leukocytes) ובינם לכלי הדם. כל אחד מהם הוא מדד שמשקף את נוקשות האנדותל או את כשרי גמישותו. יתר על כן, התקשות האנדותל מפחיתה את ייצור תחמוצת החנקן (NO), מה שמקדם התכווצות תאי השרירים החלקים ובהמשך גם את ההתכווצות הכללית שמסכנת בריאותם של כלי הדם. למעשה, התקשות דופן כלי הדם ותפקוד לקוי של אנדותל במיקרו-סירקולציה, קודמות ליתר לחץ דם ובכך התקשותה של דופן העורקים עומדות בבסיס התפתחות מחלות כלי הדם ומנגד לא ניתן לקדם בפועל החלמה של המחלות הכרוניות מבלי לטפל בה. 

[מקור].

מאמר זה יעמוד על דרכים חדשות לטפל בבעיות אלו בצורה פשוטה, טבעית ומדויקת ביותר, ללא תרופות ויקרב אותך אל מחקרים עדכניים בנושא – קריאה נעימה.

הפיקטוגרמה הבינלאומית לחומרי נפץ

גילוי הניטרוגליצרין 

גליצרין הוא מרכיב נפוץ במיוחד בתעשיית המזון והתרופות המודרנית [מקור]. גילוי הניטרוגליצרין על ידי הכימאי האיטלקי אסקניו סוברו בשנת 1847, (שעבד תחת תיאופיל-ז'ול פלוז באוניברסיטת טורינו. [מקור]), שינה את תפיסת העולם. מדובר בתרכובת ממשפחת התרכובות המכילות את קבוצת האסטר הניטראטי ידועה כבעלת תכונות של חומר-נפץ. אסטרים ניטראטים הינן תרכובות אורגאניות של חומצה חנקתית (ניטרית) המסוגלות להכיל בתוכן כוח-נפץ עצום [מקור]. אלפרד נובל הוסיף לניטרוגליצרין פחם, ניטרוצלולוזה, ואפילו נסורת עצים ייצב את אותו וזה מה שהיה לפצצה שהרגה מאות אנשים. השימוש בגליצרין כתרופה שמרחיבה כלי דם היה כחלום רטוב עבור כל מי שאצה לו הדרך ומחפש החלמה מהירה, נטולת מאמץ. ואכן, השימוש בניטרוגליצרין דחק את התאווה ליצירה טבעית של תחמוצת החנקן בגוף כי לא רק תחמוצת החנקן גם הניטרוגליצרין גורם להרחבת כלי הדם ומוריד יתר לחץ דם – הוא מגיע במהירות אל המיטוכונדריות, של התא, האברונים שאמונים על יצירת האנרגיה, ושם הוא משחרר מהניטרוגליצרין מולקולות של תחמוצת החנקן  NO  או חמצן חנקני בעזרת אנזים, אלדהיד הידרוגינאז (aldehyde dehydrogenase), והדבר הזה גורם להרחבת כלי הדם. את הניטרוגליצרין לוקחים על פי מינון קבוע או על פי צורך – כאשר האדם חש בתעוקת חזה, הוא שולף טבלייה קטנה שמתמוססת מתחת ללשון וכלי הדם מתרחבים במהירות. כך הפך הניטרוגליצרין למגן של יותר ויותר אנשים בעולם [מקור]. מנגנון הפעולה שב ונחקר וכיום ההשערה שהוא עובר דרך יצירת חמצן חד חנקני – (תחמוצת החנקן  NO) שהינו הגורם הפעיל בהרחבת כלי הדם ומפחית לחץ דם גבוהה. אולם מנגנון יצירת חומר זה ודרכי ויסותו אלו – כלומר בנטילת הניטרוגליצרין לא הביאו לצערנו לתוצאות טובות לאורך זמן, ונזקיה, כפי שמייד תבינו עצומים. יכולתה של רפואת הממסד בעזרה ראשונה לא חיה בשלום עם הצורך האנושי הטבעי בהחלמה גם לטווחים ארוכים. לאחר זעקת ה"הצילו" של נפגעי האנדותל – התוצאה של שימוש בניטרוגליצרין בתור תרופה להרחבת כלי דם, ככל שרגשה את הרופאים בהתחלה, פגעה בכלי הדם לאורך זמן, ובצורה קשה. כלי הדם ניזוקו והסיכון ללב של המטופלים רק הלך וגדל ככל שהזמן עבר (עוד על המחקר בנושא תוכלו לקרוא כאן). למצב זה קראו ועדיין קוראים הרופאים: יציבות כלומר מתפתחת יציבות לטיפול ופונים להרחבת כמות הכדורים – ההמשך כהתחלה וידוע בעיקר לאלו שנותרו בחיים. אם נחזור לרגע המפגש עם האנזים האלדהיד דהידרוגנזה נוכל להתבונן בתהליך זה גם בדרך פחות מקובעת. הוא אחד מהאנזימים הרבים שנמצאים במיטוכונדריות. אלדהיד דהידרוגנאז הוא אנזים פולימורפי [מקור] האחראי על חמצון האלדהידים (חד-סוכרים, כלומר אלו שמהווים את אבני הבניין של כל שאר הפחמימות. [מקור]. מרבית הסוכרים הם נגזרות של אלדהידים. אלדהיד דהידרוגנאז הוא אנזים האחראי על שחרר מולקולות של תחמוצת החנקן  NO מהניטרוגליצרין ועל חמצון הסוכרים (אלדהידים) לחומצות קרבוקסיליות (Carboxylic acids), חומץ, שעוזבות את הכבד ועוברות פרוק (מטבוליזם) על ידי השריר והלב של הגוף. בן החומצות קרבוקסיליות מוצאים את החומץ, חומצה לקטית (חומצת חלב) ואפילו התרופה אספירין (חומצה אצטילסליצילית). האנזים הזה: אלדהיד הידרוגינאז מפרק גם את הניטרוגליצרין ומשחרר ממנו את ה – NO ומביא מצידו בזאת להרחבת כלי הדם ובכך הוא מעניק לסובל רגעי הקלה ומעלים חלק מהתסמינים האנגינוטיים. ומכאן עניינה הרב בו של רפואת הממסד בו – האלדהיד הידרוגינאז, כמשיח הממסדיים. אני מבקש לומר ויותר מזה להדגיש שאנחנו כולנו מעריכים מאוד את התוצר – NO, אבל כנראה שיש להגיע אליו בדרך טבעית ובטוחה יותר למשל, על ידי מזון כתרופה – חופן גרעיני תורמוס, למשל או כוס מיץ אבטיח, ועל ה מלון המר שיוזכר בהמשך כבר שמעת? ולא בדרך הזאת הכוללת בתוכה ערמה של נזקים לאנדותל. יחד עם זאת נוטלי התרופה יגלו לבד, על בשרם, שהכדור פועל מיד אבל ככל שהאדם צורך יותר תרופות מקבוצת הניטרוגלרין, הרי שהוא גורם מסיבה לא ברורה עדיין, לדלדול מאגרי האלדהיד דהידרוגנזה עצמו, ובהמשך להפחתה (לא רצויה) של תחמוצת החנקן NO [מקור]. שהרי האנזים הזה אלדהיד הידרוגינאז הוא שיוצרו ובהעדרו אין טיפול תרופתי באנדותל על ידי תחמוצת החנקן NO

מחסור ב- NO הוא גורם עיקרי התורם להפרעה בתפקוד האנדותל, המתרחש במגוון הפרעות מטבוליות, כולל סוכרת, יתר כולסטרולמיה, יתר לחץ דם, אי-ספיקת כליות, עישון טבק ומלריה

[מקור].

מסתבר, שהבנה של ההשלכות של סינתזת NO במרחב של רפואת הממסד לקויה במידה רבה הגם שהיא מאפשרת לנו להרוויח מידע מהמחקר המדעי שנושק לה. מצער שהוא לא מחלחל אל שורותיה, לכאורה, בחיי היום יום בקליניקה – כך לגבי חשיבות תפקיד NO במערכת לב וכלי דם שמקורה בתזונה – מזון כתרופה. אין ספק להערכה שמולקולה זו זוכה לה כמי שמתפקדת היטב. לדוגמא, נזק בלתי רגיל – כאשר קיימות רמות נמוכות של הקופקטור החיוני שלו (6R) -טטרהידרוביופטרין הידוע גם כספרופטרין [מקור1, מקור2], הוא לא מצליח לתפקד כמעביר המידע (אל הקולטן העיקרי שבתאי האנדותל ה –eNOS) ובמצב זה ה- eNOS מייצר אניון סופר-חמצני שנזקיו גדולים מאוד במקום לייצר את ה- NO – מרחיב העורקים המיוחל, בתהליך שמצוין ניתוק אנזימטי [מקור]. צימוד eNOS נצפה במודלים של בעלי חיים עם מחלות לב וכלי דם וכן בחולים עם גורמי סיכון קרדיווסקולריים, כמו יתר לחץ דם וסוכרת [מקור1, מקור2, מקור3]. נמצא כי עליית רמות של eNOS בכלי הדם כתוצאה מהעברת גנים בתיווך אדנו-וירוס של eNOS לאיבר המין, משפרת את תפקוד כלי הדם הפנימיים ומגדילה את התגובה לזקפה. השפעה זו מתווכת על ידי עלייה בהיווצרות cGMP, בו ידובר בהמשך – [מקור].  יתר על כן, השילוב של טיפול בגנים eNOS וסילדנאפיל (ויאגרה, תרים) זכה להצלחה רבה משום שהוא מביא לעלייה סינרגיסטית בתגובת הזקפה (במעבדה), מה שמרמז עוד יותר על התפקיד של התגובות הפגומות במחסור NO. לא נציין את נזקי התרופה רק אשוב ואמליץ ללגום מיץ אבטיח בקביעות כתרופה לזקפה.

הערה: קופקטור הוא חומר שאינו חלבון בגוף המשפר או נחוץ לתפקוד תקין של אנזימים מסוימים [מקור]

שליח האלים שנמצא בלובר – וכאן ציקלאז מסיס אף הוא שליח אבל של תחמוצת החנקן האלהית (NO) הציקלאז מסיס פועל בגוף זורם ומסיס בתאי שריר חלק  Hermes Fastening his Sandal, early Imperial Roman marble copy of a Lysippan bronze (Louvre Museum) – מקור הצילום ויקיפדיה

תפקידי החנקן

תחמוצת החנקן מרחיבת כלי דם חזקה תרכובת אשר גורמת להיווצרות cGMP cyclic guanosine monophosphate [מקור] – נוקלאוטיד מעגלי הנגזר מגואנין טריפוספאט ומזרז לפחות שני איזואנזימים והמוכר בהם ומי שמופעל על-ידה הוא הציקלאז מסיס (gGanylyl). ציקלאז מסיס זה  פועל כשליח ומסיס בתאי שריר חלק אלו הם השרירים שנמצאים בדופן כלי הדם (איור 2) [מקור1, מקור2, מקור3]. גואנילט ציקלאז (EC 4.6.1.2, הידוע גם בשם גוניל ציקלאז או GC) הוא שליח שני חשוב שמפנים את המסר המועבר על ידי שליחים בין תאיים כמו הורמוני פפטיד ותחמוצת החנקן ויכול גם לתפקד כאות אוטוקריני. בשריר חלק, cGMP הוא האות להרפיה, ומכאן חשיבותו בהעברת מסרים שקשורים בגמישות דופן העורקים, בהפחתת לחץ דם גבוהה ובפגיעה בדופן מערכת העיכול. הוא פעיל במנגנונים הומאוסטטיים רבים, כולל ויסות הרחבת כלי הדם, טונוס ווקאלי, הפרשת אינסולין ופריסטלטיקה. במערכת העיכול גואנילט ציקלאז 2C (GC-C) הוא אנזים המתבטא בעיקר בתאי עצב במעי. למרות שהוא ידוע בעיקר בשל ויסותו המופרש באפיתל המעי, הוא פעיל גם במוח. במוח הוא בעל תפקיד בהפרעות קשב ובהתנהגות היפראקטיבית. ציקלאז גואנילט מסיס מכיל מולקולה של הם (heme). החלבון הידוע ביותר המכיל הם הוא המוגלובין. ההפעלה שלו נעשית בעיקר על ידי קשירה של תחמוצת החנקן (NO) לאותו הם.

פעולת ההתכווצות בשריר חלק או הפסקתה היא הנושא של הרחבת כלי הדם התגמשותם או התקשותם ומחלה כרונית קשה.

פעולת הכיווץ וכן ההתרחבות או הרפייתו מתבצעת על ידי אינטראקציה בין הסידן  Ca (2 +) – קלמודולין אשר מעורר זרחון ב-Myosin light-chain kinase (MLC). ועכשיו לעומקו של נושא זה –

תא שריר חלק בזמן התכווצות לעומת שחרור – מקור ויקיפדיה

הסבר: בדופן צנרת הגוף כמו עורקים, מערכת העיכול והנשימה פועלת דופן עשויה שרירים חלקים ואנדותל. השרירים החלקים שבכלי הדם מכונים VSMC – שם שמככב במאמר זה. בכל שריר חלק, Smooth muscle, מתרחשת התכווצות והרפיה עצמאית. כאשר ההתכווצות מבוקרת בעיקרה על ידי תהליך של זרחון (פוספורילציה) והזרחון הוא של שרשרת המקיפה את מבנה ה"ראש" של מולקולת המיוזין

המיוזין הוא חלבון מוטורי, אשר מרכיב את יחידת התפקוד הבסיסית של השרירי אשר מכונה סַרקוֹמֵר. מראהו של חלבון המיוזין כולל זנב ארוך שבקצהו שני ראשים החופשיים לנוע ומכונים גשרי הצלבה (cross-bridges). פעילותו של המיוזין דורשת השקעת אנרגיית ATP. ראשי המיוזין הם אנזימים שביכולתם לפרק מולקולות טעונות אנרגיה (ATPase) ולהמיר את האנרגיה לתנועה. על מנת שחלבון המיוזין יבצע את פעילותו המוטורית עליו להיקשר לסיב האקטין [מקור]. הוא שמשתתף בכיווץ התא יחד עם מולקולות המיוזין. לרשותו של סיבי האקטין בשריר חלק, עומד אנזים המופעל על ידי סידן, ה-myosin light-chain kinase. אנזים זה הוא אשר גורם לראש המיוזין לעבור תהליך פוספורילציה. ללא סידן אין כיווץ בשריר.

שלבי התהליך הכיווץ כוללים עלייה בריכוז הסידן בשריר. היקשרותו של הסידן קלמודולין, חלבון קושר סידן שנוכח בתאים, בעל מבנה הדומה לזה של הטרופונין (חלבון חיוני לפעילות של כיווץ שרירים בשרירים חלקים, אבל הוא נמצא גם בשרירים משורטטים למשל בשרירי הלב). בשלב הבא מופעל האנזים של ה -myosin light-chain kinase על ידי הקומפלקס הסידן-קלמודולין שזה עתה נוצר. החלבון myosin light-chain kinase הוא חלבון פעיל ולשם כך הוא משתמש ב-ATP (מולקולת האנרגיה) כדי להעביר את ראש המיוזין זירחון. בשלב החמישי והאחרון ראש המיוזין נקשר לאקטין.

על מנת לשחרר שריר חלק מכווץ, יש לבצע דה-פוספורילציה למיוזין, מה שמונע ממנו להיקשר לאקטין.

הדה-פוספורילציה נעשית אף היא בהשתתפותו של אנזים נוסף בשם myosin light-chain phosphatase. אנזים זה אקטיבי בתא גם בעת התכווצות וגם בעת מנוחה.

שלבי הגמישות כוללים ירידה של ריכוז הסידן, להשגתה מתרחשת התנתקות של מולקולת האקטין והמיוזין זו מזו.

ובהמשך מושגת פעולת ההרגעה של השריר והוא מתגמש ורפה. בהחלט התכווצות השריר והרפייתו מבוקרת ותלויה כנזכר למעלה גם בעלייה וגם בירידה של ריכוז יוני הסידן [מקור]. והם כאמור לעיל מבוצעים על ידי אנזימים (Myosin light-chain kinase). 

File:The Witches Rout (Lo Stregozzo), by Marcantonio Raimondi and Agostino Veneziano, engraving - National Museum of Western Art, Tokyo - DSC08256.JPG
בשנות העשרים של המאה ה–16 ,בתקופה שציד המכשפות כבר החל לצבור תאוצה, יצרו מרקאנטוניו ריימונדי או אגוסטינו ונציאנו את ה- Lo Stregozzo הנודע, תחריט מוזר של תהלוכה של כוחות הרוע או צעדה של המכשפות. המתבונן בו ייחשף לסימנים וסטראוטיפים של הרע ומה שנקשר בעולם הכישוף, ליצירה ולהרס וכן לנקודות השקה בין המכשפה, האמן וכוחותיו של היקום. מקור ויקיפדיה. The Witches Rout (Lo Stregozzo), by Marcantonio Raimondi and Agostino Veneziano, engraving – National Museum of Western Art, Tokyo 

מסלול ה- RhoA / Rho kinase ונזקיו

בהתכווצות שמתרחשת בתאי השרירם החלקים שבכלי הדם (VSMC) בולט בחשיבותו מסלול ה-  Rho-kinase ומי שהוכח כמזיק גדול של כלי הדם אשר לוקח חלק פעיל במחלות כגון טרשת עורקים, איסכמיה, יתר לחץ דם, יתר לחץ דם ריאתי, אי ספיקת לב, שבץ מוחי, אי ספיקת כליות. התהליך הזה מתבצעת בשל תהליכי הזרחון של Myosin light-chain kinase [מקור]. 

הזרחון מכווץ ומה שאנו מבקשים הוא את ההפך את ההרפיה, את התהליך שמשחרר ומכונה הדה-זרחן.

החלבונים המתכווצים שם ומובילים את ה"מחלה" מסומנים על ידי המסלול שמכונה ה- RhoA / Rho kinase ומשום כך מהווים מטרה לטיפול המבקש להביא להחלמה והגמשת העורקים [מקור1, מקור2]. החלבונים האלו פועלים כדי לעכב את הדה-זרחן של השרשרת הקלה. מונעים את תהליך ההתגמשות של השרירים (ותהליך זה הוא מה שאנחנו לא רוצים כי הוא מקלקל ומונע את ההרפיה של השריר).

הסבר: תהליך הזרחון מאפשר את הכיווץ ולכיווץ נחוצה תקשרות בין מולקולת האקטין למיוזין, תקשורת זו הכרחית למוטוריקה של הכיווץ. במידה ויתרחש תהליך הפוך (דה-פוספורילציה – הדה-זרחן) יתנתקו מולקולת האקטין והמיוזין זו מזו [מקור].) הפרדתם תביא לתהליך הרצוי של הרפיית השריר. תהליך זה מתרחש על ידי אנזים בשם מיוזין פוספטאז myosin phosphatase, מכונה גם Myosin light-chain phosphatase המיוזין פוספטאז הוא שמדיח את הזרחן ממיוזין II – זאת הפעולה שאנו מבקשים: הדה-זרחון (dephosphorylates). (מיוזין II : חלבון תנועה, מוטורי, משמש לתנועה בשרירים. עבודתו דורשת אנרגיה שמגיעה אליו מה –ATP. המיוזין מהווה לצד מולקולת האקטין –  סיבים זערוריים שאחראים על ייצוב הממברנה – דופן התא – חלק ממערך השלד הציטופלמסטי של התא. המיוזין כאמור, לעיל, זקוק להיקשר לסיב האקטין, כדי לבצע את פעילותו המוטורית ולכווץ את השריר [מקור].) 

הדה-זרחון אשר מתרחש במצב הבריא ברקמת שריר חלק מושג בעזרת המיוזין פוספטאז. הוא שיוזם את תהליך הרפיית תאי השריר שאנו מבקשים להשיג

[מקור]. בשפה האקדמית ירשם: הסרת Ca (2+) מהציטוזול (מהמטריצה ציטופלסמטית – מהנוזל שבתוך התא) [כלומר ירידה או הפחתה של ריכוזי הסידן] וגירוי של האנזים מיוזין פוספטאז (Myosin light-chain phosphatase – EC) יוזמים את תהליך הרפיית השרירים החלקים  [מקור]. 

הפחתה של ריכוזי הסידן דורשת התערבות של הcGMP – שומר השערים בתא לכניסת הסידן.

ציקלאז מסיס או גואנילט ציקלאז, שהוזכר לעיל כשליח של ה –NO, ידוע גם בשם גוניל ציקלאז. הגואנילט ציקלאז מסנתז cGMP מגרינוזין טריפוספט או גואנוזין טריפוספטGTP. (תפקידו של GTP כמקור אנרגיה או מפעיל של מצעים בתגובות מטבוליות, כמו זה של ATP, אך באופן ספציפי יותר, הוא משמש כמקור אנרגיה לסינתזת חלבונים ולגלוקונאוגנזה. GTP חיוני לאותת התמרה, בפרט עם חלבוני G, במנגנוני השליח השני, שם הוא הופך לגואנוזין דיפוספט באמצעות פעולת GTPases.) cGMP שליח שני, המשמש בתוך התאים להתמרה של אותות, של הורמונים כמו גלוקגון ו- אדרנלין, שלא יכולים לעבור דרך קרום הפלזמה (הממברנה). cGMP נקשר גם בהפעלה של תעלות סידן וככזה הוא נחשב לשומר על ערוצי הסידן. הם מגודרים פתוחים בעליית הריכוז של הסידן בתא. ה-cGMP מביא מצידו לירידה בריכוזי הסידן בתא ולהרפיית הטונוס, המיוחל, בכלי הדם. ככל שעולה מינון הסידן בתא כך גם גדלה התכווצותו של השריר ואבדן הגמישות כובשת כל חלקה טובה. ה-cGMP מושיע אותנו מצרה זאת ומהווה יעד לטיפולי ההחלמה.

לשם דיון בנושא הכיווץ, כניסת סידן לתא, ואבדן גמישות האנדותל יש להבין תחילה מהיכן מגיע וכיצד עולה ריכוז הסידן בתא.

שני מקורות אחראיים לעלייה בסידן בתאי השריר החלק:

  1. הרשת הסרקופלזמית (Sarcoplasmic Reticulum,‏ SR) – היא שמששמת לאחסן והספקה של יוני סידן (Ca2 +). איזון סידן בתא הכרחי כי עודף סידן בתוך התאים עלול להוביל להתקשות (הסתיידות) של מבנים תאיים, כולל של המיטוכונדריות עצמן [מקור] ולהוביל עקב כך למוות של תאים. סידן הכרחי לקיומם של חיי התא ולתפקודו התקין. לכן חיוני שרמות יוני הסידן ימצאו בתא תחת שליטה מלאה, כך שבחוסר, עולה צורך בהספקת סידן לתא ניתן לשחררו אל התא ובמידת הצורך להסירן מהתא לכשהוא עולה על המותר. הרשת הסרקופלזמית משמשת לשם כך מרכז אגירה ואחסון. חלקים מה-SR ממוקמים על קרומי התא. דחפים עצביים שמגיעים מקרום התא, גוררים יציאה של יוני סידן מה-SR אל התא לכשהוא נדרש שם.
  2. יוני סידן חוץ-תאיים הנכנסים לתא. הם עושים זאת באמצעות תעלות סידן שנמצאות על הממברנה. נוסף על ה-SR שהוזכר ב1. ישנם גם יוני סידן חוץ-תאיים. על הממברנה יושבות תעלות סידן תלויות מתח, וכן, גם תעלות תלויות ליגאנד, המאפשרות לתאים להגיב לשינויים הורמונליים של מולקולות. תעלות אחרות נפתחות בזמן של שינויי מתח על פני הממברנה, וגורמות להפעלת גנים ייחודיים למערכת העצבים. שיפעול של הגנים האלו מביאים לשינויי מתח על פני הממברנה. הפעלת הגנים משפיעה על תהליכי בקרה בתא, ולפתיחתן של תעלות הסידן [מקור]. 

ירידה בריכוזי הסידן – הכרחית להחלמת דופן העורקים – נחזור אל תפקידי החנקן שהחלנו בהם למעלה ואל המונופוספט המחזורי של גואנוזין (cGMP) אשר תחמוצת החנקן גורמת להיווצרותו – ואילו הוא ה-cGMP מביא מצידו לירידה בריכוזי הסידן בתא ולהרפיית הטונוס, המיוחל, בכלי הדם.

cGMP – מונופוספט מחזורי של גואנוזין (cGMP) הוא נוקלאוטיד מחזורי שמקורו בגרינוזין טריפוספט (GTP). cGMP הוא פועל כשליח שני (הסידן מכונה שליח שני), הוא אשר יכול להיקשר ולהשפיע על פעילות ה- G של חלבון הקינאז, חלבון הקינאז מזרחן את המיוזין והזרחון מכווץ כנזכר למעלה. הוא שמאפשר את התקשרות בין מולקולת האקטין למיוזין. ה- Gים של חלבון הקינאז מעבירים את המסר באמצעות חלבון ה- G, הוא אחד הקולטנים שנמצאים על קרום התא, שהם בהכרח גם טראנסממברנליים (חוצים את הממברנה, דופן התא או קרום התא, לכל עוביה), שם נמצאים מספר קולטנים וניתן לחלק אותם על-פי תפקודם לשלוש קבוצות עיקריות: כאשר הקולטנים המצומדים לחלבון G, אחת מהן. 

ככלל הקולטנים מאופיינים בספציפיות כך שהם מסוגלים להגיב לחומרים מסוימים ולהזניח לחלוטין חומרים אחרים, וליצור את השלב הבא בשרשרת העברת האותות. אותות ההפעלה של הקולטנים גורמים לתגובות מגוונות בתוך התא שאליו הם מחוברים. למשל, שינויים בריכוזים תוך תאיים של הסידן.

חלבון קינאז G הוא חלבון שיכול לשנות חלבונים אחרים ובמקרה שלפנינו הוא עושה זאת  על ידי הוספת קבוצת זרחה (זרחון) למולקולה. בנוסף לכך הוא מפחית את ריכוזי הסידן בתא. בשפה האקדמית:

חלבון קינאז G מקדם מעבר של סידן ציטוזולי (שנמצא בתוך התא) לסביבה החוץ תאית, הוא מאפשר פתיחה של תעלות האשלגן המופעלות על ידי סידן [מקור]. שינויים אלה מביאים לירידה בריכוזי הסידן בתא ולהרפיית הטונוס השרירי שבכלי הדם, שכן

הפחתת הסידן התוך-תאית פוגעת ביכולתו של חלבון הקינאז לזרחן מיוזין ולכווץ את השריר, וכתוצאה מכך מתרחשת הרפיית תאי השריר החלק ומרחיבה בהתאם לכך את החלל של הצינור, כך היא מגמישה את הדופן ומורידה את לחץ הדם

[מקור].

לא הכל טוב, נחזור אל מסלול ה- RhoA / Rho kinase ואל בעיה נוספת שנוצרת – 

מסלולו של חלבון הקינאז RhoA / Rho-kinase  מתקיים בתאי האנדותל (EC), ופוגעים בייצור תחמוצת החנקן [מקור1, מקור2, מקור3], לכן הוא מוגדר כמווסת שלילי של ייצור ה – NO [מקור].

endothelial NO synthase (eNOS), הוא קולטן, קולטן (באנגלית: Receptor) הוא חלבון המצוי על קרום תא או בציטופלסמה, שאליו נקשר הליגנד (מולקולה קטנה המבטאת אות כימי שהתא מתוכנן לקלוט). תפקיד הקולטן הוא לקבל את המידע שמגיע מחוץ לתא, באמצעות הליגנד, וכך לאפשר לתא לפעול בהתאם למידע הזה (למשל להתחלק, לשחרר חומרים מתוכו, לאפשר קבלת חומרים אליו מחוץ לתא, להפעיל אנזימים ועוד).

חלבון חוצה קרום קשור בייצור תחמוצת החנקן באנדותל – כאשר גורם גדילת אנדותל שבכלי הדם VEGF (כל קולטני ה VEGFs שייכים למשפחת גורמי הגדילה של ציסטאין [מקור]) נקשר לקולטן VEGF -2, eNOS מופעל ונוצר NO .[מקורNO זה חיוני לתפקוד VEGF גורם גדילת אנדותל שבכלי הדם – שכן נמצא במעבדה שחיות מעבדה (עכברים) חסרי eNOS הפחיתו באופן ניכר את חדירות כלי הדם ואנגיוגנזה או הנבטה  [מקור] . S-nitrosylation של β-catenin על ידי NO מודולציה קשרים בין-תאיים בין תאי האנדותל ככל הנראה מהווים שינויים תלויי NO בחדירות האנדותל.

אנגיוגנזה הנבטה הוא תהליך רב-שלבי מורכב בו תאי האנדותל עוברים ממצב נינוח לשגשוג, בו הם משחררים את מגעי התא שלהם שבתוך דופן כלי הדם, מתנתקים מהם ונודדים בכיוון המטרה. הרחבת כלי דם, מתווכת על ידי תחמוצת החנקן, וכן התפתחותה של חדירות מוגברת של כלי הדם, הן שמאפשרות אקסטראציה (תהליך של הפרדה בעזרת הגדלת שטח הפנים) של חלבוני הפלזמה המשמשים כאן כפיגום זמני להעברת תאי האנדותל. כך למעשה פותחת התוכנית האנגיוגנית את מסעה. בהמשך מזהים שלבים נוספים כגון היווצרות נהור (Lumen – חלל הצינור) וייצוב כלי הדם [מקור].

 תחמוצת החנקן וחנקות אורגניות פוגעות/מונעות גם בהפעלה וגם בצבירה של טסיות באמצעות הפעלת ציקלאז טסיות הדם והגדלת cGMP תוך-טסיות).

  • הקולטן eNOS מעביר מסרים והנחיות שבאנדותל –
  • VEGF -2 קולטני VEGF הם קולטנים לגורם גדילה של האנדותל בכלי הדם (VEGF). [מקור] ישנם שלושה תת-סוגים עיקריים של VEGFR, שמספרם 1, 2 ו- 3 [מקור]. ככלל מעכבי VEGFR משמשים לטיפול בסרטן. רוב החוקרים סוברים כיום כי VEGFR-2 מתווך כמעט בכל התגובות הסלולריות הידועות ל VEGF. VEGFR-1 נחשב כמי שמווסת את איתות VEGFR-2.

לתחמוצת החנקן יש כמה תפקידים חשובים נוספים בכלי הדם. לדוגמא, כאשר גורם גדילת אנדותל שבכלי הדם (VEGF) נקשר לקולטן VEGF -2, בו ידובר בהמשך, והוא הקולטן (מעביר המסרים וההנחיות לביצוע) העיקרי שבתאי האנדותל,  eNOS מופעל (גם הוא קולטן) ומעביר הנחיות לביצוע סינטזה של תחמוצת החנקן  NO [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

שרשרת שליחים – במבט עומק מבחינים בכך שהקולטן VEGF   מפעיל בעיקר את השפעתו באמצעות ייצור מתווכים אשר מרחיבים את כלי הדם. האיתות של ה- VEGF עובר בהקשר לנאמר לעיל, דרך VEGFR וכך הוא מגדיל את ייצור תחמוצת החנקן (NO) [מקור1, מקור2]. פרוט תהליך זה נמצא לקורא באיור למטה וכן בקישורים:

This image has an empty alt attribute; its file name is Screenshot_20210306_211542.jpg
מקור האיור צילום מסך מ- כאן
מסלולי איתות תוך תאיים של- VEGF-A (גורם גדילה באנדותל של דופן כלי הדם A) / VEGFR2 (קולטן VEGF 2). עם הליגנד, VEGFR2 נראה ממעמל ומפעיל הקולטן טירוזין קינאז. זו ההפעלה שגורמת לזירחון של התחומים התוך תאיים. מכאן יכול להתחיל מסלול הפעלה של מסלולי איתות אחדים. נתחיל במסומן באיור למעלה מהאמצע ימינה (ירוק, כתום, כתום) רמות הסידן התוך-תאיות עולות באמצעות הפעלת PI3K (פוספוטידילינוזיטול –3 קינאז – באיור בעיגול כתום) / איתות זה מפעיל סינתזה של תחמוצת החנקן האנדותל (eNOS) באמצעות קשירה של קלמודולין (CaM) וזירחון ישיר, שמוביל בעקבותיו לייצור NO מוגבר. מסלול שני מסומן באיור למעלה ממרכז שמאלה:
איתות VEGFR2 מפעיל גם PLCγ (פוספוליפאז C גמא – באיור למעלה הוא מופיע בעיגול בצבע ירוק צבאי), הממיר פוספוטידינינוזיטול 4,5-ביספוספט (PIP2
– באיור קרוב לאמצע בקצה החץ המעוגל) לדיאצילגליצרול (DAG) ולאינזיטול 1,4,5-טריספוספט (IP3 – רשום על הרקע הלבן, למעלה, מעל קצה החץ המעוגל). IP3  יכול גם לתווך עלייה בסידן תוך תאית, ואילו DAG יכול להפעיל PKC (חלבון קינאז C – באיור למעלה, במסלול שבצד שמאל, בעיגול הכתום). יעד אחד במורד הזרם של איתות PKC, באמצעות MAPKs (קינאזות חלבון המופעלות על ידי המיטוגן – באיור בעיגול שבכחול כהה) הוא פוספוליפאז A2 (PLA2), וזה מוביל בסופו של דבר לרמות הגבוהות של הפרוסטציקלין (PGI2). שניהם PGI2 ו- NO מתווכים של פעולות רבות הקשורות במכלול ההשלכות הביולוגיות של איתות VEGF, כולל חדירות כלי דם משופרת, הרפיית כלי דם, והישרדות האנדותל. אלה עשויים גם לעכב את ההשפעות של מתווכים אשר מכווצים כלי דם כגון ET-1 (אנדותלין -1). אנדותלין הוא פפטיד מכווץ כלי-דם, המכיל 21 חומצות אמינו שנוצר בתאי האנדותל לאחר ביקוע של הקודמן (precursor) שלו, big ET-1, המכיל 39 חומצות אמינו, על ידי האנזים ECE או endothelin converting enzyme, הנמצא על פני הממברנה של תאי האנדותל [מקור]. יודגש כי הפרשת אנדותלין מעוכבת על ידי NO כפי שנתן לראות באיור הנפלא שמובא כאן, במסלול לצד שמאל ושמקורו בצילום מסך מהמאמר המעמיק: "Mechanisms of VEGF-Inhibitor Associated Hypertension and Vascular Disease" – כאן

  [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

  NO זה שנוצר כאן מאוד חיוני לתפקודו של גורם גדילת האנדותל שבכלי הדם – ה-VEGF, כי הפעלתו ואיתותו של ה-  VEGF לצד ייצורו התקין של ה-  NO במורד הזרם חשובים ביותר לשמירה על מבנה ותפקודם התקין של הפקעיות– הגלומרולרולס (Glomerulus) הפועלים לסינון הדם בכליה. נושא זה בעל השלכות הרסניות הן על לחץ דם והן על התרסקותו של מדד הסינון הגלומרלי ה- GFR.

דוגמא לאיתות VEGF בגלומרולוס שבכליות. VEGF משתחרר על ידי תאי הפודוציטים ופועל על קולטני VEGF שנמצאים על דופן תאי האנדותל (EC), סמוך לפדוציטים (תאי האנדותל סמוכים לאפיטל הפדוציטים שבגלומרלוס) מה שגורם לזירחון הקולטן ולהמרת אות הנדרשת לשמירה על שלמות תאי האנדותל ועל מחסום הסינון הגלומרולרי ה- GFR. המנגנונים החשובים ביותר של יתר לחץ דם מוסברים על ידי חסימת VEGF זו אשר מביאה לתפקוד לקוי של האנדותל וכתוצאה מכך נוצר עיכוב במסלולי הדם התלויים ב- VEGF כגון בתחמוצת החנקן פרוסטציקלין, כמו גם ויסות אפשרי של מסלולי התכווצות כלי הדם למשל ויסות של האנדותלין – 1 (אשר מוזכר באיור השני מלמעלה, מופיע ברקע הלבן כסיום של המסלול המתואר מימין וגם של המתואר משמאל.) אנדותלין הוא פפטיד מכווץ כלי-דם . בנוסף גם אובדן צפיפות הנימים המיקרו-וסקולרית בשל המתואר לעיל, באמצעות ניוון נימי, הוא מנגנון נוסף שגורם להתכווצות כלי דם מערכתית, וכתוצאה מכך לעומס לוואי מוגבר ורעלת דם שניכרת כיתר לחץ דם צילום מסך מתוך סקירה מעמיקה – כאן [מקור]. ברשימת החומרים בני היצור המקומי שמכווצים את כלי הדם נמצא גם ה-: Thromboxane A2, לא רק ה- Endothelin-1‏ (ET-1). שהיוו את הבסיס למחקרים שמספקים את הטיפולים הקיימים ליתר לחץ דם ריאתי [מקור] .

 סינטזה תקינה של תחמוצת החנקן ה-NO ואיתותו התקין ממלאים תפקיד קריטי וחשוב ביותר בתהליכי הריפוי של הכליות כי ה-NO מווסת גם זילוף של הכליה וגם את תהליכי הספיגה מחדש של הנתרן בנוסף להגנתו על לחץ דם מאוזן ועל מדד GFR תקין כלומר מעל ל – 90.

[מקור1, מקור2]. בנוסף לכך מחסומי תאי אנדותל שנמצאים בקרום הגלומרולרי (של הפקעית בכליה) ושלמותם של הפודוציטים [רגלי התאים הפודוציטים מהוווה חלק ממחסום הסינון (או ה- filtration barrier)  הקופסית שהוזכרה, מורכבת משתי שכבות של תאי אפיתל. השכבה הפנימית בה היא התאים הפודוציטים והחיצונית היא השכבה המרכיבה את השק. בין שתי השכבות הללו נמצא החלל על שם באומן ולתוכו מסוננת הפלזמה.] שלמותם ובריאותם של התאים, המסננים בכליה – המכונים הפודוציטים, אם כן  תלוייה אף היא בייצורה של תחמוצת החנקן NO המושרה על ידי VEGF [מקור1, מקור2, מקור3]. בכך תורם ה- NO גם לתקינות סינונם של הרעלים מהגוף ולא רק לגמישות העורקים ולתפקוד המחסום [מקור]. התפקיד הזה של ביטויו של ה-  VEGF בגלומרולוס [מקור] הוכח במחקר שהשתמש בעכברי מעבדה בו יצרו באופן מלאכותי מחיקה ספציפית לתאים הפודוציטים של גן VEGF-A; בעכברים ועכברים אלה פיתחו אנדותלוזיס – endotheliosis או אנדותלוזיס גלומרולרי זו גרסה ספציפית של מיקרואנגיופתיה פקקת המאופיינת בנפיחות אנדותל גלומרולרית וחסימה של לומן (חלל הצינור) הנימים. ואחריהם זיהו אובדן של תפקוד רגלי התאים הפודוציטים שמהוווות חלק ממחסום הסינון, בנוסף לפנטרציות אנדותל – endothelial fenestrations, סדק תא אנדותל או חורים טרנסיטופלסמיים שפוגעים בקצב הסינון הגלומרלי ה- GFR ומה שהוביל בסופו של דבר להתפתחות תסמונת נפרוטית [מקור1, מקור2, מקור3] עוד על נושא זה – כאן.

hsp90 – heat shock protein 90

חלבון הלם חום (90) הוא שחקן נוסף בפרשת תחמוצת החנקן המרתקת. הוא חלבון מלווה שמסייע לחלבונים אחרים להתקפל כראוי, מייצב חלבונים כנגד מתח חום ומסייע להפלת חלבונים. ומי שנחשב כחלבון חשוב שמעורב בשליטה על תפקודו התקין של התא [מקור]. חלבון הלם חום 90 גם מייצב מספר חלבונים הנדרשים לצמיחה, התפשטות וגידול, ולכן מעכבי Hsp-90 נחקרים כתרופות נגד סרטן בו מככבים כול יזמי הגידול והצמיחה למיניהם.

חלבוני הלם חום, כמחלקה, הם בין החלבונים הסלולריים המובעים ביותר בכל המינים. [מקור]  כפי ששמם מרמז, חלבוני הלם חום מגנים על תאים כאשר הם לחוצים מטמפרטורות גבוהות. הם מהווים 1-2% מסך החלבון בתאים לא מולחצים או שאינם עוברים תגובה ללחץ סביבתי, (הסבר – תגובת סטרס סלולריתCellular stress responseהיא מגוון רחב של תהליכים או שינויים מולקולריים שעוברים על התאים בתגובה ללחץ סביבתי, כולל הגבה על עליה קיצונית של הטמפרטורה, חשיפה לרעלים וחשיפה לנזק מכני. תגובות סטרס סלולריות יכולות להיגרם גם על ידי זיהום נגיפי. [מקור] התהליכים השונים המעורבים בתגובות מתח סלולריות משרתים את מערכת ההגנה על התאים מפני תנאים סביבתיים שליליים, באמצעות מנגנונים קצרי טווח שממזערים פגיעה חריפה בשלמותו הכוללת של התא, וגם באמצעות מנגנונים ארוכי טווח המספקים לתא מדד לחוסן, והסתגלות נגד תנאים שליליים. [מקור]) . עם זאת, כאשר מחממים תאים, חלקם של חלבוני הלם חום גדל ל-4-6% מחלבוני התא. [מקור]

הרברט ג'יימס דרייפר 1864-1920 גיזת הזהב
Herbert James Draper, The Golden Fleece. מקור הצילום בצילום מסך –כאן.

שמו של החלבון נושא בחובו את הספרה 90 – ה"90" מצביע על כך שהוא שוקל כ 90 קילו דלטון.  לא יאמן, אבל הוכח כי Hsp90N המקודד גנים הוא אינו קיים בגנום האנושי. מה שעורר סברות רבות ואחת מהן שיתכן ומדובר בתוצר של סידור כרומוזומלי המתרחש בשורת תאים בודדת. [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]

חלבון הלם החום 90 (hsp90) מזוהה עם יצורה של תחמוצת החנקן  NOS באנדותל. בהקשר זה מפרידים בין ייצורה באנדותל שמסומן NOS וייצורה במערכת העצבים למשל שסימנו אז – (nNOS), או iNOS שמתואר כלא רגיש לסידן, מיוצר בכרומוזום 17 [מקור]. מכל מקום  iNOS נחשב למייצר כמויות גדולות של NO לאחר גירוי, כמו למשל על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים (ביניהם: Interleukin-1, Tumor necrosor factor alpha ו- Interferon gamma). [מקור]. בנוסף לאמור לעיל, חלבון הלם החום 90 (hsp90) מזוהה כיום על ידי החוקרים עם ה-  NOS שחשפו שהוא חשוב לקיפולו ולתפקודו התקין [מקור]. מחקרים עכשוויים מצביעים על הנושא הטיפולי המשתקף באם יוצלח ויסות הקשר בין hsp90-NOS לבלימתן של מחלות כלי דם שונות או אף לתהליכי החלמה במצבים כרוניים כגון אי-ספיקת כליות.  מכאן הכמיהה והחשיבות של ויסות התעתיק של NOS האנדותל וגורמים המשפיעים על פעילות ותפקודו של ה –  eNOS, כמו גם על התפתחותן הנפוצה כל כך של מחלות (פתולוגיות) בכלי הדם הקשורות לתפקוד NOS לקוי, וכל זאת תוך התמקדות בתפקיד הרגולטורי של hsp90 לצד גורמים אחרים המשפיעים לטוב או לרע על יצירת ה- NO של מחלות אלה.

פרוסטציקלין אומגה 6 נמנים על הפעלתנים במניעת קרישת דם בגופנו, טלו חומצה לינולאית לאפשר ייצור טבעי בגוף שלו

האנדותל מסנתז ומשחרר כמה גורמים להרחבת כלי הדם, כולל תחמוצת החנקן, ופרוסטציקלין. [(Prostacyclin) – שומן (ליפיד) פעיל ביולוגית. הפרוסטציקלין נוצר בגוף באופן טבעי מחומצה ארכידונית (היא אומגה – 6, עם שרשרת הפחמנים הקצרה ביותר [מקור]. פרוסטציקלין פועל להרחבת כלי הדם (ווזולידציה גורם ההיפרפולריזציה הנגזר מאנדותל), ולהורדת דרגת הדביקות של טסיות הדם (תרומבוציטים), כדי למנוע קרישת דם. הפרוסטציקלין (Prostaglandin I2 ,PGI2)- הוא מטבוליט (Metabolite) של חומצה ארכידונית (Arachidonic acid) וכאמור גם הוא נוצר על ידי תאי האנדותל. ל-Prostacyclin תפקיד חשוב בהרחבת כלי הדם, הורדת תנגודת הריאה במחלת יתר לחץ דם ריאתי, והגברת תפוקת הלב. מנגנון פעולה נוסף שלו הוזכר למעלה והוא מניעת הצמתות של טסיות הדם (Platelet aggregation). לכן הוא משמש גם כמדלל דם. קבוצה שלמה של תרופות התפתחה למען וויסות הפרוסטציקלין. מובן שכותב מאמר זה מעדיף אומגה 6 מתזונה לוויסותו. איכלו חצי אבוקדו (לפחות) ביום. היא נפוצה בשמנים צמחיים כגון, שמן קנולה, שמן חריע, שמן חמניות, שמן תירס, שמן נבט חיטה, ושמן סויה. בנוסף היא מעורבת בהתחלה של דלקת או בעיכוב של דלקת. לרשות המחלים עומדת גם החומצה הלינולאית שמסייעת להפחית את רמות הכולסטרול בדם. היא הבסיס והמקור לסינטזה עצמית של חומצה ארכידונית.

השם של חומצת המקור החומצה הלינולאית בא מיוונית מהמילה שמה של חומצה (LA) Linoleic acid שפירושה פשתן כאשר הסיומת Oleic פירושה “קשור” ו”מופק” משמן זית וכן “קשור לחומצה אולאית”. הגוף דורש אותה וחייב, לקבל אותה מתזונה. הוא לא יודע לייצור אתה בכוחות עצמו. ה – LA שייכת לקבוצת חומצות השומן הלינולאיות מסוג אומגה 6, אשר תומכת ומעודדת תהליכי הרפיית שרירים חלקים גם ירידה במשקל., הגנה על העורקים מחימצון כולסטרול ומסייעת בהפחתת שומן בטני. החומצה הלינולאית נפוצה בשמנים צמחיים ובמיוחד בשמן הפרג, החמניות והתירס גם באבוקדו וטחינה משומשום מלא. מבחינים במחסור בה כי הוא גורם גם לנשירת שיער, לשיער יבש ולעיכוב בריפוים של פצעים. בשנת 2012 הוכח במחקר מקיף כי צריכה גבוהה של חומצה לינולאית מפחית כולסטרול ודלקת. [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]]. תזוזה של ריפוי מובילה לתזונה הכוללת חומצה לינולאית שמביאה לערכים חיוביים יותר ומעבר מסטרס או ממתח למנוחה מכונה דפולריזציה, ואילו התזוזה לכיוון הסטרס והמתח כלומר לערכים שליליים יותר מכונה היפרפולריזציה.

כדי להשיג חומצה לינולאית יש ליטול שמן פרגים. בצילום שדה פרגים (צילום מסך מויקיפדיה)

הגוף אמנם מייצר את החומצה ההארכידונית, שנחשבת לחומצת שומן חיונית, אבל בתהליך זה הוא מנצל את החומצה החיונית, הלינולאית (LA אותה הגוף לא מייצר, כנזכר לעיל)

כדי להשיג חומצה לינולאית, (אומגה 6 ובקיצור LA) יש ליטול אבוקדו, שמן פשתן, שמן זית, שמן פרג, ו/או שמן תירס.

כמה מנגנונים תאיים מעורבים בסינתזה של תחמוצת החנקן, כולל חלבוני G שהוזכרו לעיל כמצמידים לקולטן, וזמינותם של L-arginine, הם קופקטורים לסינתזה של תחמוצת החנקן האנדותלית וביטוי של האנזים. בו ידובר עתה.

Arginine-from-xtal-3D-sf.png
מודל מולקולה הארגינין – מקור ויקיפדיה

L-arginine L – ארגינין

ארגינין (Arginine) היא אחת מ-20 חומצות האמינו הנפוצות בטבע.

תאי האנדותל (אלה שמצפים את החלק הפנימי של כל כלי הדם) זקוקים ל- L- ארגינין על מנת ליצור מספיק תחמוצת החנקן כדי לשמור על זרימת דם באופן חופשי וכדי לשמור על גמישותם.

הארגינין מתמוסס במים טוב יותר מכל חומצות האמינו האחרות, ולפיכך שייריו נוטים להופיע באזורים החיצוניים של החלבונים, שם הם מסוגלים לבוא במגע עם הנוזלים המקיפים את החלבון בסביבה התאית. בשנת 1886 ארנסט שולצה ( Ernst Schulze) ועוזרו ארנסט שטייגר בודדו לראשונה ארגינין משתילי תורמוס צהוב [מקור]. ארגינין היא חומצת אמינו חיונית לבריאותם של בני אדם אבל גם של מכרסמים, [מקור] הארגינין או האל – ארגינין עשויים להידרש לצעירים. בעוד שמבוגרים בריאים יכולים לספק לעצמם ארגינין במידה הדרושה, אנשים בוגרים וילדים שגדלים במהירות דורשים תוספת ארגינין מהתזונה שלהם, כמו למשל מיץ אבטיח, אצות, או גרגירי תורמוס, רכז חלבון אורז וחלבוני סויה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. אפונה מכילה ארגינין תקבלו אותו גם ממנת ג'לטין, שוקולד, חרוב, וקוקוס כולם מספקים לך ארגינין גם שיבולת שועל, חיטה מלאה, קמח לבן, בוטנים, פולי סויה ונבט חיטה. תוספת זאת חיונית גם במתח פיזיולוגי, כמו במצבי התאוששות מכוויות, פציעה ואלח דם [מקור1, מקור2] או כאשר המעי הדק והכליות, שהם האתרים העיקריים לביוסינתזה של ארגינין (ארג או Arg), נפגעו. [מקור1, מקור2, מקור3].

אפונים ירוקים טריים ורעננים בריאים ומכילים ארגינין ידידה המסור של תחמוצת החנקן. בהתחלה אנשים נזונו מאפונים יבשים. את מרק האפונים האנגלים למשל, הכינו מאפונה בכל יום. אחרי המאה ה-17 כשגילו ההולדנים את האפונה האכילה ללא בישול, כמוטציה בין האפונים, החלה חקלאות האפונים שהובילה אל אפונת הגינה שלנו. בכל אופן האפונה הטריה (ההולנדית) נחשבה כמאכל השמור לבני האצולה. לסין האפונה הגיעה על אניות פורטוגזיות והייתה לאפונה הסינית. בנוסף לארגינין שמסייע בתהליכי גמישותם של העורקים האפונה מכילה ויטמין B1, חומצה פולית, ויטמין B2 B3 ו-B6 גם הם מסייעים לכך. אחד הרכיבים הייחודים ביותר שישנם בגרגרי האפונה נקרא קומסטרול – זהו סוג של פיטואסטרוגן רב עוצמה. הספקה של-2 מ"ג ממנו מדי יום כדי יכולה לבלום את התפתחותו סרטן הקיבה. בחצי כוס אפונה נמצאת כמות של 5 מ"ג קומסטרול, כך שאין ספק שבצריכה יומית של כמות זאת תוכלו להפיק גם את היתרון הזה.

הארגינין הופך בגוף לתחמוצת החנקן הגורמת לכלי הדם להיתגמש, להיפתח ולהיתרחב יותר. ויש לכך יתרונות מרובים, כגון תיקון כלי דם, שיפור לחץ הדם, בריאות ללב, למוח ולכליות. היבט חשוב נוסף של L-arginine הוא שהוא מגרה ייצור של אינסולין שמסייע להכניס גלוקוז עודף לתאים שישמשו בהמשך את הגוף לצמיחה ותפוקת אנרגיה וכן הארגינין משפר מצבי אין-אונות, ומחזק זיקפה.

הארגינין l-Arginine (Arg) מסונתז מגלוטמין, גלוטמט ופרולין דרך ציר הכליה במעי בבני אדם דרך ציר המעי והכליות [מקור] וכך גם ברוב היונקים (כולל חולדות ובעלי חיים גדולים מהן כחזירים, וכבשים [מקור]). תאי האפיתל של המעי הדק מייצרים ציטרולין (citrulline), בעיקר מגלוטמין וגלוטמט. הציטרולין הנוצר כאן בעיקר מגלוטמין וגלוטמט, ומועבר בזרם הדם לתאי הצינור הפרוקסימלי של הכליה. שם הציטרולין יוצא כך מהמחזור ומומר לארגינין, המוחזר למחזור הדם [מקור]. משמעות הדבר היא כי פגיעה במעי הדק או בתפקוד הכליות יכולה להפחית את סינתזת הארגנין, ולהגדיל את הדרישה התזונתית [מקור]. במצב של ירידה בתפקוד הכליות אנחנו מזהים ירידה בייצורו של הארגינין וזה דבר רע, כי זוהי אחת מחומצות האמינו הנדרשת בתהליכי ייצור מגוונים נוספים לא רק מבחינה מטבולית המולידה את תחמוצת החנקן (NO), אלא פגיעה בה היא גם פגיעה בייצור: אוריאה, אורניטין, ציטרולין, קריאטין, אגמטין, גלוטמט, פרולין ופוליאמין [מקור1, מקור2]. מבין האנזימים המזרזים שלבים שונים ששולטים בקצב סינתזת הארגינין וקטבוליזם, סינתאז ארגינינוצוקינאט, מזהים את שני האיזואנזימים של ארגינאז, ואת שלושת האיזואנזימים של תחמוצת החנקן והארזין דקארבוקסילאז אלו שהוכרו כגורמים המרכזיים בוויסות ההיבטים החדשים של מטבוליזם של ארגינין בתאי הגוף [מקור1, מקור2, מקור3]. באיור שבקישור כאן איור 1, תוכלו לעקוב אחר המסלול העשיר והאנזימים הרבים שמעורבים בהפקה עצמית של הארגינין בגוף. רוצה לומר שהארגינין יכול להיווצר בדרכים נוספות [מקור] ובתאי גוף נוספים לנזכרים לעיל (כליות ומעיים) במה שמכונה מסלול ציטרולין-NO citrulline-NO או ארגינין-ציטרולין arginine-citrulline. [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. מחסור בארגינין נראה גם כפגיעה בסוכנים שמייצרים אותו והוזכרו בחלקם למעלה שמקיימים אינטראקציה בהפקת הרחבת כלי הדם ופגיעה בהם היא סיבה נוספת להגנה על מצב זה בעזרת תזונה כתרופה שבה תלויה במצב זה עליית קצב הסינון הגלומרולרי (GFR) בכליה.

מקורות מטבוליים ועלילותיו של הארגינין בתאי הגוף שלנו כולל של מסלוליו" l-arginine, citrulline, ו-ornithine. מקור האיור בצילום מסך מהמאר: Enzymes of Arginine Metabolism – כאן

ויסות משמעותי בין מסלולי ארגינין הכרחי לתפקודו התקין של הגוף ומערכת ההובלה – הוא מתרחש בשלושת המסלולים העיקריים המטבוליים בתאי הגוף: (1) סינתזת תחמוצת החנקן nitric oxide synthase (2) ארגינאז ואורניטין דקארבוקסילאז – arginase and ornithine decarboxylase, ו- (3) ארקינין דקארבוקסילאז – arginine decarboxylase. [מקור] יצויין שאורניטין שמוזכר למעלה ב-2, וציטרולין (שמוזכר בכל הפסקה הנ"ל) יכולים להיות נגזרים מחומצות אמינו שאינן l-arginine, ולכן לאמומלץ לרופאים להתחיל להעמיס על הגוף תרופות במצב זה, אלא לאפשר לגוף להיבנות מחדש בתנאים טבעיים בהם כיום רק למזון כתרופה היכולת להתמודד אתם. ככל שנוצר מידע חדש ומרגש, ניתן לצפות גם מהממסד המטפל שיסתקרן לרעיונות חדשים כדי לעצב, לתמרון ולאפשר מטבוליזם של ארגינין על ידי משטרי תזונה ואמצעים אחרים לטיפול שיולדו מכך בהמשך הדרך.

ארגנין נדרש גם לניקוי רעלים מאמוניה, שהוא חומר רעיל ביותר ומפגע רציני למערכת העצבים המרכזית

[מקור1, מקור2, מקור3].

חריגות באל-ארגינין L-Arginine (L-Arg) הן סיבה נוספת לפגיעה בייצור של תחמוצת החנקן על ידי האנדותל (eNOS) – הוכח כי L-Arginine (L-Arg) הוא המצע ליצירת תחמוצת החנקן (NO)  ויותר מכך במרבית המחקרים הוכח כי מתן קבוע ואפילו מרוכז של L-arginine משפר את תפקודי האנדותל במודלים של בעלי חיים במצבים של יתר כולסטרול בדם (היפרכולסטרולמיה – hypercholesterolemia ) וטרשת עורקים (atherosclerosis) [מקור]. במחקרים במחלות כליה נחשף כי מחסור בתחמוצת החנקן NO, במיוחד במחזור הכליות, הוא גורם מרכזי חד משמעי בפתוגנזה של יתר לחץ דם שמתפתח בהמשך ליתר לחץ דם עורקי (על נושא זה אפשר לקרא בהרחבה במאמרי על יתר לחץ דם – שינוי פרדיגמה –כאן).  נושא זה נקשר בהובלה לא תקינה של L-Arg, באבר הכליות, במיוחד בתוך צנרת הכליה, ובהמשך כאמור לעיל גם ביתר לחץ דם.[מקור]. 

  L- ארגינין, יכול להיווצר גם בתאי הגוף – אפשרו לגוף לייצר אותו באופן טבעי בעת פגיעה במרכזי ייצורו ולא צריך לנפק לו אותה בתוספי מזון ועל כך מייד "פרדוקס הארגינין" יש ליטול אותו במזון כתרופה ובמזון כתרופה. הארגינין מגיע אל גופנו משיבולת שועל, מעט דלעת, ומפרי עץ הקוקוס כמו גם ממיץ אבטיח ואצות שהוזכרו לעיל). [מקור].

הפרדוקס של הארגינין וייצור מוגזם של NO הוא הרסני לתאים

ארגינין הוא ברכה גדולה לתהליכי החלמה ושמירה על בריאותנו אבל, ובתנאי שהוא נמצא בכמות הנכונה ובמידה ההולמת את גופך [מקור] –

כמויות גדולות של ארגינין עד גבול מסויים מיטיבות (למשל, 0.17 גרם ליום 2.3 גרם ליום (אצל אדם במשקל של  70 ק"ג) הן משמשות לייצור קריאטין באמצעות שיתוף פעולה בין-אורגני של כליות, לבלב, כבד ושריר השלד [מקור]. ראיות הולכות וגדלות מראות כי לקריאטין יש פונקציה נוגדת חמצון [מקור], כך הוא מפחית תגובות דלקתיות [מקור] ומשפר אפילו את הסבילות לגלוקוז [מקור]. בכמויות גדולות הוא מתהפך ומעלה את "הפרדוקס של ארגינין":

הצדק מנצחת – לפעמים גם לצדק יש נחת. Gabriel Metsu, The Triumph of Justice, c. 1651 – 1653

[מקור]. ככל שיותר ארגינין נכנס לגוף שלנו בעיקר בתזונה לא מאוזנת (למשל, דרך יתר חלבון מהחי, בעיקר בשר אדום) בדרך המזון ובמיוחד כשהGFR מתחיל לרדת (מ-70 ומטה) הארגינין נמצא למעשה בגוף מעל ומעבר לדרישה היומית של הגוף לאל-ארגינין, מתחיל ייצור מוגזם של תחמוצת החנקן (NO) ייצור שהוא הרסני לתאי הגוף [מקור]. מצב זה מסוכן משום שבו התאים קמים נגד והם הולכים ומשתחררים אנזימים בכמות הולכת וגוברת שמטרתם לשבור את יתר הארגינין שנמצא בגוף. ייצור מופרז של NO כך מסתבר, יכול להוביל להיווצרות מוגברת של אניון פרוקסיניטריט (peroxynitrite anion), ניטרציה של חלבון טירוזין (nitration of protein tyrosine), וייצור של הידרוקסיל רדיקל (hydroxyl radical), אלו העשויים לגרום לפתוגנזה של מספר מחלות כליות נפוצות, כגון גלומרולונפריטיס בתיווך חיסון ואי ספיקת כליות פוסט-סכמית [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. במקרים אלה, עודף ארגוני תזונתי עלול להזיק.

דלעת עשויה להיות מקור מעולה לארגינין אך היא למעשה מקור עשיר מדי של ארגינין, ולכן כדאי להימנע ממנה!

נושא זה קשור ביצירת תחמוצן החנקן (NO) כי הוא עלול להוביל לירידה בסינטזה של תחמוצת החנקן בגוף. NO אמנם קשור ישירות במחלות דופן העורקים ובשל כך באי ספיקת כליות, שבץ מוח או לב אבל פגיעה בתקשורת הראשונית יכולה לפגוע גם כמעט בכל מערכות גופנו ויכולה להסביר גם את הקשר בין השמנה, קשיות אנדותל ומחלות נוספות כסוכרת מקור]. למרות שתוסף ארגינין כן שיפר את מצבם של אנשים שמנים חולי סוכרת, יש להיזהר משימוש נרחב בו… בשל הפרדוקס הנזכר. מה שרפואת העכשיו מנסה להשיג זה לנסות להגיע לסינטזת – NO עצמאית וטבעית מהכיוון הביוכימי ההפוך, ניטרטים/ניטריטים או אולי אפילו ציטרולין (citrulline) [מקור1, מקור2]. תוספת של חומצת אמינו לא חיונית זו – הציטרולין, שהיא תוצר מטבולי של ארגינין, מצויה בעיקר בכבד, משמשת כמרכיב עיקרי במחזור השינן (אוראה) בכבד, ומצויה במזונות צמחיים כגון בצל שנמצא בן המזונות הבריאים ביותר לחולי כליה ובשום שנמצא בן המזונות האסורים לחולי כליה. מעניין לציין כי צריכת ציטרולין בכבד זניחה ואיבר זה אינו פעיל בהוצאת ארגנין  מהמחזור  [מקור]. אבטיח מכיל ציטרולין [מקור] מכאן התפרסם כפרי שמעודד זיקפה הציטרולין הופך בגוף לחומצת האמינו נושא דיוננו – ארגינין – שמשמשת בסינטזה של תחמוצת החנקן שמרחיבה את כלי הדם מה שנדרש לביצוע זיקפה והגברת האונות. 780 גרם מיץ אבטיח מעניק 1 גרם של ציטרולין – לאחר 3 שבועות הוכיח מחקר בנושא זה כי גברה תכולת הארגינין בגוף ב-12% [מקור1, מקור2]. על יסוד מחקרים אלו ומסורות עממיות הגיעו למסקנה כי היכולת של אכילת אבטיחים עשויה להוריד יתר לחץ-דם ולעזור לסובלים ממחלות אחרות שביסודן קשיות דופן כלי הדם [מקור1, מקור2]. גם המלון המריר אשר צומח בפיליפינים ובאיים  הקריביים מכיל ציטרולין וזאת גם הסיבה שתושבי המקומות האלו מוסיפים אותו ואת העלים שלו למרק. משתמשים בפרי. פררי המלון המר מכיל כמות גבוהה של ויטמין C, וחומצה פולית.

המלון המר הוא מטפס עשבוני בעל קנוקנות המגיע עד לגובה של 5 מטר. ההודים מכינים אותו עם תפוחי אדמה ויוגורט מהצד כדי להפחית את מרירותו.

בניסוי שנערך באוסטריה, השתתפו 57 בני נוער שמנים ו- 57 בני נוער תואמים בעלי משקל תקין. אצל בני הנוער השמנים נמצאה ירידה ברמת תרכובות NOX וגם ברמת הציטרולין (הקשור לארגינין שהוא מקור לתחמוצת החנקן). הירידה בארגינין וב – NO נמצאה בהתאמה לעלייה במידת ההשמנה [מקור]. רמות הארגינין לעומת זאת עלו אצל השמנים, שב "פרדוקס הארגינין" לככב, אם כן, גם בהשמנת יתר. יתר הארגינין לא הביא ליצירה מוגברת של ה-NO להפך [מקור].

l-Arginine הוא המצע ליצירת תחמוצת החנקן בכלי הדם (NO) בתנאים פיזיולוגיים רגילים. היווצרות NO תוך תאית ( אנדוגנית ) תלויה בריכוזי l-arginine חוץ-תאיים. נושא זה זה מדהים ובהחלט מעורר פרדוקס שמכונה: “הפרדוקס של הארגינין [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

לסיכום המנגנונים שבאמצעותם מתן ארגינין  Arg כתרופה או מזון כתרופה עשוי למנוע הפרעות בתפקוד הכליות, הריאות, הלב וכלי הדם. מנגנונים אלו כוללים: (1) כאשר ההוספה של הארגינין מחזירה את סינתזת NO של האנדותל ובהתאם ניכרת הפחתה של ייצור הסופר-חמצני; (2) הפחתת נזקי חמצון בכלי הדם; ירידה במדד הכולסטרול המחומצן והרחבת גמישות העורקים, כולל ירידה בלחץ הדם וכן (3) עיכוב של דבקות וצבירת טסיות דם ((PLT)), דבקות בלוקוציטים באנדותל, ירידה של תרומבוציטוזיס בבדיקת דם, (או תרומבוציטומיה, באנגלית: Thrombocytosis) משקפת רמה נמוכה יותר של טסיות דם וירידה בהתפשטות תאי שריר חלק בכלי הדם (SMC) שמייצגת השתלטות על אירוע משמעותי שנקשר ביצירת נגע בכלי הדם, והחלמתם [מקור1, מקור2, מקור3].

נחש ארסי – מקור ויקיפדיה

ארס נחש – VEGF – התגלה כגורם גדילה של כלי הדם האנדותל וטיפול באנדותל

ארס הוא תערובת של עשרות חלבונים ופפטידים (מקטעי חלבונים קצרים), שבעל חיים מזריק לגוף או משחרור לסביבה. החומר הזה מסוכן והוא פשוט משתק את הקורבן או אף יכול להרוג אותו, אולם ארס יכול להיות שונה מבעל חיים אחד לאחר. הוא עשוי להכיל רכיבים שמשתקים את מערכת העצבים, לפגוע בדפנות כלי הדם וכך להוביל לירידה חדה בלחץ הדם, לפרק רקמות, ואפילו למנוע את קרישת הדם. כשמשווים רכיבי ארס של בעלי חיים שונים מגלים שקיימת אפשרות להשתמש בו גם לרפואה וזאת דווקא בגלל המאפיינים המסוכנים של הארס, כשמנצלים את ההשפעות הפיזיולוגיות של החומר להנעה מבוקרת של תהליכים מועילים ומובילי החלמה. בהחלט קיימות עדויות לניסיונות לנצל ארס של בעלי חיים לשימוש רפואי כבר לפני אלפיים שנה, ותיעוד של מחקרים מודרניים יותר קיימים כבר במאות ה-17 וה-18. חקר הארס החל לצבור תאוצה מחודשת בשנות ה-50 וה-60 של המאה ה- 20 [מקור], וכיום אפשר למצוא אלפי מאמרים מדעיים שמנתחים את הרכיבים של סוגי ארס שונים ומציעים להם שלל שימושים [מקור].

החוקר הברזילאי סרג'ו פרירה (Sérgio Henrique Ferreira) גילה כי פפטידים בארס של הנחש הארסי (ברזילאי) גומצן ירראקה (Bothrops jararaca), אשר עיכב את פעילות חלבון הקינינאז וחיזק מאוד את השפעות הברדיקינין (bradykinin) in vivo). גורם זה נקרא גורם מחזק ברדיקינין, BPF

האנדותל שולט על טונוס השרירים החלקים שבכלי הדם על ידי הפרשת גורמים מרגיעים ומכווצים. לשם כך קיים שחרור מתמיד של גורמי הרפיה הנגזרים בתנאים בסיסיים מהאנדותל (EDRF).

בנוסף עליהם ההורמונים באים. האנדותל יכול להגביר את שחרורם של EDRFs כתגובה לגירוי הומורלי על ידי חומרים vasoactive כגון אצטילכולין (מוליך עצבי) או ברדיקינין פפטיד וזו-אקטיבי vasoactive (כלומר נמנה על חומרים בעלי השפעה על כלי הדם, ו/או שמשנים את קוטר כלי הדם. הם חומר אנדוגני או תרופה שיש להם השפעה של עלייה או ירידה בלחץ הדם ו/או בקצב הלב באמצעות פעילות כלי הדם שלהם).ברדיקינין, היסטמין, תחמוצת החנקן, אנגיוטנסין, ופפטיד המעי הווזאואקטיבי הם כולם חומרים אנדוגניים ואזאוגניים.

ברדיקינין (Bradykinin) הוא מרחיב כלי דם חזק מאוד המפעיל את פעולותיו שמגדילות את חלל כלי הדם (את הנהור) על-ידי גרימת שחרור של תחמוצת החנקן, פרוסטציקלין ו/או גורם היפר-מקוטב מהאנדותל (hyperpolarizing)

היפרפולריזציה הבסיס לקבלת האותות בתא – [גורם ההיפרפולריזציה (hyperpolarizing) שנגזר מאנדותל (EDHF)] [מקור1, מקור2], הוא שינוי בפוטנציאל חשמלי אשר נשמר בין שני צדדיו של קרום התא, הממברנה (קרום הפלסמה) או שינוי לערך יותר שלילי – דהיינו בין פנים התא לסביבתו החיצונית. שינויים במתח קרום התא, מוציאים אותו ממצב שנקרא מתח מנוחה, והם הבסיס ליכולתו לקבל והעביר אותות. תזוזה של המתח לערכים חיוביים יותר ממתח המנוחה מכונה דפולריזציה, ותזוזה לערכים שליליים יותר מכונה היפרפולריזציה.

פרוסטציקלין – שומן (ליפיד) פעיל ביולוגית, הנוצר מחומצה ארכידונית. פועל להרחבת כלי הדם (ווזולידציה), ולהורדת דרגת הדביקות של טסיות הדם. הברדיקינין [ברדי יווני-, איטי; -קינין, כין (eîn) לזוז ובקיצור BK] הוא פפטיד וגורם שמשפיע על הגוף בהתרחבות העורקים (הגדלה) באמצעות שחרור פרוסטציקלין (Prostacyclin – מעכב הפעלת טסיות דם וגם מרחיב כלי דם יעיל), ותחמוצת החנקן [מקור]. ברדיקינין הוא מרחיב כלי דם חזק התלוי באנדותל ומשתן קל, בכוחו גם להביא להורדת לחץ הדם [מקור].

לאחרונה נחשף שהיתר יכול להיות חסרון עצום כשמדובר בהרחבת עורקים וביתר ברדיקינין

הצטברותם החריגה של נוזלים בריאות נפוצה בקרב חולי COVID-19, וכן בקרבם של חולי כליות עם GFR נמוך מ-15. בחינה של נתוני ביטוי הגנים מנוזל הריאות של חולי COVID-19 על גבי מסך המחשב חשפה בפני דניאל ג'ייקובסון (Daniel Jacobson), ביולוג מערכות חישוב במעבדה הלאומית Oak Ridge בטנסי, משהו מעורר תמיהה. הביטוי של גנים לאנזימי מפתח במערכת הרנין-אנגיוטנסין (RAS), המעורב בוויסות לחץ הדם ובמאזן הנוזלים, היה מוטה. ג'ייקובסון עקב אחר ה- RAS (מערכת הרנין-אנגיוטנסין) הלא תקין בדגימות נוזלי הריאה עד למפל הקינין, מערכת הקינין לא חדשה למדע [מקור], מדובר במסלול דלקתי המווסת היטב על ידי ה- RAS. כשהשפעול שלו חשוב במיוחד בוויסות של לחץ הדם וריאקציות דלקתיות, דרך היכולת של bradykinin (BK) להגביר את החדירות הוסקולרית, ולגרום להרחבה של עורקים וורידים במערכת העיכול, ברחם, במערכת הפרשת השתן, קינין (Kinin, מרחיב עוצמתי של כלי הדם) וכן את הרחבת אבי העורקים. מערכת ה-kinin כרוכה במצבים קליניים רבים, כולל ריאקציות אלרגיות פולמונריות, הלם ספטי, יתר לחץ-דם, מחלות לב, פנקראטיטיס, אנגיואדמה תורשתית ונרכשת, מחלת אלצהיימר, שחמת הכבד ומיימת (ascites)[מקור]. ומצא כי מערכת הקינין ( The kinin–kallikrein system היא מערכת הורמונלית שמורכבת מחלבוני דם הממלאים תפקיד בדלקת, בקרת לחץ דם, קרישה וכאב [מקור].) – בה פפטיד המפתח, ברדיקינין (BK), גורם לדליפת כלי דם ולהצטברות נוזלים ברקמות ובאיבריםהראו ביטוי מוגבר של גנים עבור קולטני הברדיקינין [מקור]. גם פרנק ואן דה ורדונק, Frank van de Veerdonk, מומחה למחלות זיהומיות במרכז הרפואי של אוניברסיטת רדבו (Radboud) בהולנד, מצא שמערכת ברדיקינין לא מאוזנת מובילה לכלי דם דולפים בריאות ואולי גורמת להצטברות של עודף נוזלים ודלקת [מקור]. תסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS), הוא דלקת ובצקת, או הצטברות נוזלים [מקור]. בארס הנחש Bothrops Jararaca התגלה החלבון BPF או bardykinin potentiating factor, המגביר הן את המשך והן את העוצמה של השפעות הברדיקינין על הרחבת כלי-דם, והירידה בלחץ הדם הנובעת מכך [מקור]. על בסיס ממצא זה פותח captopril שהוא אנלוג לא חלבוני של BPF הנלקח בנטילה פומית, ולמעשה המעכב הראשון של ACE, שאושר לטיפול ביתר לחץ-דם על ידי ה-FDA כבר בשנת 1981. מאוחר יותר נחשפו גם נזקיו. האם איזון יצור ברדיקינין על-ידי מזון כתרופה תציל חולים מבצקת ריאתית בעתיד? קשה לדעת לעת עתה אנחנו בתחילת הדרך ומשתמשים באלוורה ותוספי מזון מקליפת האננס (ברומלין 500 מ"ג) כפי שהוזכרו במאמרי על גישות חדשות לטיפול ביתר לחץ דם – כאן. גם בישיבה בשמש לזמנים קצרים כפי שנזכר במאמרי "גודש נוזלים בריאות בקרב חולי כליה" – כאן. מעטים יודעים אבל קליפת האננס היא מזון כתרופה גם במקרי דלקת פרקים ולוחמת למענך בכאבים שמתעוררים במפרקים שוב הודות לברומלין הרב שנמצא בה ומפעיל את הקסם האנטי דלקתי שלו למעננו [מקור].

שני קולטני ברדיקינין: B2 ו- B1, הם מתווכים חשובים של ההומאוסטאזיס הקרדיו-וסקולרי, במצבי דלקת, אבדן גמישות העורקים, ותחושת כאב שנובעת מגירוי קולטנים תחושתיים של כאב במערכת העצבים [מקור]. הקולטן B2 מרכזי בתהליך הייצור העצמי של ה-BK (bradykinin) בגופנו. נתונים עדכניים, מצביעים על כך שבמעבדה פועלים על בעלי חיים קולטני ה-B1 כמתווכים עיקריים להעברת תחושות הכאב, מה שמסביר את נוכחותם במוח ובחוט השדרה. זאת הסיבה לכך שבסקירה של Brierley ו-Blackshaw [מקור] הברדיקינין מתואר כאחד הגירויים המוכחים כנגרמים על ידי תגובת קולטנים תחושתיים של כאב או פציעה במערכת העצבים.

[מקור]

הברדיקינין הוא חומר ביולוגי נהדר שהגוף מייצר מהאנדותל שבעורקים להגמשה ושיפור חדירותו. עלי החרדל, חסה, ומיץ אבטיח מעודדים את ייצורו בגוף. הברומלין ניכר כבן זוגו. גם הוא חשוב. והוא, הברומלין הוא אחד מיעדי הטיפול לבלימתו אם הברדיקינין (חסה, עלי חרדל) נמצא במצבי יתר, כי כשהדפנות של צנרת גופנו רופפות, בשל גמישות יתר של דפנות העורקים למשל או של צנרת הריאות והעיכול – מתחילות תופעות האימים – זה נושא רחב וכתבתי עליו כאןכאןכאן וכאן. וכשמדד הטסיות בגופך גבוה (מ PLT, platelets מעל ל – 450,000 (K/ul) זו תופעה שמצביעה למעשה על יתר ברנדיקינין. הרופא נותן לך מרשם לתרופות מדללות דם – אספירין (ASP). קליפת האננס היא למעשה האספירין הבריא וכדי להשיגו דרושה הכנת קמח קליפת אננס ועליו אפשר לקרא ואפילו ללמוד כיצד להכינו במאמר – כאן. ל"אספירין" הבריא אין תופעות לוואי. הברומלין די נדיר אבל הוא נמצא בגזע, בעלים ובקליפת האננס. הטיפול המחלים כליותיתר לחץ דם ושבץ מבקש אותו בדרך כלל את הברדיקינין (חסה, עלי חרדל) לסייע לתהליכי החלמתך. אבל, כשיש לך בצקות או כשמדד הטסיות גבוה התמונה משתנה אבל נטילתו של הברומלין פשוטה – כפית קמח קליפות אננס וגבעול אותם עליך להוסיף לצלחת הבקר שמכילה: שיבולת שועל 3 כפות ו 2 כפות של שעורה מלאה (מושרת 48 שעות) – ומעט מיץ אלוורה טבעי או כל מיץ שמותר לך כולל מיץ מחצי תפוח עץ וכף חמוציות מיובשות (ללא סוכר). מנה זאת יש לצרוך ברציפות במשך 6 חודשים ויותר –
במצבי טראומה נוצר בגוף יותר מדי ברדיקינין ואז נזקיו אדירים והקשה בהם בצקת ריאתית שמביאה למוות גם מוות של חולי כלייה.
האננס התגלה כמי שמוריד את רמות הסרום של הברדיקינין.
האננס, חומץ אננסקליפת אננסקמח קליפות אננס כולם מפחיתים את השפעתו ההרסנית של הברדיקינין ויש לו השפעה על סינתזת פרוסטגלנדין – (PG) לו תפקיד בגרימת כאב ודלקת ברקמות פגועות. (הפרוסטגלנדין העיקרי נמצא במוח. הפרוסטגלנדין מסוג D2 נוצר על ידי תאי פיטום (mast cells) במעי הדק העליון והוא נקשר או אחראי להתפתחות מחלות אלרגיות כגון אסתמה.]. ובכך הוא פועל גם נגד הדלקת [מקור].

למה בורחים כיום מאספירין?

פקקת ורידים היא גורם מוות נפוץ שאספירין אמור למנוע אותו, אבל הוא לא!

היווצרות פקקים במחזור העורקים מתרחשת בדרך כלל אצל אנשים בסיכון גבוה למחלות לב, כלי דם ואובדן גמישות האנדותל מככבת בהן [מקור] גם אוטם שריר הלב הכלילי ושבץ מוחי איסכמי הם התוצאות העיקריות של טרשת עורקים ופקקת בעורקים הכליליים [מקור]. יתר על כן, מחלות עורקיות היקפיות כולל תסחיף עורקי מזנטריום ופקקת עורקי הגפיים שקשורות קשר הדוק גם לפקקת העורקים. טרומבואמבוליזם ורידי (VTE), המורכב מפקקת ורידים עמוקים (DVT) וסיבוכו, תסחיף ריאתי (PE), הוא מצב שכיח יחסית הקשור לתסמינים חמורים [מקור1, מקור2]. במציאות, פקקת ורידים היא גורם המוות השני בחולים עם סרטן. בנוסף, קרישה תוך-וסקולארית המופצת ואנמיה המוליטית מיקרואנגיופתיה (פורמפט טרומבוציטופני טרומבוטי (TTP) ותסמונת אורמית המוליטית (HUS)) קשורות להפרעות פקיקיות מיקרו-וסקולריות [מקור]. לכן, יותר ויותר מחקרים התמקדו במניעת פקקת לטיפול באותן מחלות פקקת.

תרופות מסוג התרופות נוגדות טסיות, כגון אספירין (ASP), קלופידוגרל ואביקסיקסאב שימשו בהפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם

[מקור1, מקור2, מקור3] הפרין [מקור], וורפרין [מקור] ונגזרותיהם מיושמים בעיקר בעיכוב של גורמי קרישת הדם.

הסיבות לשיעורי ריפוי נמוכים של תרופות אלו ובכללן גם האספירין, קלופידוגרל ואביקסיקסאב נעוצות בעיקר בתנגודת לתרופות, ביעילות מוגבלת אצל חלק מהחולים ובתופעות לוואי כמו סיכון גבוה יותר לדימום ותפקוד לקוי של מערכת העיכול

[מקור].

מחקר שנערך בבריטניה, משקף חלק מהקטסטרופה של האספירין – ובו החוקרים ציינו כי התרופה האחראית ליותר מ -60% ממקרי המוות שנגרמו כתוצאה מתגובות שליליות היא אספירין ASP

[מקור].

בין תופעות הלוואי של האספירין ASP נמצאו דימום, רעילות במערכת העיכול וטרומבוציטופניה. לסילוסטאזול, מעכב חזק של אדנוזין מונופוספט (cAMP-) פוספודיסטרז 3 (PDE3), יש תופעות לוואי חמורות כמו כאב ראש ודפיקת לב [מקור]. אפיקסבן הוא מעכב גורם Xa (FXa) סלקטיבי ישיר דרך הפה ואירוע הלוואי השכיח ביותר שלו הוא דימום [מקור], ואירועים שליליים אחרים שדווחו הם תגובות של רגישות יתר, סינקופה, בחילות, סחרחורות וכו '. לכן, עולה הנחיצות הדחופה בגישה טיפולית חדשנית להפחתת ההשפעות השליליות הנוכחיות של תרופות אנטי-טרומבוטיות מבלי לפגוע ביעילותן. מכאן ההדגשה הרבה שלי על המזון כתרופה ובמיוחד למקרה זה על האננס.

רוצה לדעת כיצד להכין תרופה ביתית יקרה (9000$ למנה) מקליפת האננס שרוב האנשים זורקים לפח האשפה ואין לה תופעות לוואי הרסניות? כאן

עוד על כך במאמרי על פרדיגמות חדשות בטיפול ביתר לחץ דםכאן – וכנזכר לעיל הפפטיד גומצן ירראקה (Bothrops jararaca), אשר נמצא בארס הנחש הוא שעיכב את פעילות חלבון הקינינאז וחיזק מאוד את הברדיקינין (bradykinin) in vivo) שהביא לבצקת ריאתית ומוות בחולי COVID-19. אותו אנו מבקשים בעת מחלה לעקב בעזרת קמח קליפות אננס וג'ל אלוורה.

File:Herbert James Draper, The Sea Maiden.jpg - Wikimedia Commons
בת הים – הרברט ג'יימס דרייפר 1864-1920 מקור הציור – ויקיפדיה

בשנת 1968, בשיתוף פעולה עם ד"ר לואיס ג'ואל גרין, מהמעבדה הלאומית ברוקהייבן, ארה"ב, סרג'ו פרירה  בודד כמה פפטידים פעילים תרופתיים האחראים לפעילות BPF. באמצעות פפטידים אלה הודגמה הקבלה כללית בין עוצמת הברדיקינין לבין עיכוב ההמרה של אנגיוטנסין I. בהמשך, הקבוצה שלו הבהירה את מבנה הפפטיד הקטן ביותר, ובאמצעות הפנטפפטיד הסינטטי, הוכיחה את יכולתה לחזק את הברדיקינין ולעכב את ההמרה של אנגיוטנסין I (in vivo) במודלים ניסיוניים של יתר לחץ דם. עבודתו בתחום זה סללה את הדרך לפיתוח סוג חדש של תרופות נגד יתר לחץ דם, על סמך התגלית הזאת פותחה התרופה קפטופריל (Captopril) להורדת לחץ הדם. היא מבוססות על מעכבי האנזים להמיר אנגיוטנסין (ACE) על ידי מדעני סקוויב. על עבודה זו עם הפפטיד של Bothrops הוא קיבל את פרס ה- CIBA לחקר יתר לחץ דם בשנת 1983, יחד עם ד"ר. א 'אנדטי וד' קושמן ממעבדות סקוויב. מאז נעשו מחקרים רבים בתחום, וחוקרים ממשיכים לחפש חומרים בארס נחשים שיהיו יעילים אפילו יותר מתוך רצון לסיוע למי שסובלים מיתר לחץ דם. בנוסף לתרופות להורדת לחץ הדם, ארס שימש גם לפיתוח תרופות נוגדות קרישה, כגון המולקולה ביוולירודין (Bivalirudin) שבודדה מהעלוקה הרפואית האירופית (Hirudo medicinalis). [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. החוקרים מרוצים ומסכמים שגורמי גדילה שבדופן כלי הדם: באנדותל (VEGF) הם מולקולות מבטיחות לטיפול במחלות איסכמיות על ידי טיפול פרו-אנגיוגני. VEGF של ארס הנחש אשר נחשף כתת-קבוצה חדשה עם פרופילים קושרי קולטן ייחודיים וככאלה נמצאו כגורמים טיפוליים פוטנציאליים חדשים [מקור].

ירון מרגולין נוכח העבד המשתחרר של מיכאלאנגלו. פריז. צילם יורי מרגולין

לתחמוצת החנקן יש כמה תפקידים חשובים נוספים בכלי הדם. לדוגמא, כאשר גורם גדילת האנדותל שבכלי הדם (VEGF) נקשר לקולטן VEGF -2 , eNOS מופעל ונוצר NO  [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4 מקור5] . משפחת ה- VEGF (גורם גדילת האנדותל בכלי הדם) והקולטנים שלה נחקרים לרוב בימנו הם מווסתים חיוניים לאנגיוגנזה (התהוות כלי דם) וחדירות כלי הדם [מקור]. נכון לעכשיו, משפחת VEGF מורכבת מ- VEGF-A, PlGF (גורם גדילת שנמצא בשליה), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E וארס נחש VEGF. בהקשר זה חשוב לציין כי תרופות ונוגדנים המפריעים למסלולי האיתות של גורם גדילת האנדותל (VEGF) בכלי הדם משפרים לעתים את התוצאות בקרב חולי סרטן מגוונים בכך שהם מעכבים אנגיוגנזה של הגידול [מקור].

אבל, להשפעה זו היבט שלילי משמעותי שבא לידי ביטוי ברעילות כלי הדם חמורה במיוחד שמשתקפת גם ביתר לחץ דם, דימום וטרומבואמבוליזם (thromboembolism) [מקור].

 [מקור1, מקור2, מקור3]. תסמין נוסף הפחתה בייצורו של – NO תחמוצת החנקן שמגמישה את העורקים ומסייעת בתהליכי החלמה של מחלות עורקיות רבות, במצב התקין [מקור].

החוקרים משערים כי זאת גם הסיבה לעלייתו של לחץ הדם שם

[מקור1, מקור2].

מקור ויקיפדיה Sleeping Beauty by Edward Frederick Brewtnall

ארס נחש כטיפולי יעד בריפוי פצעים – או כתומך בתהליך אנגיוגני או בצמיחת כלי דם לתוך הפצע הם חלק הכרחי בכל ריפוי פצע. 

קולטני ההורמונים הגרעיניים ממשפחת Nr4a מורכבים משלוש משפחות: Nr4a1 / Nur77, Nr4a2 / Nurr1 ו- Nr4a3 / Nor1. גורמי תעתיק אלה (לכל הדעות, נכון לעכשיו) מווסתים תהליכים מגוונים על פני שורה של רקמות [מקור]. ומשפחת ה- Nr4a בהם באה לידי ביטוי נרחב ברקמות שונות [מקור1, מקור2]: במערכת העצבים [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4], במערכת ההמטופויטית the hematopoietic system [מקור], ברקמת השומן [מקור], בכבד [מקור], בשרירים [מקור] ואפילו בתאי β [מקור1, מקור2]. כל הפעולות של ה-  Nr4a קשורות לתהליכים סלולריים שונים כשרוב הפעילות של ה-  Nr4a ברקמות אלה נובעת מהפעלה ישירה או דיכוי של ביטוי יעד תעתיק [מקור]. שלוש מפעילויות אלה הן מענייננו והן מעניינות במיוחד.

מסתבר שה- Nr4a, אשר פועל על פני סוגי רקמות שונים, משפיע על התפשטות התאים, על האפופטוזיס (תהליך המוות המתוכנן של תא.) ועל השימוש האנרגטי. שלושה מסלולים שונים, אבל שבהחלט הם קשורים זה לזה.

ריפוי פצעים טבעי – פצע מוגדר כהפסקה ברציפות הרקמה. כאשר אנו מדברים על ריפוי פצע אנו מתכוונים למנגנון של סגירת הפצע [מקור]. יכולת התאים ובחירתם של חומרים מזינים כמקור דלק ויכולתם להשתמש במולקולות נבחרות, הם אפשרויות ותהליכים שמתרחשים בגופנו ומשפיעים על התפשטות, ריפוי פצעים, על הישרדות התאים גם על התחסלותם.

הוכח כי הסוגים Nr4a1 ו- Nr4a2 מגנים מפני היפרטרופיה לבבית (שבה שריר הלב של החדר השמאלי מעובה, ומהווה אחת מסיבות המוות בקרב חולי כלייה. בבדיקה גופנית שתהליכי טיפול בפריצת דמימה אישית ברגל ימין כשהראה השמאלית של חולה, מוצפת ורומזת על היפרטרטפיה לבבית במגע מזהים בצקת ברגל שמאל, כאשר הבצקת ברגל ימין היא מחשידה את הכבד) והיצרות כלי הדם בגלל לחץ וגורמים אחרים כגון טרשת עורקים [מקור1, מקור2, מקור3]. הסיבה להתענינותנו בהם במאמר זה, היא שיש להם קשר גם עם ארס נחש אבל יותר מכך גם עם יצירת NO ועל כך מיד:

גורמי גדילה של כלי הדם האנדותל (VEGF) גם הן מולקולות שמעודדות תהליך שנקשר בהתפשטות תאים וריפוי פצעים – תרחיש שקורה בתהליך אנגיוגני (צמיחת כלי דם לתוך הפצע היא חלק הכרחי בכל ריפוי פצע.) אשר מקובל בריפוי פצעים וביצירת רקמת גרנולציה [מקור]. הסבר – בתהליך החלמת פצעים כאשר הפצע לא נסגר כראוי או אם הוא נשאר פתוח, כלי הדם מאותו הצד מתחברים רק עם עצמם ולא מתקשרים לאלה שנמצאים בצד השני של הפצע וביניהם נוצרת רקמה גרנולרית. השאיפה להגיע למצב זה הוא יצירת תהליך פרו-אנגיוגני (pro-angiogenic הוא כולל יצירת כלי דם חדשים מכלי הדם הקיימים [מקור]).

אנגיוגנזה היא תהליך נורמלי וחיוני בצמיחה והתפתחות, כמו גם בריפוי פצעים וביצירת רקמת גרנולציה. עם זאת, האנגיוגנזה היא גם שלב רציני ואפילו מהותי במעבר של גידולים ממצב שפיר לממאיר, המוביל למחלה קשה ולצורך בשימוש במעכבי אנגיוגנזה למשל, בטיפול בסרטן [מקור1, מקור2, מקור3]

VEGF של ארס הנחש (ידוע גם בשם VEGF-F) ([מקור1, מקור2]) הוא תת-קבוצה חדשה עם פרופילים קשרי קולטן ייחודיים וככאלה הם גורמים טיפוליים פוטנציאליים חדשים בתחומי הטיפול בצנרת הדם [מקור]. גורמים אלו הוכחו כמי שמעצבים את האינטראקציות בין הקולטן ליגאנד, שהוזכר למעלה, בפסקה שדנה בכיווץ השרירים החלקים וביתר סידן. ויסות הגן והתכונות האנגיוגניות של Vipera ammodytes ארס נחש VEGF, Vammin, דומה ביכולותיו לגורם האנגיוגני הקנוני VEGF-A כדי להעריך את השימוש ב- Vammin לצורך אנגיוגנזה טיפולית. Vammin גרם לריבוי וביטוי של VEGFR-2 בתיווך ביעילות של גנים הקשורים לריבוי, הגירה ואנגיוגנזה. יצוין כי ה- VEGFR2 הוא הקולטן העיקרי ל- VEGF = גורמי גדילה של האנדותל בכלי הדם בתאי האנדותל שם [מקור]. VEGFR2 מכונה גם תחום הכנסת קינאז (KDR) או קינאז כבדי עוברי (Flk1), הוא מתבטא בתאי אנדותל שבכלי הדם וכן באנדותל הלימפה [מקור1, מקור2] ונקשר בכשרי החדירות של כלי דם, בגמישותם ובשמירה על תפקוד תקין של דופן האנדותל שבצנרת גופנו. חדירותם היא תוצאה חיונית, בפועל ( in vivo) של הפעלת הקולטן – VEGFR2 [מקור]. אם נחזור להתבונן בתרשים שהוצג במהלך המאמר הזה למעלה ושמקורו בצילום מסך של המאמר "Mechanisms of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Inhibitor–Associated Hypertension and Vascular Disease" – הרי הוא שוב כאן לפניך (למטה). במרכז בצבע אדום מככב ה VEGFR2 כאן הוא מופעל על ידי גורם האנגיוגני הקנוני VEGF-A  הקולטן VEGF-A (בכחול) במרוץ בכמה מסלולים אפשריים ליצירת eNOS  (בשרטוט בצד הימני מופיע בעיגול סגול) בדרכו (על הרקע הלבן) ליצירת תחמוצת החנקן – שומרת האנדותל שסימנה NO.

This image has an empty alt attribute; its file name is Screenshot_20210306_211542.jpg
מקור האיור צילום מסך מ- כאן

 

אנגיוגנזה היא תהליך נורמלי וחיוני בצמיחה והתפתחות, כמו גם בריפוי פצעים וביצירת רקמת גרנולציה.

עם זאת, זהו גם שלב בסיסי במעבר של גידולים ממצב שפיר לממאיר. אנגיוגנזה אם כך, מובילה גם לשימוש במעכבי אנגיוגנזה בטיפול בסרטן [מקור]. התפקיד המהותי של אנגיוגנזה בגידול הוצע לראשונה בשנת 1971 על ידי יהודה פולקמן (Judah Folkman), שתיאר את הגידולים כ"חמים ועקובים מדם" [מקור1, מקור2, מקור3]. Vammin הוא ארס נחש שנחשף כמווסת מספר מסלולי איתות על ידי גרימת ביטוי של קולטנים גרעיניים משפחתיים NR4A ומווסתים של איתות סידן ומסלולי קינאז של MAP. מעניין ש- MARC1, המקודד אנזים שהתגלה כמזרז הפחתת חנקה ל- NO, זוהה גם כגן מוסדר VEGFR-2 חדש. בשריר השלד בניסויי מעבדה בארנבת שם זוהתה מסירת אדנו-ויראלי של Vammin NR4A כמי שגרמה לתגובות אנגיוגניות בולטות. הן המינון הווקטורי והן הקישור המשותף לקולטן של הליגנד היו פרמטרים קריטיים השולטים בסוג התגובה האנגיוגנית מהנבטת אנגיוגנזה להרחבת כלי הדם. Vammin = NR4A – הביא ל- VEGFR-2 / NRP-1 איתות בתיווך בצורה יעילה יותר מ- VEGF-A, וכתוצאה מכך ארס נחש היה למועמד מבטיח לפיתוח טיפולים פרו-אנגיוגניים.] [מקור]

האל המצרי- מין – מקור הצילום ויקיפדיה

חוסר אונות

חוסר אונות מכונה ED – היא בעיקר מחלה כלי דם. מגוון מצבים כרוניים כרוכים כחוסר אונות בהפרעות וסקולריות, בהן סוכרת, אי-ספיקת כליות, הזדקנות, יתר כולסטרולמיה, יתר לחץ דם, ניכרת בהן השפעה שלילית של סגנון חיים פסיבי, רובו מתנהל מול מסכים, בישיבה ועישון סיגריות שכיח בו אלו הוכחו כקשורים לפגיעה בתפקוד כלי הדם הפנימיים ומאפיינים חוסר אונות  (ED) במחלת כלי דם בגברים. למעשה, ED נחשב לביטוי מוקדם של תפקוד אנדותל מערכתי לקוי.

כשדברים על אימפוטנציה, חוסר אונות או ED לעתים קרובות מדברים על תמרור אזהרה שמקדים ומזהיר בפני טרשת עורקים לאחר שינויים מיקרו-וסקולריים ומקרו-וסקולריים חמורים יותר שצצו בגוף. 

המנגנון הקשור לסוכרת, יתר לחץ דם, מחלות לב וכלי דם, ואי ספיקת כליות נובע בחלקו הגדול מתפקוד לקוי של האנדותל, ומתייחס באופן מעשי לחוסר היכולת של האנדותל לייצר שליחים וורסלקסיים ולשמור על התרחבות הדם והומאוסטזיס כלי הדם. המנגנונים המדויקים המובילים לתפקוד לקוי של האנדותל בכלי הדם במחלות לב וכלי דם, כולל אי ספיקת כליות והפין, עדיין אינם מובנים לחלוטין. היפרגליקמיה (מצב שבו רמת הסוכר בדם גבוהה באופן חריג מעל הרמה התקינה.) משפיעה על פעילות סינתזת תחמוצת החנקן האנדותלית ועל ייצור / זמינות תחמוצת החנקן, גורמי הרגעה עצמאיים של תחמוצת החנקן, לחץ חמצוני, ייצור ו / או פעולה של הורמונים, גורמי גדילה ו / או ציטוקינים, ויצור ופעילות של מנוגדי vasoconstrictors.

יופיטר (בדמות סאטיר) ואנטיופה – יצירת מופת (1596) – ברתולומאיוס שפרנגר . מקור הצילום ויקיפדיה

תפקוד מיני תקין היה מאז ומעולם וימשיך להיות מפתח להצלחה ביחסים בין בני זוג, בעיצוב אישיותו ותדמיתו של הנער, גורם שמעצים או מחליש את ביטחונו האישי ויכול לפגוע במעמדו החברתי, ולכן לאורך ההיסטוריה האנושית הושקעו מאמצים חברתיים וכלכלים אדירים להבנת מנגנון הזיקפה והתפקוד המיני על כל היבטיו. תפקוד מיני תקין הוא תוצאה של פעולה מתוזמנת של מספר גורמים ומערכות בגוף.  אם נתעמק בפן הפסיכולוגי בלבד ניכשל בהבנתם של המנגנונים המאופיינים בצורה הטובה ביותר כקשורים לתפקוד לקוי של האנדותל בכלי הדם הסוכרתיים כולל הפין שנגרמים כתוצאה של תזונה לקויה, עליה ברדיקלים חופשיים הרסניים, רגשות מזהמים והיפרגליקמיה. חומצות שומן חופשיות (FFA ) מוגבהות, נפוצות אף הן בקרב חולים עם עמידות לאינסולין, שגורמות גם הן מצידן לתפקוד לקוי של האנדותל באמצעות הפעלת חלבון קינאז C (PKC), עלייה בייצור מינים של חמצן תגובתי (ROS), עלייה בטריגליצרידים ו- LDL, וירידה ברמות HDL ( נבדק ב- Creager ואח ' 5 ). חומצות שומן חופשיות, או אלה שלא עברו אסטריפיקציה, מקורן בעיקר בהידרוליזה של שומנים מהמזון, לפני שאלה נספגים במעי ונצרכים לסינתזה של ליפידים מורכבים יותר [מקור].

יתכן שההשפעות של היפרגליקמיה ועמידות לאינסולין על תאי האנדותל הן תוספות, שכן פגמים במטבוליזם של גלוקוז וגם של שומנים מביאים לתופעות דומות עם הירידה המתקבלת בזמינות NO של האנדותל [מקור]. הבעיה שעומדת לפנינו היא שבתנאים של גלוקוז גבוה, כמו במצבי סוכרת, תאי תחמוצת החנקן של האנדותל (eNOS) מתפקדים כמקור עיקרי לסופרוקסיד ולא ל- NO [מקור]. 

סופרוקסיד – superoxide או – סופר-חמצני הוא מזיק רב עוצמה – וחמצן תגובתי. [מקור] סופר מזיק אניון ורדיקל חופשי שנוסחתו {\displaystyle O_{2}^{-}. סופראוקסיד נוצר באופן טבעי מחמצן בתהליכי נשימה אווירניים. מטרת הגוף בייצורו על ידי מערכת החיסון כדי להרוג מיקרואורגניזמים פולשים. עקב הנטייה החזקה שלו להגיב בעוצמה הוא עלול גם לגרום נזק למרכיבי התא ואף למוטציות ב-DNA, החומר התורשתי [מקור].

בפאגוציטים, תאי הדם הלבנים – הבולעניים – סופר-חמצני מיוצר בכמויות גדולות על ידי האנזים NADPH אוקסידאז לשימוש במנגנוני הריגה תלויי חמצן של פתוגנים פולשים. מוטציות בגן המקודד לאוקסידאז NADPH גורמות לתסמונת כשל חיסוני הנקראת מחלה גרנולומטית כרונית,  chronic granulomatous disease, המאופיינת ברגישות קיצונית לזיהום, במיוחד אורגניזמים חיוביים לקטלאז (אנזים המפרק מי חמצן (H2O2) [מקור]). סופרוקסיד  – או סופר-חמצני גם מזיק כאשר הוא מיוצר כתוצר לוואי של נשימה מיטוכונדריאלית (בעיקר על ידי מתחם I ומתחם III), כמו גם כמה אנזימים אחרים, למשל קסאנטין אוקסידאז, [מקור]. סופרוקסיד עשוי לתרום לפתוגנזה של מחלות רבות (הראיות חזקות במיוחד להרעלת קרינה ולפגיעה בהיפראוקסית), אולם יש לראות בינתיים את תפקידו של סופר-חמצני בעיקר כתורם להזדקנות. סופר חמצני שמקצר את תוחלת החיים ומאיץ תכונות מסוימות של הזדקנות: (קטרקט, ניוון שרירים, ניוון מקולרי ואי-מעורבות התימית  אשר משמשת ליצירת התאים של המערכת החיסונית- thymic involution).

שיבולת שעורה – מקור ויקיפדיה


אנזים סופרגוקסיד דיסמוטאז (SOD) – superoxide dismutase – אנזים שנמצא בנוזל הציטופלזמתי (ציטוזול), בתוך גרעין התא ובמיטוכונדריה ביצורים חיים ובצמחים [מקור]. הוא אחד מנוגדי החימצון האנזימטים בתאי הגוף ואחד החשובים לבריאותנו. הוא מקדם זיקפה, גמישות אנדותל ומונע הרס דפנות העורקים.

ישנם 3 אנזימים חשובים המטפלים ברדיקל העל-חמצני (superoxide), והם האנזים אנזים סופרגוקסיד דיסמוטאז (SOD) – superoxide dismutase – נושא דיוננו, וכן ה- glutathione peroxidase, הוא שם כללי של משפחת אנזימים שתפקידם העיקרי להגן עלינו מפני נזק חמצוני.

גלוטתיון פרוקסידאז 1 (GPx1) השכיח שבקרב נוגדי החימצון האנזימטים בתאי הגוף שלנו, מצוי בציטופלזמה של התא שלנו [מקור] ואנחנו משיגים אותו בעזרת תזונה נכונה והספקה קבועה של פסיליום בתזונה.

  גלוטתיון פרוקסידאז 2 הוא אנזים מעי וחוץ-תאי, ואילו גלוטתיון פרוקסידאז 3 הוא חוץ-תאי, במיוחד בשפע בפלזמה. אנזימי הגנה אלו יודעים להפחית את השומנים בהידרפרוקסידים לאלכוהול המקביל שלהם (GPx4) ולהפחית מי חמצן חופשיים למים. וה- (CATalase (CAT. הסופראוקסיד דיסמוטאז נמצא ב- 3 צורות (ראה לעיל) והוא אנזים שמזרז את הריאקציה של שתי מוליקולות על-חמצן יצירת מימן פראוקסיד וחמצן שלשתי. כלומר, האנזים SOD מזרז הפיכת שתי מוליקולות זהות, למוליקולות בעלות מצב חימצוני שונה.), הוא מאפשר יצירה של שתי מולקולות של מים (H2O) ומולקולה אחת GSSG (גלוטתיון מחומצן), כאשר NADPH עושה זאת  למימן ולחומצות שומניות, ומייצרים מהן מימן פראוקסיד כמוצר לוואי, לפי הסכימה הבאה: [מקור]. בגוף האדם הסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) נמצא ברמות גבוהות ביותר.

האנזים החיוני לאריכות חיינו ולבריאותנו –  SOD באופן מיוחד נמצא בכבד בריכוז גבוה. הוא אחד ממרכיבי המפתח שהופכים את המזון כתרופה לזיקפה טובה. האנזים הזה נמצא בשעורה ומה שהופך את השעורה ממזון זניח וזול למזון כתרופה מאריכת חיים ומעצבת בריאות שנובעת מנוכחותו של הסופראוקסיד דיסמוטאז או בקיצור SOD בעשב השעורה המונבט [מקור].

הנביטו גרגירי שעורה כדי לזכות באחת ההגנות הטובות ביותר על גמישות דופן העורקים שלכם והעשירו את האון הגברי שלכם בעזרת חופן גרעיני שעורה מונבטים כל בקר. טלו את האנזים המגונן סופראוקסיד דיסמוטאז בצורתו הטבעית ביותר כדי להגן על בריאותכם. ירון מרגולין

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  


שמי Name:

טלפון phone:

דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:

איך אני יכול לעזור לך How can I help you:

אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:



למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

מאמרים אחרונים

שעורה ופעולות נוגדות דלקת כולל עיכוב גורם נמק גידול אלפא – Tumor necrosis factor alpha.

על הנקמה ודמימותיה

If you have any questions left –

I'd be happy to answer any questions.

For a direct application form to Yaron Margolin – please click here

Recent Articles

Kidney Failure

Taming the Rogue Kidneys

Vital Information

מבוא לפסיכותרפיה מכלולית והוליסטית

הפסיכולוגיה הטיפולית וההוליסטית – תולדות הפסיכותרפיה

מגילת רות האלמנה שיצאה ממרחב הנוחות

יש פתרון כולל לבעיות הקשורות לדימוי עצמי, חוסר בטחון וערך עצמי נמוך – דופמין

חרדה

מעגל המוזר – התפתחות ה"אני" בשנה התשיעית לחייו

איך מורידים לחץ וחרדות באופן טבעי? התמודדות עם סטרס ולחץ נפשי

טיפול נפשי ללא תרופות – חרדות, פחדים וייאוש – תסמינים שיש להם פתרון טבעי, מדויק ומהיר

למה אני לא מצליח להתמיד – והסוכר

גמישות היא מצב נפשי – אתגר בזרימה ושינוי –  אני מבקש להתגמש

חזרה לבסיס – עקרונות צירופי המזון

על ההזנחה –

ניתוק רגשי – על הקורוציונה

די לכאב

ראיית המעמקים – כניסה לטרקלין או על החיים האמתיים.

התודעה השלילית

ביקורת מבזה

איך לצאת ממצבי תקיעות בחיים – שיטת שלוש השאלות בגובה העיניים

נמאס לי מהחיים מה עושים

על היכולת להשתקם, לקום מאבק הדרך ומכאב הפרידה

ריגוש רעיוני או התקווה והדופמין – יחשפו בפניך כל הסודות שבהתמכרות שבהמתנה – ריגוש, המתנה, תקוה ודופמין – המאמר כאן.

מסלול ההתפתחות הנורמטיבי בחיי אדם ודמימותיו בטבלה – סדרת מאמרים.

שלושת המיצים

לחלק הראשון הבצל והפלפלים

לחלק השני – החסה

לחלק השלישי – תפוח אדמה והבוטיראט

לחלק הרביעי – הכוסמת המופלאה

לחלק החמישי – נבטי הברוקולי וחלבון הנעורים

לחלק השישי – שיבולת השועל והבטא קלגן

 לחלק השביעי – על האצות והפוקוקסנטין

עשרת המזונות הבריאים ביותר לחולי כלייה. 1 

טיפול טבעי ופשוט בכאבי ברכיים

הערכות שונות במדידת אשלגן בפלזמה שוללות לפעמים שלא בצדק יתר אשלגן בה – היפרקלמיה פסאודו היפרקלמיה – Hyperkalemia

מדד חדש לבריאותך – ביטול האסרוסקלרוזים

אי ספיקת כליות – טיפול ללא תרופות

אוראה – למה האוראה מוגברת ומופחת בדם Urea

הקורטיזול וכאבים בבית החזה וביד שמאל

להוריד קריאטינין, אוריאה ולהחלים ללא תרופות מאי ספיקת כליות

וירוס הקורונה וגרון יבש

-אי ספיקת כליות להחלים ללא תרופות – על הGFR ונזקי התרופות

ההומוציסטאין – האויב הגדול של האנדותל ובריאות העורקים

אי ספיקת כליות – אילוף הכליות הסוררות – כל מה שחשוב לדעת – חלק ג

אריתרופויטין (EPO) Erythropoietin

התרופות והרע – ויטמין D3

על בדיקות הדם

אנמיה למה חסר לי ברזל?

רוצה להחלים מפגיעה במערכת העיכול ללא תרופות?

להחלים בפשטות ממחלת ריאות חסימתית כרונית

רוצה להחלים בצורה מלאה מסוכרת

שחיקת סחוס, למה לסבול? – ללא ניתוח ללא תרופות – טיפול להחלמה

עורקים גמישים – הסוד והדרך לזכייה בבריאות מחדש

ההומוציסטאין – האויב הגדול של האנדותל ובריאות העורקים

פרנצ'סקו מסינה Francesco Messina אלהים באדם שחיפש אחר היופי

ויטמין השמש ויטמין D-

התרופות והרע – ביוטין B7 ויטמין H

רוצה להחלים מיתר לחץ דם?

מזונות גבריים ובטן שטוחה

שלושת המיצים

על לחם חוקם של עסקים – מה באמת חשוב לדעת בכדי להצליח (פרק א')

טיפול נפשי ללא תרופות – חרדות, פחדים וייאוש – תסמינים שיש להם פתרון טבעי, מדויק ומהיר

חזרה לבסיס – עקרונות צירופי המזון

על ההזנחה –

ניתוק רגשי – על הקורוציונה

די לכאב

ראיית המעמקים – כניסה לטרקלין או על החיים האמתיים.

התודעה השלילית

ביקורת מבזה

על לחם חוקם של העסקים

למה אני לא מצליח להתמודד

מגיע לי – העדר הכרה במאמץ של השועט קדימה, בהחלט יכול להוביל לכישלונה של קריירה מזהירה.

סוכרת כלייתית (נפרופתיה סוכרתית) כן, אפשר להחלים".

כאבי גב – פתרון טבעי, עדין ופשוט לבעיה שלך

כאבי גב לא דורשים ניתוח – רק מגע יד עדינה

טיפול טבעי ופשוט בכאבי ברכיים

אי ספיקת כליות – צום חלבונים

צום חי – הוא תרופה טבעית. אזהרה לקטונים (Lactones) –

אי ספיקת כליות מתוקה: (נפרופתיה סוכרתית) אפשר לצאת בשלום מהצרה המסוכנת לסוכרתיים – צום חי

אי ספיקת כליות – מתכונים לדיאטה מאוזנת – טעימה להשתגע.

אילוף הכליות הסוררות – איך להחלים מאי ספיקת כליות להקליק כאן

"אילוף הכליות הסוררות" תחילת פרק א

ההמשך לפרק א' של "אילוף הכליות הסוררות"- כאן.

פרק ב'

פרק ג'

נשלח ב כללי

כתיבת תגובה

Or

האימייל לא יוצג באתר. שדות החובה מסומנים *

*