השפעות של הורמון הגדילה (GH) על תפקוד הכליות בבריאות ובמחלות כליות

פורסם ב 6 באוגוסט 2022 ע"י

אי ספיקת כליות היא מצב של התנגדות ל-GH ולא מחסור בהורמון הגדילה (GH).

**השפעות של הורמון הגדילה על תפקוד הכליות בבריאות ובמחלות כליות** – ל**הורמון הגדילה** (GH) ולמתווך שלו **גורם גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1)** יש השפעות רבות על הכליות [**מקור**] **בכוחותיו להעלות את קצב הסינון הגלומרולרי** (GFR) כפי שהוכח בניסוי על בגברים בריאים [**מקור**]. יחד עם זאת **אי ספיקת כליות היא מצב של התנגדות ל-GH ולא מחסור ב-GH**. מנגנונים של ההתנגדות ל-GH מוכרים: קולטנים מעטים מדי או **צפיפות מופחתת של קולטני** **GH באיברי המטרה**, פגיעה (JAK/STAT) – במשפחת יאנוס קינאז ב -GH-post-receptor Janus kinase/transducer and activator of transcription (JAK) ומתמרי אותות ומפעילי שעתוק (STATs) שמהווים את אחד ממסלולי האיתות העיקריים המווסתים את הביטוי של הציטוקינים (חלבונים קטנים שמהווים את הבסיס לתקשורת בין תאי מערכת החיסון. **חלבוני STAT** מעורבים בפיתוח ובתפקוד של מערכת החיסון ומשחקים תפקיד בשמירה על סבילות חיסונית ומעקב אחר גידולים. STATs הם גורמי שעתוק תוך-תאיים המתווכים מצבים של חסינות תאית, שגשוג, אפופטוזיס והתמיינות. הם מופעלים בעיקר על ידי Janus kinases (JAK) הקשורים לקולטני הממברנה. גם הם פועלים באמצעות רצפטורים (קולטנים), ומשתתפים בתהליכים רבים, כאמור פגיעה בהם מעוררת את המנגנונים של ההתנגדות ל-GH, וכן מסלול האיתות יאנוס קינאז JAK/STAT שנחשף כמי שמעורב יותר ויותר בפתופיזיולוגיה של מחלת כליות, ובנוסף לכך גם **רמות מופחתות** של **IGF-1** חופשי עקב עלייה חלבונים קושרי IGF מעכבים (IGFBPs). **בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית**, רמות ה-GH מוגברות בעוד שרמות ה-IGF-1 תקינות עד לאי ספיקת כליות סופנית, שם הן יורדות [**מקורר1, מקור2, מקור3**], מה שמצביע על **עמידות ל-GH** במהלך [**מקור**]. צילום מסך מהמאמר Impact of growth hormone hypersecretion on the adult human kidneyImpact rénal de l’hypersécrétion somatotrope chez l’homme – **כאן**

לפני למעלה מ-50 שנה, סלמון ודואגדיי Salmon 8c Daughaday (1957) [מקור1, מקור2, מקור3] גילו את גורם הגדילה דמוי אינסולין (IGF-I) בעל תכונות איתות דמויות אינסולין ויכולות תווך לפעילויות ביולוגיות שונות בגוף שלנו בהן גדילת רקמות ועצמות, בבקרת מחזור התא – באפופטוזיס בשגשוג, ובהישרדות [מקור1, מקור2], טרנספורמציה, התמיינות, אינטראקציות בין תא לתא ומצע. כך למשל נמצא כי BDNF (גורם הגדילה העצבי) ו-IGF-1 הגדילו שניהם את ההישרדות של נוירוני ההיפוקמפוס (המוח הרגשי) החסרים BDNF, והראו פעולה משלימה לגורמים אלה בתמיכה בהישרדותם [מקור]. IGFs יכולים להתערב גם בהקשר של טיפול במצבים קטבוליים (רצף של תהליכים מטבוליים אשר מפרקים מולקולות גדולות.) הקשורים למחלה. העצמת ה- IGF-I למשל על ידי מתן IGF-I (rhGH – Recombinant) כתרופה – מדובר במתן מולקולות DNA שנוצרו באופן טבעי או תוכננו במעבדה – כתוצאה מצירוף מחדש של מקטעי DNA ממקורות שונים אשר ניתנים לחולים קטבוליים, במצבים חמורים אפשר להפחית בעזרתן את מאזן החנקן השלילי הקשור להגבלה קלורית מתונה [מקור], במצבים של פגיעה בלב נמצא כי ה- IGF-I מקדם התאוששות מאפיזודות איסכמיות היפוקסיות ברקמות לב ועצבים במודלים של בעלי חיים [מקור1, מקור2], מתקן את ההיפרגליקמיה (יתר סוכר) של חולי סוכרת עם תנגודת לאינסולין [מקור], ו

צמיחה של הכליה הנגדית לאחר כריתת כליה חד צדדית.

מערכת GH/IGF1 גם ממלאת תפקיד מפתח בהתפתחות תקינה של הכליות, ויסות המודינמי גלומרולרי, כמו גם טיפול במים צינוריים, נתרן, פוספט וסידן [מקור]. GH ו-IGF-1 ממלאים תפקיד משמעותי בהתפתחות מוקדמת של נפרופתיה סוכרתית, כמו גם במצב של חוסר כליה בצד אחד או בהיפרטרופיה של כליות מפצה לאחר כריתת כליה חד צדדית [מקור1, מקור2, מקור3].

**השפעת הפרשת יתר של הורמון גדילה על הכליה**. ההשלכות של ההיפראקטיביות של ציר GH/IGF-1 משקפות את מגוון אתרי הפעולה של הורמונים אלו. גנים הורמון גדילה GH (GHR), IGF-1, קולטן IGF-1 (IGF-1R) וחלבוני טרנספורטר IGF-1 (IGF-BP) מתבטאים באופן בולט בכליה הבוגרת בבנאדם, מה שמצביע על תפקיד פוטנציאלי של הציר הסומטוטרופי (של בלוטת יותרת המוח) במגוון תפקודי כליות. יחד עם זאת ובהבדל בבעלי חיים, חשיפה כרונית **למינונים גבוהים של GH** כלומר תרופה – גורמת ל**גלומרולוסקלרוזיס** ולעלייה ב**אלבומינוריה** (ריכוז אלבומין בשתן עולה על 500 מיליגרם ל-24 שעות). הפרשת יתר סומטוטרופית כלומר הפרשה של בלוטת יותרת המוח הקדמית אפשרה לחזות בפעולות שונות של ציר GH/IGF-1 בכליה: המעודדת בהן היא השפעה נהדרת על סינון הכליות האנושית עם עלייה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR), מה שמסמן תהליכי החלמה. ומאפשר לחשוב על דרכי פעולה גם להחלמתן. לצערנו **למרות ההיפרפילטרציה הגלומרולרית שנצפתה במקרה של הפרשת יתר סומטוטרופית**, GH **אינו טיפול יעיל לאי ספיקת כליות כרונית** [**מקור**]. צילום מסך מהמאמר Impact of growth hormone hypersecretion on the adult human kidneyImpact rénal de l’hypersécrétion somatotrope chez l’homme – **כאן**

הפרשת יתר סומטוטרופית כלומר הפרשה של בלוטת יותרת המוח הקדמית היא התרופה. נמצאה מאפשרת פעולות שונות של ציר GH/IGF-1 (the somatotropic axis) בכליה: המעודד בהן הוא השפעה נהדרת, טבעית, מדהימה על סינון הכליות האנושית עם עלייה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR).

[מקור]. נושא זה תלוי וקשור במוח הרגשי (ההיפותלמוס) תפקוד לקוי של ההיפותלמוס משנה את התמונה לרעה – על הדרך להזין את המוח נכון פרסמתי כאן – מוזמנים לקרוא.

השפעת הפרשת יתר של הורמון גדילה על הכליה. ההשלכות של ההיפראקטיביות של ציר GH/IGF-1 משקפות את מגוון אתרי הפעולה של הורמונים אלו. גנים הורמון גדילה GH (GHR), IGF-1, קולטן IGF-1 (IGF-1R) וחלבוני טרנספורטר IGF-1 (IGF-BP) מתבטאים באופן בולט בכליה הבוגרת בבנאדם, מה שמצביע על תפקיד פוטנציאלי של הציר הסומטוטרופי במגוון תפקודי כליות ומאפשר לחשוב על דרכי פעולה גם להחלמתן. צילום מסך מהמאמר Impact of growth hormone hypersecretion on the adult human kidneyImpact rénal de l’hypersécrétion somatotrope chez l’homme – כאן

הרשימה האינסופית לכאורה של פונקציות המוסדרות על ידי IGFs היא, כמובן, נחמה גדולה לחוקרים המקווים להישאר מועסקים בתחום זה עוד זמן רב. עם זאת, היקף כה רחב של פונקציות הוא בעייתי ביותר כאשר בוחנים את השימושים הטיפוליים הפוטנציאליים עבור IGFs.

גורם הגדילה דמוי אינסולין (IGF-I) הוא חלבון המזרחן שאריות חלבון טירוזין – טירוזין קינאז (קינאז = שפעול של תהליכים בתא על ידי זירחון) טרנסממברני (חוצה דפנות תאים) בתגובה לשינויים במצב הורמון הגדילה (GH) [מקור1, מקור2]. נמצא כממלא תפקיד חשוב בהיפרטרופיה לבבית או בעיצוב מחדש [מקור] מאז, היו הרבה דיווחים על הפעולות של IGF-I ועל הקולטן שלו ( [IGF-IR [מקור]) וכן על חלבוני קושרים (IGFBPs) בוויסות (הסדרה, הַתְאָמָה) תפקודים ביולוגיים במצבים פיזיולוגיים ופתולוגיים כאחד [מקור].

הורמון הגדילה (GH) נקשר לקולטן שלו (GHR), ומייצר השפעות ישירות או עקיפות על ידי גרימת סינתזה של גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF-1).

הורמון הגדילה בגוף שלנו מיוצר ומופרש מבלוטת יוֹתֶרֶת הַמּוֹחַ (היפופיזה). [מקור]. הוא מופרש לדם במספר פעימות ביממה, בעיקר בלילה בזמן השינה. הורמון זה מכונה גם סומטוטרופין (Somatotropin), והוא מגרה את גדילת הרקמות בגוף, כולל העצמות [מקור]. ככלל הסומטומדינים (SM) מוגדרים כפפטידים הורמונליים התלויים בהורמון גדילה (GH) ומי שמתווכים פעולת [מקור1, מקור2].

בלוטת יותרת המח! – שאפשר לראות בה את המאסטרו שמנצח על תזמורת, היא אבר כה חשוב עד כי אפשר לומר שאדם אינו מסוגל להתקיים אפילו רגע אחד בלעדיה [מקור]. מערכות רבות בגופנו נשלטות בידי הורמונים. כדי לגדול, לשלוט ברמת הסידן (קלציום) שבדמנו או להפעיל את כל הפונקציות של איברי המין, לכל אלו הגוף חייב להשתמש במערכת משוכללת של שליחים כימיים הקרויים 'הורמונים'. ההורמונים מופרשים ממוקדי יצור שמכונים 'בלוטות'. בגוף האדם פועלות שש מערכות עיקריות של בלוטות ועל מרביתם מנצחת בלוטת יותרת המוח. בלוטה זו היא המנצח היעיל והאחראי על כל פעולות הגוף. ההורמון GH מיוצר בבלוטת יותרת המוח (אצל המאסטרו עצמו) בתאים הסומטו-טרופיים שלה ומגיע ממנה באמצעות זרם הדם אל הכבד [מקור]. כאשר הפרשה עצמה של ההורמון GH על ידי בלוטת יותרת המח [ההיפופיזה (המאסטרו)] נקבעת בעיקר על ידי איזון שמתרחש בין 2 פפטידים: GHRH (מכונה גם somatocrinin) ו -GHIH הידוע גם כ-somatostatin וכן כהורמון מעכב הורמון גדילה [מקור1, מקור2]. סומטוסטטין מעכב את הפרשת אינסולין ואת הפרשת הגלוקגון [מקור1, מקור2]. בנוסף להם מצבי היפרגליקמיה (יתר סוכר הדם) מעכבים את הפרשת GH, והיפוגליקמיה (ירידת רמת הסוכר בדם), תירוקסין, גרלין, קלוטו, וגלוקוקורטיקואידים מעוררים את הפרשת ההורמון GH [מקור]. מכל מקום גם 2 פפטידים אלו מושפעים מגורמים פיזיולוגיים רבים (פעילות גופנית, תזונה, עקה, שינה, יתר/חוסר סוכר) או מעכבים כגון חומצות שומן חופשיות ובהמשך הדרך הדבר משליך על יצירתו של הורמון הגדילה (GH) [מקור]. ההורמון הנולד (GH) ממשיך כאמור אל הכבד. שם הורמון הגדילה נקשר לקולטניו, מה שמעורר פעילות חשובה שבעקבותיה מתרחשת הפרשה של 'פקטור גדילה דמוי אינסולין' (IGF-1). מעתה הוא (IGF-1) שמופרש לדם מככב. פקטור גדילה דמוי אינסולין' (IGF-1) זורם בדם ומגיע ללוחיות הגדילה שנמצאות סמוך לשני הקצוות של כל עצם ארוכה וגורם להתרבות תאי הסחוס שבלוחיות אלו, אזור לוחית הגדילה מורכב מרקמה של תאי סחוס, להם – בניגוד לתאי עצם אחרים – יכולת להתרבות ולהתמתח. בהמשך הדבר מביא להתארכות העצמות ולגדילה. קומה נמוכה נקשרת עם חוסר בהורמון גדילה בילדות ועם קצב גדילה איטי מהמקובל לבני גילם בתקופת הילדות. להורמון גדילה תפקידים נוספים. הוא משפיע על גדילת השריר, ובעזרתו יורדת מסת השומן ועולה מסת השריר. הוא מסייע לכניסת סידן לעצם, פועל לייצור חלבונים וסוכרים ויש לו תפקיד בחילוף החומרים בגוף למשל הוא שמשפיע על אחסון השומן בגוף המרכזי מסיבתו ילד דק גפיים עלול להשמין במרכז הגוף וכן השפעות רבות על עבודת הכליות.

IGF-1 הוא פפטיד קטן (משקל מולקולרי 7647) שמווסת את צמיחת התא, כושר הישרדות ואופני התמיינות על ידי פעולה על הקולטן IGF-I, (IGF-IR) [מקור] הוא מסתובב בסרום במצב קשור לחלבונים (הם קשורים בזיקה גבוהה – 99%) וככזה ה IGF-1 מוגדר פפטיד יוצא דופן מכיוון שהוא קשור ביותר מ-99 אחוז לחלבון [מקור]. רוב ה-IGFs בסרום קשורים ל-IGFBP () ולתת-היחידה הבלתי-לאבילית לחומצה (ALS), חלבון שמייצב את ה-IGF [מקור1, מקור2], כל ששת ה-IGFBP הוכחו כמעכבים את פעולת ה-IGF, אך הוכחו לאחרונה גם השפעות מעוררות של IGFBP-1, –3 ו-5 [מקור]. פעולתו של ה-GH מתבצעת על ידי קשירתו לקולטן GH (GHR). מרגע שהוא נקשר אליו הוא מתחיל לעורר, גנים, ואת הסינתזה – הייצור העצמי של אינסולין גדילה גורם-1 (IGF1) על-ידי הגוף מתחיל [מקור].

IGF-1 מסונתז על ידי מספר סוגי תאים תאי גזע (MSCs – mesenchymal cell types) [מקור1, מקור2]. קיימים שני מנגנונים עיקריים של ייצור IGF-1: IGF-1 המסונתז בכבד ומופרש לדם נמצא ונמצא בשליטה של GH, שהוזכר לעיל, וכן Autocrine/paracrine IGF-1 אשר מסונתז ברקמות היקפיות, כגון העצם או תאי לב [מקור] ותאי כלייה [מקור]. הסינתזה שלו נשלטת על ידי GH ועל ידי גורמים המופרשים באופן מקומי על ידי סוגי התאים שמסביב לאזור הייצור שלו. חלק מה- IGF-1 האוטוקריני/פאראקריני המופרש הוא שנכנס למחזור הדם המערכתי. נושא זה והבנתו מסייעת לפרש שינויים בריכוזי IGF-1 בסרום [מקור]. בנוסף לכך IGF-1 מפעיל את השפעותיו באמצעות הפעלה של הקולטן ל–IGF-1 [מקור]. קולטן זה מופץ באופן נרחב בגוף האדם, מה שמאפשר ל-IGF-1 המועבר בדם לתאם צמיחה מאוזנת בין מספר רקמות ואיברים.

מחקרים אחרונים המשתמשים במודלים של חיות מעבדה (עכבר נוק-אאוט – מחיקת גנים / נוקאאוט פרושו גנים מושתקים [מקור] של רקמה/תא ספציפית וטכניקות תרבית תאים.) הוכיחו בבירור ש

-IGF-I המיוצר באופן מקומי הוא קריטי יותר (בר השפעה מכריעה בהרבה) מה-IGF-I המערכתי שנוצר בכבד.

השפעתו ניכרת למשל, בתמיכה ובפיתוח שלד עוברי ואחרי-הלידה בעיצובה של העצם מחדש [מקור].IGF-1 אוטוקריני/פאראקריני (autocrine/paracrine IGF-1) יכול לעורר צמיחה מקומית, לא מאוזנת ללא תלות ב-GH מערכתית. דוגמאות לסוג זה של ויסות גדילה הן ריפוי פצעים וצמיחה של הכליה הנגדית לאחר כריתת כליה חד צדדית. איתות IGF-I/IGF-IR מקומי מקדם את הצמיחה, ההישרדות וההתמיינות של כונדרוציטים (התאים הבוגרים בסחוס) ותאים יוצרי עצם (אוסטאובלסטים), באופן ישיר ועקיף, על ידי שינוי מסלולי איתות אוטוקריניים/פאראקריניים אחרים בסחוס ובעצם, ועל ידי שיפור האינטראקציות בין תאי השלד הללו באמצעים פיזיים והורמונליים. יתר על כן, איתות IGF-I/IGF-IR מקומי רב השפעה על פעולות העצמות האנבוליות של הורמון הגדילה ועל הורמון הפרתירואיד [מקור]. כל תאי השלד, כולל כונדרוציטים (התאים הבוגרים בסחוס), אוסטאובלסטים, אוסטאוציטים ואוסטאוקלסטים, מבטאים רמות משמעותיות של IGF-I, IGF-II ו-IGF-IR [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. מולקות אלו מהוות רשתות אוטוקריניות/פאראקריניות מורכבות לוויסות שגשוג, הישרדות והתמיינות של תאים, תוך שליטה בקצב התפתחות הסחוס והעצם והעיצוב מחדש [מקור].

בהתרכז בכליות כאחד מאיברי המטרה הן של-GH והן של-IGF-1, טיפול ב-GH **העלה** את רמות ה-**IGF1 mRNA** **בכליות** בחולדות שעברו hypophysectomy (הסרה כירורגית של ההיפופיזה -בלוטת יותרת המוח, כלומר יצרו מניעה של ייצור טבעי של GH בהשפעת המוח), ניסוי שאישר ייצור IGF1 מקומי בכליות [**מקור**]. בהמשך נמצאו רמות IGF1 גבוהות יותר בדם ורידי של הכליות מאשר בדם העורקי-כלייתי, נושא ששב ומתקף ומצביע על **ביוסינתזה** **משמעותית** של **IGF1** **בכליות** [**מקור**]. עדויות לפעולה משמעותית בכלייה מגיעות גם ממחקרים שהראו שטיפול ממושך ב-**IGF1** אנושי רקומביננטי (rh) כלומר בתרופה **הגדיל את גודל הכליה** בחולדות שעברו היפופיסקטום [**מקור**] ונושא נוסף שאינו ברור מספיק הוא **העליה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR) בגברים בריאים**, שגם מאחוריו עידוד של ייצור עצמי של GH לא על-ידי מתן תרופה. [**מקור**].
הכליות – מקור הצילום בצילום מסך מהמאמר: "Healthy kidneys, healthy life" **כאן**

קולטני GH ו-IGF נמצאים גם בכליות ומתבטאים בהן בשפע, כולל בתאים הגלומרולריים שבתוך הכליה ובתאים הצינוריים [מקור]. GH יכול לפעול ישירות על הכליות או באמצעות IGF-1 במחזור הדם או המסונתז על ידי פרקרין [מקור] (פרקרין הוא מולקולה או הורמון המיוצר על ידי רקמה כדי לווסת את הפעילות באותה רקמה. מווסתים פרקריניים נבדלים מווסתים אנדוקריניים, בכך שהם מפרישים חומרים ישירות לזרם הדם, ובכך ניגשים גם לרקמות אחרות [מקור]). ציר או מערכת GH/IGF-1 מווסתת המודינמיקה כליתית וגלומרולרית (נושא שקשור לזרימת הדם בגוף. ציר GH/IGF-1 מסייע לשמור על זרימת דם עקבית המאפשרת מצידה המשך פעולת הסינון ויצירת שתן על-ידי הכליה למרות שינויים מערכתיים בלחץ הדם. גורמים המשפיעים על ההמודינמיקה הכלייתית כוללים את המנגנון האוטו-ויסותי (autoregulatory mechanism – ויסות אוטומטי הוא תהליך בתוך מערכות ביולוגיות רבות, הנובע ממנגנון הסתגלות פנימי שפועל להתאים (או למתן) את תגובת המערכת לגירויים.), כמו כן ציר או מערכת GH/IGF-1 מווסתת את המנגנון הידוע רנין-אנגיוטנסין, את האֵיקוֹסַנוֹאִידים (מולקולות מתקשרות שנוצרות על ידי חימצון של 20 חומצות שומן פחמניות. הן משמשות לשליטה על תהליכים רבים בגוף ובעיקר בגדילה), קינינים (מרחיבי כלי דם בעלי עוצמה; הם מורידים את לחץ הדם וגורמים להתכווצות של שריר חלק. הקינינים ברדיקינין וקלידין נוצרים בדם על-ידי פעולת אנזימים מיוחדים (קליקראין) על גלובולינים של הפלסמה), גם מסייעים לשמור על מערכת העצבים הסימפתטית (SNS), קטכולאמינים ( פועלים כנוירוטרנסמיטורים במערכת העצבים המרכזית, אך גם כהורמונים בדם), הורמון אנטי-דיורטי (מכונה גם וזופרסין הורמון המופרש על-ידי בלוטת יותרת המוח, שמגביר ספיגה חוזרת של מים על-ידי הכליה, וכך מונע איבוד עודפי מים מן הגוף.), אנדותלין שהוא פפטיד מכווץ כלי-דם [מקןר], תחמוצת חנקן, הפפטיד הנטריורטי המוחי Brain natriuretic peptide – BNP פרוזדורי ודופמין.), גלוקונאוגנזה כלייתית [ כליות גם מסנתזות גלוקוז מחלבונים (תהליך המכונה "גלוקונאוגנזה")], צינורית נתרן ומים, פוספט וטיפול בסידן, כמו גם סינתזה כלייתית של 1,25 (OH)2 ויטמין D3 והורמון האנטי-הזדקנות האגדי Klotho [מקור]. על הקלוטו פרסמתי מאמר עומק – כאן הקלוטו המוכר לנו מהציר FGF23-Klotho, בכוחו להשפיע על אורך ועל איכות חיינו, גם על תפקודן של הכליות. הוא פועל גם כקולטן של ההורמון הפוספטורי (phosphaturic hormone – חלבונים המווסתים ספיגה כלייתית של זרחן) גורם גדילת פיברובלסטים – 23 – Fibroblast growth factor באבובית הפרוקסימלית 1α של הכליה (הקרובה לפקעית של הכליה), מפחית את הפעלת ויטמין D, ומגביר את 24-הידרוקסילציה של הכליות (והכבד) של 25(OH)D, מה שמגביר את השבתת ויטמין D [מקור]. רוצה להגיד שחשיבותו של ציר GH/IGF-1 עצומה ורחבה ביותר. על מנת שיפעל כראוי יש לדאוג להזנה נכונה של המוח – על נושא זה פרסמתי – כאן.

למאמרי תובנות חדשות אי-ספיקת כליות תלויה במצבו של ציר FGF23-Klotho

למאמרי מזון למוח – המזון הבריא למוח תומך בגמישות מערכת העצבים שלו וביכולת הלמידה, שומר על הזכרון, ומונע מחלות כגון אלצהיימר – נא להקליק – כאן למאמר.

למאמרי ציר המעיים-מוח – כאן

מקצבים בעולם החי – שעון ביולוגי בתאי הגוף

קשר הגלוטן – אלרגיה לגלוטן והאם הימנעות מגלוטן מוצדקת?

D האם תוסף ויטמין בולם את מחלת הכליות בקרב סוכרתיים?

גלוטמין (Gln) -המגן הגדול על בריאות האדם – כל מה שחשוב לדעת

פיקנוגנול – כל האמת על רפואת עץ האורן והכנת התה ממחטיו

גלוטתיון כל האמת

מדד חדש לבריאותך – ביטול האסרוסקלרוזים

בגברים, כ-70% מתפוקת ה-GH היומית מתרחשת במהלך השינה המוקדמת לאורך הבגרות הזכרית. בנשים, השחרור העיקרי של GH תלוי השינה נמוך יותר ומשתנה יותר.

[מקור]

ביטוי של מערכת הורמון הגדילה / גורם גדילה דמוי אינסולין-1 בכליה GHR, IGF-1, IGF-1R ו-IGF-BP מתבטאים באופן רציני בכליה הבוגרת של האדם, וכן בחיות מעבדה (עכבר) מה שמצביע על כך ש**הציר הסומטוטרופי** [ציר הורמון הגדילה/גורם גדילה דמוי אינסולין-1 (**GH/IGF-1**)] ממלא תפקיד בארגון ובשמירה על תפקודי כליות מגוונים. הביטוי של חלבונים אלה מאורגן מאוד ושונה בתוך המקטעים האנטומיים והתפקודיים השונים של ה**נפרון**, דבר המצביע על **תפקידים מגוונים** שלGH ו-IGF-1 במקטעים השונים שם. **ההשפעות של הפרשת יתר של הורמון גדילה / גורם גדילה דמוי אינסולין-1 על הכליה** נשענות על חקר בעלי חיים ותצפיות קליניות בחולים עם אקרומגליה (מחלה נדירה הנגרמת לרוב מהפרשה מוגברת של הורמון גדילה) אלו אפשרו לנו להבין ולתאר את השלכות שונות של **הפרשת יתר כרונית של GH/IGF-1 על הכליה**. ההשפעות האלו כוללות: **השפעה מוקדמת (של 5 ימים) על הסינון הכלייתי עם עלייה בקצב הסינון הגלומרולרי** (GFR),
השפעה מאוחרת יותר מופיעה על **מבנה הכליה** או המורפולוגיה שלה עם **עלייה במסת הכליה והיפרטרופיה גלומרולרית**,
השפעה האחרונה שנלמדה היא על צינוריות הכליה המובילות ל**היפרפוספורטמיה** (אחת הבעיות הקשות ביותר שהיה עלי להיחלץ מהן כדי להביא להחלמת הכליה, **הצטברות של זרחן** כתוצאה מתפקוד לקוי של הכליות) ו**היפרקלציוריה** (יתר סידן בדם). [**מקור**]
מקור האיור בצילום מסך מהמאמר
: Renal effects of growth hormone in health and in kidney disease – **כאן**

צוות החוקרים E Chin, J Zhou, C Bondy מהמכונים הלאומיים לבריאות, בת'סדה, מרילנד 20892 חקר את הכליה במעבדה על-מנת למחזור את גורם גדילה-I דמוי אינסולין (IGF-I) וגם לזהות את האתר בכליות בו הוא מיוצר כלומר את מקורותיו של ה- IGF-I המקומי כלשון מאמר זה. על מנת לזהות אילו מבנים כלייתיים מייצרים IGF-I ואת חלבון קושר IGF 1 (IGFBP-1) הקשור לתפקוד הכלייתי, וכן את האתרים הפוטנציאליים של פעולת IGF בכליות במחזור או אנדוגני [מקור].

**האבובית המקורבת** מכונה בדרך כלל במאמרי מחקר **הצינורית הפרוקסימלית** היא קטע הנפרון שבכליות (באיור בצהוב) המתחיל מהקוטב הכלייתי של הקפסולה של באומן ויורד עד **לתחילת הלולאה של הנלה**. ניתן לסווג אותו עוד יותר ל**אבובית המפותלת הפרוקסימלית** (PCT) ו**לצינורית הפרוקסימלית הישרה** (PST). **ליקוי במדדי הזרחן מפריע לתהליכי** החלמת הכליות. מקורו של האיור ב**ויקיפדיה**.

MRNA של IGF-I ו-IGFBP-1 נמצאו בתאי האפיתל של איברים חולים עבים שמורכב מיחידות עצמאיות נפרדות, מדולריות (מודולה היא הליבה הפנימית של הכליה ויש המכנים אותה שלד הכליה) (TALs) של לולאות הנלה בכלייה – היא אחד מחלקי הנפרון (מחלקי הכליות, הנלה אחראית בעיקרה למיהול התסנין. (בנה זו נובעת מבחינה של כליית חולדה רגילה, כלומר לא נוקאאוט). mRNA לקולטן IGF-I נמצא בשפע גם ב-TALs, אך בנוסף, נוכחותו ניכרת גם בכל הנפרון הדיסטלי (מרוחקת) ובצינור האיסוף, וכן בפקעית עצמה בגלומרולוס. רמות נמוכות ביותר נמצאות באבוביות הפרוקסימליות (מקורבת).

GH במחזור משפיע על גודל הכליות מה שבא לידי ביטוי במשקלן.

כשהורמון הגדילה חסר, רואים משקל כליות מופחת

באופן לא פרופורציונלי במעבדה בהשוואה לחיות מעבדה רגילות (עכברים מסוג פרא) [מקור1, מקור2]. רמות גבוהות של GH קשורות להיפרטרופיה כלייתית (גִּדּוּל יֶתֶר) בבני אדם ומכרסמים [מקור1, מקור2]. כיום ברור שציר GH/IGF-1 תורם למחלות כליות מרכזיות כגון נפרופתיה סוכרתית, אי ספיקת כליות, קרצינומה כלייתית (סרטן תאים בהירים) ומחלת כליות פוליציסטית [מקור1, מקור2].

ל-GH השפעות נלוות נוספות בגוף האדם: GH מגביר את אצירת סידן באופן שמחזק ומגביר את תהליך המינרליזציה של העצם; מגביר בתיווך IGF-1 את מסת השריר על ידי הגדלת החלק המתכווץ שלו (מה שידוע כ-sarcomere hypertrophy); מעודד פירוק שומנים-ליפוליזה; מגביר סינתזת חלבונים; מעודד צמיחה וגדילה של כל איברי הגוף הפנימיים פרט למוח; מעודד את מערכת החיסון; תורם לאחזקת ותפקודם של איי בלוטת הלבלב; מפחית קליטת גלוקוזה על ידי הכבד אך מעודד את תהליך gluconeogenesis בכבד; משחק תפקיד ב-homeostasis.

ההפרשה המרבית של GH ו-IGF-1 חלה בשנות הבשלות המינית ואכן באותם שנים תורמים השניים לצבירת ושמירת מסת העצם, במעבר לשנות הבגרות. חסר ב-GH כרוך בירידה במינרליזציה של העצם וצפיפותה (BMD).

GH הוא אחד מסדרת הורמונים התורמים לשמירת רמה נאותה של גלוקוזה בדם. נהוג להתייחס להורמון הגדילה כבעל פעילות anti-insulin כיוון שהוא מדכא את היכולת של אינסולין לעודד קליטת גלוקוזה ברקמות היקפיות, וכן בהיותו מעודד סינתזת גלוקוזה בכבד, ופירוק גליקוגן לגלוקוזה, וכתוצאה מכל אלה מעלה רמת גלוקוזה בדם. באופן מעט פרדוקסאלי מתן הורמון גדילה דווקא מעודד הפרשת אינסולין, מה שמוביל להיפר-אינסולינמיה [מקור].

השפעות של הורמון הגדילה (GH) על הפקעית והצינוריות בכליות

רוב ההשפעות הגלומרולריות והצינוריות של GH מתווכות על ידי IGF-1 וכוללות את הדברים הבאים:

(1) התרחבות של העורקים האפרנטיים והעפרנטיים באמצעות סינתזה מוגברת של תחמוצת החנקן האנדוגנית (NO), וכתוצאה מכך קצב סינון גלומרולרי מוגבר. כלומר ה- GFR עולה. זרימת פלזמה כלייתית;

(2) גירוי של ספיגה חוזרת של פוספט (Pi) בצינוריות הפרוקסימליות באמצעות ויסות מעלה של הטרנספורטרים של נתרן-פוספט (Na-Pi2a/2c;

הערה: פוספטונינים" ( Pi) – Phosphatonins אלו חלבונים המווסתים ספיגה כלייתית של זרחן (בעיקר בממברנה הקודקודית של הצינורית הפרוקסימלית הקרובה לפקעית של הכליה) הם גורמים במחזור הדם שמווסתים את הפרשת הפוספטונינים (Pi) בשתן [מקור] האיור למעלה מתאר את מנגנון הספיגה של הזרחן בצינורית הפרוקסימלית הקרובה לפקעית.

(3) גירוי של ספיגה חוזרת של נתרן (Na+) ומים (H2O) בנפרון הדיסטלי באמצעות ויסות מעלה של תעלת הנתרן האפיתל (ENaC); ו-

(4) גירוי של 1α-hydroxylase ובכך, סינתזת קלציטריול (ויטמין D) באבובית הפרוקסימלית, עם עלייה שלאחר מכן בספיגת הסידן (Ca+) באמצעות ויסות-על של תעלות הסידן האפיתליאליות TRPV6 ו-TRPV5 במעי ובצינורית הכליה הדיסטלית, בהתאמה [מקור].

חלק מהשפעות GH עשויות להיות כמתווך גם על ידי IGF-1, כולל גירוי של (1) הפרשת חומצה נטו באמצעות ייצור מוגבר של אמוניה (NH4+) באבובית הפרוקסימלית ומנגנון תלוי Na+ באבובית הדיסטלית ו-(2) נקשר בסינתזת Klotho הכלייתית, שמתרחשת באבובית הכליה הדיסטלית.

הוכח כי GH משפר ישירות את הגלוקוניאוגנזה הכלייתית בתאים צינוריים פרוקסימליים.

גלומרולוסקלרוזיס – ויתר GH

במצבים של עודף GH יכולה להיגרם בכליה מחלה גלומרולוסקלרוזיס (תסמונת נפרוטית המתאפיינת בהפרשה גדולה של חלבון בשתן, ומובילה בחלק מהמקרים לאי ספיקת כליות מתקדמת – מכונה גם טרשת פקעיתית מוקדית מקטעית) ופציעה של פודוציטים, המאופיינת בהיפרטרופיה של פודוציטים, אפופטוזיס, דה-דיפרנציאציה של פודוקיטים (מעבר אפיתל-מזנכימי, EMT), ו/או קישור צולב של קרום הבסיס, וכתוצאה מכך חדירות פודוציטים מוגברת [מקור]. אלבומין וניתוק פודוציטים מממברנת הבסיס הגלומרולרית. לעומת זאת,

עודף IGF-1 גורם להיפרטרופיה צינורית בלבד.

ההשפעות של כריתת היפופיסקטומיה (Hx) והחלפת GH על ביטוי גנים של IGF-I, IGFBP-1 ו-IGF-I בכליות הוערכו גם כן. MRNA של IGF-I ו-IGFBP-1 ממוקמים שניהם בתאי האפיתל של איברים עולים עבים מדולריים (TALs) של לולאות הנלה בכליית החולדה הרגילה. mRNA לקולטן IGF-I נמצא בשפע גם ב-TALs, אך בנוסף, מופץ בכל הנפרון הדיסטלי וצינור האיסוף, ובגלומרולוס, כאשר הרמות הנמוכות ביותר שלו נמצאו באבוביות הפרוקסימליות.

לטיפול ב-Hx ו-GH היו השפעות מורכבות על דפוסי ביטוי כליות של IGF-I ו-IGFBP-1. באופן כללי, Hx הביא לירידה ברמות ה-IGF-I ולעלייה ברמות ה-mRNA של IGFBP-1, וטיפול ב-GH יצר את ההשפעות ההפוכות, בעוד ש

רמות ה-mRNA של קולטן IGF-I לא הושפעו באופן משמעותי על ידי אף אחד מהטיפולים.

עם זאת, ההשפעה הדרמטית ביותר שנוצרה על ידי הפסקת ציר יותרת המוח-כליה הייתה הדגמה של שינויים הדדיים בביטוי הגנים IGF-I לעומת IGFBP-1 בכליות בודדות ואפילו בנפרונים בודדים, מה נושא זה עולה ומצביע על אינטראקציה מקומית בין IGF-I ו-IGFBP-1 בוויסות רמות ה-mRNA שלהם. השלכות תפקודיות הנובעות מיחסים אנטומיים אלה בדפוסים הכלייתיים של ביטוי גנים לקולטן IGF-I, IGFBP-1 ו-IGF-I הן ש-IGF-I, אם מופרש לתוך לומן הצינורי, אולי נישא או מווסת על ידי IGFBP-1, עשוי לפעול על אתרי קולטנים luminal ו-downstream. התפקיד הפיזיולוגי הספציפי של IGF-I המיוצר ב–TALs פתוח לספקולציות ורב הלא מובן על הידוע. אתרי קולטני IGF-I גלומרולריים, המבוססים על לוקליזציה שלהם במעלה הזרם ומרוחקים ממקורות מקומיים של ייצור IGF-I, צפויים להיות יעדים ל-IGF במחזור. GH רקומביננטי (rhGH – Recombinant) הוא מולקולת DNA שנוצרה באופן טבעי או תוכננה במעבדה – כתוצאה מצירוף מחדש של מקטעי DNA ממקורות שונים שפועל בגוף האדם נמצא בשימוש נרחב בטיפול בקומה נמוכה בילדים, כולל אלו עם מחלת כליות כרונית (CKD).

טיפול בהורמון גדילה רקומביננטי (rhGH) הוכח כבטוח ויעיל בילדים עם CKD.

למרות שהוכח כי rhGH משפר את הצמיחה ומאפשרת לילד להגיע לגובה מבוגר נורמלי, הגובה הבוגר הסופי עדיין נמוך משמעותית מהיעד הגנטי. פיגור בגדילה עלול להימשך לאחר השתלת כליה עקב מספר גורמים, כגון שימוש בסטרואידים, ירידה בתפקוד הכלייתי וציר GH–IGF1 לא תקין. אלה מתחת לגיל 6 שנים הם אלה שהרוויחו הכי הרבה מהשתלה בהדגמת האצה בצמיחה ליניארית. שיטות טיפול חדשות יותר המכוונות לעמידות ל-GH עם IGF-1 אנושי רקומביננטי (rhIGF-1), IGFBP3 אנושי רקומביננטי (rhIGFBP3) ועקירות IGFBP נמצאות בבדיקה ועשויות להתגלות כיעילות יותר בטיפול בכשל גדילה ב- CKD [מקור].

שמו של ה- GH כתוסף פלא רץ לפניו ובהוליווד הוא שיא האופנה [מקור]. במקרים אחדים מדובר בתוסף מאוד יקר. היח"צנים מספרים שהוא מביא לפחות קמטים, להגברת החשק המיני, מעניק יותר אנרגיה (ותוקפנות) [מקור], יחד עם זאת ההשפעת הנלוות של ה-GH בגוף האדם נקשרות בסידן. הורמון הגדילה מגביר את אצירת הסידן באופן שמחזק ומגביר את תהליך המינרליזציה של העצם; הסיבה שצעירים רבים נוהרים אחריו נובעת מכך שהוא מגביר בתיווך IGF-1 את מסת השריר על ידי הגדלת החלק המתכווץ שלו (מה שידוע כ-sarcomere hypertrophy); מעודד פירוק שומנים-ליפוליזה; מגביר סינתזת חלבונים; מעודד צמיחה וגדילה של כל איברי הגוף הפנימיים פרט למוח; בנוסף לכך הורמון הגדילה מעודד את מערכת החיסון; תורם לאחזקת ותפקודם של איי בלוטת הלבלב; מפחית קליטת גלוקוזה על ידי הכבד אך מעודד את תהליך gluconeogenesis בכבד; משחק תפקיד ב-homeostasis. ההפרשה המרבית של GH ו-IGF-1 חלה בשנות הבשלות המינית ואכן באותם שנים תורמים השניים לצבירת ושמירת מסת העצם, במעבר לשנות הבגרות. חסר ב-GH כרוך בירידה במינרליזציה של העצם וצפיפותה (BMD).GH הוא אחד מסדרת הורמונים התורמים לשמירת רמה נאותה של גלוקוזה בדם. נהוג להתייחס להורמון הגדילה כבעל פעילות anti-insulin כיוון שהוא מדכא את היכולת של אינסולין לעודד קליטת גלוקוזה ברקמות היקפיות, וכן בהיותו מעודד סינתזת גלוקוזה בכבד, ופירוק גליקוגן לגלוקוזה, וכתוצאה מכל אלה מעלה רמת גלוקוזה בדם. באופן מעט פרדוקסאלי מתן הורמון גדילה דווקא מעודד הפרשת אינסולין, מה שמוביל להיפר-אינסולינמיה [מקור].

נשארו לך שאלות

אשמח להשיב על כל שאלה

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

מאמרים אחרונים

נשלח ב כללי

השפעות של הורמון הגדילה (GH) על תפקוד הכליות בבריאות ובמחלות כליות

צמיחה של הכליה הנגדית לאחר כריתת כליה חד צדדית.

הורמון הגדילה (GH) נקשר לקולטן שלו (GHR), ומייצר השפעות ישירות או עקיפות על ידי גרימת סינתזה של גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF-1).

-IGF-I המיוצר באופן מקומי הוא קריטי יותר (בר השפעה מכריעה בהרבה) מה-IGF-I המערכתי שנוצר בכבד.

למאמרי תובנות חדשות אי-ספיקת כליות תלויה במצבו של ציר FGF23-Klotho

למאמרי מזון למוח – המזון הבריא למוח תומך בגמישות מערכת העצבים שלו וביכולת הלמידה, שומר על הזכרון, ומונע מחלות כגון אלצהיימר – נא להקליק – כאן למאמר.

בגברים, כ-70% מתפוקת ה-GH היומית מתרחשת במהלך השינה המוקדמת לאורך הבגרות הזכרית. בנשים, השחרור העיקרי של GH תלוי השינה נמוך יותר ומשתנה יותר.

כשהורמון הגדילה חסר, רואים משקל כליות מופחת

השפעות של הורמון הגדילה (GH) על הפקעית והצינוריות בכליות

הוכח כי GH משפר ישירות את הגלוקוניאוגנזה הכלייתית בתאים צינוריים פרוקסימליים.

עודף IGF-1 גורם להיפרטרופיה צינורית בלבד.

רמות ה-mRNA של קולטן IGF-I לא הושפעו באופן משמעותי על ידי אף אחד מהטיפולים.

טיפול בהורמון גדילה רקומביננטי (rhGH) הוכח כבטוח ויעיל בילדים עם CKD.

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

מאמרים אחרונים

כתיבת תגובה לבטל

ירון מרגולין בפייסבוק

מאמרים אחרונים

קטגוריות