רוצה להחלים מאי ספיקת כליות – יש להגיע לטיפול מחלים כליות מהר ככל האפשר

אי מתן תוצאות של סמנים ביולוגיים מוקדמים ככל האפשר לנפגעי הכליה עבור מחלת כליות חריפה AKI או אי ספיקת כליות CKD פוגע ביכולת שלנו להציל את חייהם – להתערב בזמן ובתהליך ההחלמה שאפשר להשיג אותו, מניסיוני, ככל שמדד ה- GFR גבוה

[מקור].

ברור כיום כי זמן הטיפול הטוב ביותר במחלת הכליות מתפספס בשל העדר מדד ברור למצבי תחילה של מחלת הכליה החריפה (AKI) – והמחלה הכרונית (CKD). מחלת הכליות נמדדת לפי דרגות חומרה [מקור]. מחלה כלייתית מוגדרת בירידה פתאומית בתפקוד הכליות הכולל, מה שניכר בעייפות גוברת ומדד GFR או (eGFR) נמוך ומי שרק הולך ומתרסק כלפי מטה במהירות או בעליה של הקריאטינין בסרום (SCr) [מקור] וכן קטגוריית אלבומינוריה לשלבים 1-5 [מקור]. יש לזכור כי בפגיעה חריפה בכליות, קיימת ירידה מהירה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR), מה שמוביל להצטברות של פסולת חנקן כמו קריאטינין וחנקן אוראה בדם ומוות [מקור].

גוף הולך וגדל של ספרות מתפתחת נוכח מחקרים חדשים על-מנת לאפשר להגיע לטיפול במחלת הכליות מהר ככל האפשר.

[מקור].

המחקרים שמתפרסמים מצביעים על כך שלא רק שישנם סמנים ביולוגיים חדשים של מצב הפלזמה (דם) ושל נוזל השתן שיכולים לאבחן מחלת כליות חריפה – AKI ומחלת כליות טרם מתחילה התדרדרות הכליה בה. החשיפה של קריאטינין בפלזמה, מאפשרת מדידת GFR מהירה, מקובלת בארץ ובעולם המערבי, מיושנת ונראית כיום בלתי מספיקה ומאוחרת מדי ככל שהכוונה להציל חיי אדם [מקור].

יש להגיע לטיפול מחלים כליות מהר ככל האפשר והרבה לפני שמדד ה-GFR יורד מ 33.

בראש השנה 2024, הגיע מהקישור למטה לאימייל שלי ההודעה המצורפת למטה אוריאה ירדה בעזרת המאמר הזה מ57- ל42 והקראטנין ירד בעזרתו מ1.5 ל1.2 וזו רק ההתחלה ובנוסף

 לעתים קרובות מתעלמים מהחשיבות של ניהול AKI. ביקורת בבריטניה הראתה שיותר מ-50% מהמטופלים עם AKI טופלו בצורה גרועה או לא טובה, ו-43% ממקרי ה-AKI זוהו באיחור או כלל לא זוהו [מקור].

בנוסף לכך מבחינה קלינית,

אין להתעלם מהתופעה שתרופות מחמירות את מחלת הכליות החריפה – AKI

[מקור].

 יש להימנע מכל הסוכנים הנפרוטוקסיים הפוטנציאליים שניתן להפסיק [מקור] יש לפעול בזריזות לזיהוי המחלה ולמהר להכנס לטיפולי החלמה ללא תרופות.

רוצה לבדוק את מדד ה– GFR שלך?

·         מחשבון מדידה והערכת קצב הסינון הגלומרולרי (GFR) אשר מבוסס על קריאטינין, נתוני גוף, גיל, גזע ומין.

גילוי וטיפול מוקדם של AKI עשויים לשפר את התוצאות [מקור] וגם להביא להחלמה [מקור].

מכתב של הורים לנער מחלים מאי ספיקת כליות שנשלח באפליקצית הווטסאפ אל ירון מרגולין – אם הגעתם לכאן כהורים מודאגים שמחפשים ישועה למצב ילדכם אשמח לשתף אתכם בסיפור שלי: הגענו עם בני בן ה16 לירון מרגולין עם ערכים בבדיקות הדם שהחמירו ובעקבות הטי

ההגדרה והשלב המדויק של מחלת כליות כרונית (CKD) היא אחד ההישגים העיקריים של המחקר החדש ומי שמנסה לפענח את גורמי הסיכון ואת היסודות הפתופיזיולוגיים של מחלת הכליות נוכח הצורך העצום בזיהוי מוקדם ככל האפשר של המחלה [מקור].

פגיעה חריפה בכליות (AKI) היא תופעה שכיחה ומצב רפואי חמור הקשור להידרדרות מהירה בתפקוד הכליות ושיעורי תמותה גבוהים [מקור].

ככל שהגילוי והטיפול מתחילים (ללא תרופות) מוקדם גובר קצב ההחלמה והצלחת המחלימים לשוב לחיים איכותיים הולכת ומתבססת.

תוצאות החלמה ניכרות כיום ואפשריות (בטיפולים חדשניים, ללא תרופות – משום שתרופות מעוררות רעלים אורמיים [מקור1, מקור2]. אלה קמים על המערכת של האברים ומדרדרים את המצב, פוגעים באברים רחוקים: לב, ריאות, מערכת העיכול ובהמשך מחריפים את הפגיעה בכליות  – נושא עליו אפשר לקרוא עוד כאן וכאן. במאמרים שפרסמתי למען ציבור המחלימים ומבקשי ההחלמה). ללא ספק

מחלת הכליות החריפה AKI ואי ספיקת כליות CKD תלויה באופן גורלי בתחילת טיפול מוקדם ככל האפשר

[מקור].

יש לציין כי לתאי צינורית הכליה יש יכולת יוצאת דופן להתחדש ולתקן עצמם לאחר פציעה, בעזרת מזון כתרופה, לשם כך אני משתמש בין השאר בנבטי ברוקולי, אצות ים, שמן חרדל מכבישה קרה, טריטרפן של סנטלה (Luei Gong Gen/Centella asiatica) [מקור], וויטמין  E, וויטמין  K סיבי תזונה בכלל זה מאצות אדומות, ויצירת שינוי אפיגנטי באבר הכליה ובנוזלים הבין תאיים והתוך תאיים על ידי הפעלה של חלבון Nrf2  ע"י מרכיבי מזון תואמים. אבל, רוב ההתערבויות הטיפוליות שהתחילו בשלב המבוסס של AKI ברפואת הממסד היו חסרות תועלת

[מקור1, מקור2, מקור3]. בנוסף לכך הכליה היא אחד האיברים הרעבים ביותר לאנרגיה בגוף האדם, כך שהכליות והלב מציגים קצב חילוף חומרים במנוחה גבוה יותר אפילו מהמוח או איברים אחרים [מקור]. תפקוד לקוי של המיטוכונדריה מוביל לירידה בייצור ATP, האנרגיה של התא, וגורר אחריו שינויים בתפקוד ובמבנה התא, ואובדן תפקוד כליות [מקור]

פגיעה במיטוכונדריה שכיחה ומהווה אחד מיעדי הטיפול המרכזיים באי ספיקת כליות

[מקור]. עדויות מצביעות על כך ש-mtROS [מיני חמצן תגובתיים (ROS), שפועלים ומשתחררים במרחב המיטוכונדריאלי [מקור] ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות של מספר מחלות, כולל מחלות כליה, בשל תכולת המיטוכונדריה הגבוהה ברקמת הכליה מקור1, מקור2]. הגם שמחקרים חדשים שבים ומציגים חוסר ויסות של הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי, שינויים בביו-אנרגטיים ולחץ אברונים כגורמי מפתח למחלות כליות [מקור], כמעט שלא פוגשים שימוש במזונות אשר פועלים למניעת חמצון במרחב הנוזל התוך תאי [מקור], ועוד פחות בהגנה על המיטוכונדריה [מקור] כקו אנזים Q10 מגן העל של המיטוכונדריה האנושית, או נוגדי חמצון דוגמת mito-TEMPO [מקור1, מקור2] ו- MitoQ אשר הראו יתרונות בהפחתת ROS באמצעות ויסות מסלול נוגדי החמצון [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7, מקור8, מקור9, מקור10, מקור11] גם חומצה מיטוכונית 5 (MA-5), (Mitochonic Acid 5)

נגזרת של ההורמון הצמחי אינדול-3-חומצה אצטית, הוכחה כמשפרת את תפקוד ייצור האנרגיה בתא, מגבירה את ייצור ה-ATP בעברון התאי מיטוכונדריה

[מקור1, מקור2]. חומצה מיטוכונית 5 מגינה על המיטוכונדריה ומשפרת את הפגיעה בצינורית הכליה ובמיוציטים הלבביים [מקור].

תוצאות מחקרים רבים שבות ומצביעות על כך ש-MA-5 מתפקד באופן מבטיח אם גם שונה מזה של טיפול נוגדי חמצון ויכולה להיות תרופה טיפולית חדשה לטיפול במחלות לב וכליות הקשורות לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה

[מקור]. הבדיקה של נוכחות כביו מרקר מתבצעת בבדיקת שתן תחת הכותרת בדיקת חומצה 5 הידרוקסאינדולאצטית

במהלך 50 השנים האחרונות, שיעורי התמותה של חולים עם מחלת כליות חריפה שהגיעו לטיפול נמרץ נותרו גבוהים, ועמדו על שיעור של כ-50% עד 70% [מקור1, מקור2]. יצויין שאלו שנשארו בחיים לא החלימו אלא עברו לדיאליזה או זכו לאבר חילופי אחר – המחקרים מציינים גם כמה שנים החזיקו מעמד בטיפולי תחזוקה אלה, אבל התמונה מעוררת ייאוש או חרדה. בנוסף לכך ההתערבויות האלו הגם שכשלו בדרך כלל יקרות. הטיפול ב-AKI (מחלת כליות חריפה) בארה"ב יוצר נטל כלכלי עצום על החברה, עם הוצאות רפואיות שנתיות הקשורות ל-AKI שמוערכות באופן שמרני ב-8 מיליארד דולר [מקור] וזאת מבלי להוסיף שההישג בתהליכי החלמה אפסי לכאורה רואים רק מוות של חולי כליה. מאמר זה קורא להיבדק ולהתחיל בתהליכי החלמה מהר ככל האפשר נושא שהוכיח עצמו כיעיל ביותר.

למאמרי – אפיגנטיקה – על האופן בו אפשר להשתיק גן שמעורר מחלה, בעזרת סיבי תזונה

.ירון מרגולין, פניתי אלייך לפני שנתיים יש לי את הדיאטה שלך, שעלייה כבר שילמתי כולל התפריטים שלך. בזמנו לא הייתי מוכן לשינוי בינתיים המצב החמיר וה GFR שלי ירד מ 48 ל גפר 9 והקריאטנין 6. אני עדיין סוחב
שמי…

לפני 5 ימים הפסקתי לקחת את התרופות שלו והתחלתי להרגיש יותר טוב מייד.
בזמנו לא הייתי מוכן לשינוי, בינתיים המצב החמיר GFR ירד מ 48 בתוך זמן קצר ל- גפר 9
קריאטנין 6
אני עדיין סוחב
שמי ….. לפני חודש התחלתי לטפל אצל איתן טל … לפני 5 ימים הפסקתי לקחת את התרופות שלו והתחלתי להרגיש יותר טוב מייד. הייתי "בעייתי״ בעבר
אכן אתה לדעתי המומחה לכליה הכי טוב שאפשר למצוא על פני הכדור
אני יכול לשלוח מקדמה בביט
אם אתה רוצה, בבקשה תקבל אותי שוב לטיפולך –
איך מתרסקים ומגיעים מ- GFRל -9 GFR48 גרמתי לעצמי נזק קשה בתוך זמן קצר ירדתי מ 48 GFR ל 9GFR. בבקשה ירון מרגולין תקבל אותי בחזרה
ירון טעיתי שלא התחלתי את הדיאטה והטיפול שלך לפני שנתיים מאמין לחלוטין בדרך שלך מבקש שננסה שוב אני עכשיו מוכן נפשית לעשות מה שצריך מבחינת הדיאטה

נראה שהיסוד של פגיעת הכליות הקשה הוא ליקוי אנרגטי של מקטעי הנפרון הפעילים ביותר מבחינה מטבולית (כלומר, אזורים בנפרון בשם צינוריות פרוקסימליות ואיבר הנלה העולה העבה) במדולה החיצונית הכלייתית, מה שיכול לעורר המרה מהיפוקסיה חולפת [מצב פתולוגי של חוסר חמצן בתאי הגוף (רקמת הכליה במקרה זה)] לאי ספיקת כליות פנימית [מקור]. ככל שנמהר לזהות את המחלה נוכל לאפשר לכליות להחלים עצמן בעזרת חומרי הזנה תואמים לדרישות של המשימה הזו [מקור].

אבחון מוקדם למחלת הכליות יכול להציל חיי אדם



פרופסור בנימין דקל, ראש תחום נפרולוגיה ילדים והמכון לחקר תאי גזע ילדים בבית החולים לילדים אדמונד ולילי ספרא במרכז הרפואי שיבא הגיעה למסקנה שאפשר להביא להחלמת הכליות ולתיקון העבר – נושא שהוכחנו כבר לפני כעשרים שנה בשימוש במזון כתרופה ולחיצות החלמה. מזה זמן ידוע כי הכליה הבוגרת מתחדשת כל הזמן לאורך זמן באמצעות פעילות של מושבות של תאים המחליפים תאים אבודים ומנוונים בכלי. ע"פ שיטה חדשה זו התאים החדשים נאספים מכליה חולה, מטופלים במעבדה ומוחדרים לאחר מכן לתוך הכליה שם הם בונים אותה מחדש, משפיעים לטובה על תאים שכנים ומשפרים את תפקודם כפי שאפשר לראות באיור למעלה. ה המאמר "ממצאים חדשים על היפוך מחלת כליות" מתוך Israeli nephrologist at Sheba Medical Center uncovers new findings about reversing kidney disease. – כאן
  – לאחר פגיעה בכליות חריפה (AKI), תאי האפיתל גורמים ליצירת מתווכים דלקתיים ואזואקטיביים, אשר יכולים לפעול על כלי הדם כדי להחמיר את התכווצות כלי הדם והדלקת [מקור], בכך הם מאיצים את המחלה [מקור]. בניגוד למתרחש בעת פגיעה בלב או במוח, הכליה משחזרת ביעילות ובמהירות, בתנאים שמאפשרים זאת (נוכחות של: ויטמינים  K, , וD, גם סיבים תזונתיים, ומאוד חשוב העדר רעלים אורמיים, חלבונים מהחי וכד') תאים שאבדו עקב פגיעה איסכמית (הגבלה בזילוח דם לרקמה) או רעיל שגורמת למוות תאים [מקור]. התאים ששרדו בתוך הנפרון מתפשטים ומתקנים את סביבתם [מקור], בטיפול מוביל החלמה אשר מצליח לשנות את איכות הנוזל התוך והחוץ תאי. נראה כי עיכוב או עיכוב של תיקון רקמות נפרוגניות מוביל להתקדמות המחלה שבסופו של דבר מובילה במהירות למחלת כליות כרונית, אי-ספיקת כליות ומוות, בעוד שתיקון רקמות בזמן ומהיר והוא אפשרי והוכח בקליניקה שלי פעמים רבות. הוא שעשוי לעצור את התקדמות הפציעה, וכתוצאה מכך לחזרה מהפציעה ולסלול את הדרך להחלמה [מקור1, מקור2, מקור3]. כיום אנו מזהים את האוסטאוקלצין (חלבון קטן מרקמת עצם, שזוהה לראשונה בשנת 1974 שהכיל 3 שיירי Gla מושרים על ידי וויטמין  K- Sox9, כלומר הפעלתו התקינה תלויה בנוכחות מספקת של וויטמין  K) שותף לתהליך בנית האבר מחדש [מקור]. חלבון – Sox9 הוא אחד מחלבוני ה-DNA  בעל כשרי התחדשות ומי שמשפיע על התחדשות הכליות וחידוש תאי האפיתל בה. לאחר שזוהתה פגיעה חריפה בכליה (AKI) הוא משתלט ומנהל בדרכו, את הארגון המרחבי של התאים במהלך התפתחותם. מדובר בחלבון שמעורב הן בהתחלות והן בהתקדמות של בניית תאים ובמקרה השלילי בהתפתחות של גידולים סרטניים [מקור]. בנוסף תפקידו כווסת מאסטר של מורפוגנזה – נושא שנקשר בהתפתחות הצורה והמבנה של כל גוף חי, אחד משלושה אופנים עיקריים של התפתחות ביולוגית (השניים האחרים הם גדילת תאים והתמיינות תאים) הוא שמרתק את המבקשים החלמה, כמוני, בבניה מחדש של צנרת הכליה. בנוסף לכך החלבון הזה האוסטאוקלצין  Sox9 בעל שליטה על הסביבה של התא, בידול התא והפצתו.  
  לאחר פגיעה בכליות חריפה (AKI), תאי האפיתל גורמים ליצירת מתווכים דלקתיים ואזואקטיביים, אשר יכולים לפעול על כלי הדם כדי להחמיר את התכווצות כלי הדם והדלקת [מקור], בכך הם מאיצים את המחלה [מקור]. בניגוד למתרחש בעת פגיעה בלב או במוח, הכליה משחזרת ביעילות ובמהירות, בתנאים שמאפשרים זאת (נוכחות של: ויטמינים  K, , וD, גם סיבים תזונתיים, ומאוד חשוב העדר רעלים אורמיים, חלבונים מהחי וכד') תאים שאבדו עקב פגיעה איסכמית (הגבלה בזילוח דם לרקמה) או רעיל שגורמת למוות תאים [מקור]. התאים ששרדו בתוך הנפרון מתפשטים ומתקנים את סביבתם [מקור], בטיפול מוביל החלמה אשר מצליח לשנות את איכות הנוזל התוך והחוץ תאי. נראה כי עיכוב או עיכוב של תיקון רקמות נפרוגניות מוביל להתקדמות המחלה שבסופו של דבר מובילה במהירות למחלת כליות כרונית, אי-ספיקת כליות ומוות, בעוד שתיקון רקמות בזמן ומהיר והוא אפשרי והוכח בקליניקה שלי פעמים רבות. הוא שעשוי לעצור את התקדמות הפציעה, וכתוצאה מכך לחזרה מהפציעה ולסלול את הדרך להחלמה [מקור1, מקור2, מקור3]. כיום אנו מזהים את האוסטאוקלצין (חלבון קטן מרקמת עצם, שזוהה לראשונה בשנת 1974 שהכיל 3 שיירי Gla מושרים על ידי וויטמין  K- Sox9, כלומר הפעלתו התקינה תלויה בנוכחות מספקת של וויטמין  K) שותף לתהליך בנית האבר מחדש [מקור]. חלבון – Sox9 הוא אחד מחלבוני ה-DNA  בעל כשרי התחדשות ומי שמשפיע על התחדשות הכליות וחידוש תאי האפיתל בה. לאחר שזוהתה פגיעה חריפה בכליה (AKI) הוא משתלט ומנהל בדרכו, את הארגון המרחבי של התאים במהלך התפתחותם. מדובר בחלבון שמעורב הן בהתחלות והן בהתקדמות של בניית תאים ובמקרה השלילי בהתפתחות של גידולים סרטניים [מקור]. בנוסף תפקידו כווסת מאסטר של מורפוגנזה – נושא שנקשר בהתפתחות הצורה והמבנה של כל גוף חי, אחד משלושה אופנים עיקריים של התפתחות ביולוגית (השניים האחרים הם גדילת תאים והתמיינות תאים) הוא שמרתק את המבקשים החלמה, כמוני, בבניה מחדש של צנרת הכליה. בנוסף לכך החלבון הזה האוסטאוקלצין  Sox9 בעל שליטה על הסביבה של התא, בידול התא והפצתו.  
למעלה (A) (שמאל) צינורית בריאה עם אפיתל שלם בנפרון כלייתי. (מימין) לאחר פציעה, צינוריות מציגה אובדן של תאי אפיתל אשר ניתקים מהדופן ו"נופלים" אל החלל הלומינלי, אשר מטשטש את קרום הבסיס ומלווה בדלקת מקומית. מנגנון פאראקריני – תאי גזע Mesenchymal (MSCs)  מפרישים חומרים (תקשורת פאראקרינית) או שולחים אות לסביבה החוץ-תאית הסמוכה אליהם (Paracrine signaling), לגרימת שינויים בתאים הסמוכים. האות הפרקריני משנה את התנהגותם של תאים אלה והם מתחילים לשקמם את הצינוריות הפגומות. (B) מודלים של התחדשות תוך-צינורית ב-AKI כוללים (משמאל) את ביטול ההבחנה של אפיתל אבובתי מובחן אנדוגני ( רגרסיה , פגוע) ו-(מימין) הפעלה של תאי גזע/אבי כליות. (C) (שמאל) ב-CKD, הנזק הצינורי נשאר ולא מטופל או אינו משוחזר מה שגורר תגובה דלקתית ממושכת והפעלה של מיופיברובלסטים. (בהמשך נגעים מ-myofibroblasts מחליפים רקמת כליה בריאה ושחיקת נפרון מתפתחת ונעשית קבועה – מה שאנחנו מבקשים למנוע עם תחילת טיפול מהר ככל האפשר[מקור].

במהלך התפתחות שיקום עצמי של הכליה האוסטאוקלצין – חלבון ה-Sox9 פורץ מהנוזל הבן תאי – המטריקס (המשתית) שבעצמות – תהליך שנובע מתפקידי שליטה על הסביבה התא-תאית, שהוזכרו לעיל: בידול התא והפצתו. [מקור]. חסרונו מופיע באוסטאופורוזיס, כשל כליות כרוני, ירידה בתפקודה של בלוטת התריס ומחלה שגורמת לעיוות בעצמות – מחלת פאג'ט [מקור]. בניסוי שנערך באוניברסיטת שנחאי (2017) נמצא לאחר ניתוח כריתה חלקית של כליה תאי Sox9 הופיעו יום לאחר הניתוח והמשיכו לתפקד והתקיים שם עד 20 יום. לתאי Sox9 + היו יכולת התפשטות מוכרת, ויכולת להצמיח תאי אפיתל של צינורית פרוקסימלית (המקורבת), לולאה של הנלה, צינורית דיסטלית, צינור איסוף ושכבה parietal של גלומרולוס הכליה [מקור], האברים המרכזיים עברו שיפוץ והכליה עברה תיקון. רקמת הכליה הנותרת הביאה לשקם את הנפרון הכרות [מקור], אבל לשם כך חובה עלינו לייצר סביבה תומכת ולשנות בעזרת מזון את איכות המבנה הכימי של הנוזל הבן תאי בו חלבון זה פועל. תרופות ותכשירים המעלים רמת אוסטאוקלצים בדם ביעילות מוכרת למי שהביא כליות להחלמה: ישיבה של רבע שעה בשמש ויצירת ויטמין D עצמית [מקור]. אספקה סבירה של ויטמין K.(עלים ירוקים, ברוקולי, כרוב, חסה, אבוקדו וגם בשמנים מסוג קנולה, זית. בעזרת פסיליום הוא מיוצר על-ידי חיידקי המעי הגס.) הפחתה מסיבית של רעלים אורמיים שמקורם במזון רב חלבונים ותרופות כאלה שהוזכרו להלן. 

דופן צנרת הכליה – יכולה כאמור להחלים – חלק ניכר מרקמת הכליה בנוי ממבנים מיקרוסקופיים הנקראים נפרונים. שמהווים את יחידת התפקוד הבסיסית של הכליות. נבטי הברוקולי מכילים הסולפורפן. כאשר הסולפורפן נספג בזרם הדם, ומגיע לתאי הגוף הוא נקשר אל החלבון שנמצא בתוך התאים, מסביר פיליפ א. קול (Philip A. Cole), פרופסור בבית הספר לרפואה של הרווארד ותלמידו של ד"ר טלאלאיי מגלה חשיבותם של נבטי הברוקולי להחלמה [מקור]. מהלך זה מעורר בתא ייצור מוגבר של אנזימים המסייעים לתאים להתנגד לחומרים רעילים, בהם גם חומרים מסרטנים ורעלים אורמיים שהם אויבי ההחלמה של הכליות הגדולים ביותר ומקורם לכאורה בעיקר מתרופות. [אנטיביוטיקה, בפרט אמינוגליקוזידים כמו גנטמיצין וטוברמיצין (gentamicin, tobramycin), היו התרופות הנפרוטוקסיות שצוינו בתדירות הגבוהה ביותר, ואחריהן משככי כאבים, NSAIDs וחומרי ניגוד שקידמו את המחלה גם תרכובות אחרות נמצאו כמי שעלולות לגרום ל-AKI והן כוללות תרופות כימותרפיות כגון cisplatin; תרופות לדיכוי חיסון כגון ציקלוספורין וטקרולימוס; מזהמים סביבתיים כגון קדמיום, כספית כלוריד וחומצה אריסטולוכית; פיגמנטים heme; וחלבוני מיאלומה שרשרת קלה. המטרה של רוב החומרים הנפרוטוקסיים היא הצינורית הפרוקסימלית, החלק הקרוב לפקעית בנפרון. אנטיביוטיקה של אמינוגליקוזידים וקדמיום כלוריד מכוונים למקטעי S1, S2.11 גנטמיצין, ציספלטין, ציקלוספורין, כספית כלוריד, הפחמימן ההלוגני דיכלורובינילציסטאין והמצמידים שלו, כמו גם ציסטינים מצומדים של קטיונים אורגניים, כגון בנזיל-אינטוקסין ישיר של בנזיל-קווינולין3., עוברים חילוף חומרים ומרוכזים באזור זה של הנפרון להרסו [מקור1, מקור2, מקור3]. נושא ייצורם המוגבר של אנזימים המסייעים לתאים להתנגד לחומרים רעילים מכריע ומכונה כיום: "הגנה מולקולרית" (“molecular defense” – הגנה של קבוצות של אטומים המחוברים יחד בקשר כימי) [מקור]. "מהרעיון הזה נולד העיקרון שאפשר להשתמש. במנגנוני ההגנה של הגוף ואפילו ולהעצים אותם" אמר טלאלאיי [מקור1, מקור2]. לסולפורפאן חסרון אחד מאוד גדול שחייבים לקחת אותו בחשבון – הוא נמצא בסתירה לפעילות של בלוטת התריס, לכן יש לברור את המינונים הנכונים כל הזמן וליטול אגוז ברזיל אחד ביום.
מימין תאי אפיתל פגועים שנראים באיור למעלה (B) ובמרכז (C) תהליך החלמה ובניה מחדש של דופן אַבּוּבִית הַכִּלְיָה (טובול), הבנויה תאי אפיתל. 

סמנים ביולוגיים (ביו-מרקרים) ובדיקת כליות מוקדמת ככל האפשר  – מצילה חיים 

 איור פגיעה בכליות – AKI שמקורו כלייתי עשוי להתחולל עקב פגיעה בתאי נפרון גלומרולרי, צינורי, אינטרסטיציאלי או בתאי כלי דם כלייתיים.  תפוקת שתן מופחתת בולטת ב-AKI ועשויה להיגרם כתוצאה מאירועים פוסט-כלייתיים כגון חסימה של דרכי השתן על ידי ערמונית מוגדלת, אבנים בכליות דו-צדדיות או כיסוי על ידי ממאירות. ללא ספק אבחון זמן של פגיעה בכליות באמצעות סמנים ביולוגיים יכול לשנות את תמונת ההחלמה לא רק לספק מידע על האטיולוגיה של פגיעה בכליות.
מקור האיור בצילום מסך מהמאמר: "Kidney Injury Biomarkers in an Academic Hospital Setting: Where Are We Now? " – כאן.

הקריטריונים לאבחון מחלת כליות חריפה AKI השתנו בעקבות המחקרים האחרונים והנאמר למעלה. פרסום עקשני של ראיות חוזרות מצביע על כך שאפילו שינויים קטנים ב-GFR יכולים למנוע החלמה. כמו

ירידת המדד אל מתחת ל GFR 33 שהיא גורלית.

שינויים אלה תלויים בדרך כלל בקריאטינין בדם נושא שמנבא תוצאות גרועות להחלמה [מקור]. אחת הסיבות לראיית תוצאות החלמה כה טובות בקליניקה שלי נובעת מהשיטה שהתפתחה בקליניקה של "לחיצות ההחלמה" לעלות כל הזמן את ה- GFR.

אחד התפקידים החשובים ביותר של הכליה הוא סינון והפרשת פסולת חנקן מהדם. המדידות של רמות גבוהות של חנקן אוריאה בדם (BUN) או אוראה, וקריאטינין משמשים  סמן בלעדי לתפקוד הכליות מזה 50 שנים [מקור]. כל אחד ממדדים אלה מעידים על ירידה בפינוי של פסולת חנקן מהדם. הפחתות בזרימת הדם הכלייתית ובמסה של האבר [מקור], כמו גם מדידת ערכי הסינון הפוחתים של הפקעית בכליה – גלומרולוסקלרוזיס מוגברת, מה שמכונה בדרך כלל מדד הסינון הפקעתי (GFR) מעורבים בירידה מהירה של ה- GFR. במקביל לירידה זו הכליה שואפת לשמור דווקא על פסולת חנקן (זו גוררת עליית המדדים), בעיקר קריאטינין וחנקן אוריאה בדם BUN או אוראה בדם [מקור]. ההתיחסות לעליה בקריאטינין רחבה ביותר ומעודדת נטילת תרופות, אבל ולרוע המזל, קריאטינין בסרום הוא אינדיקטור מושהה ובלתי אמין של AKI ויש לכך מגוון סיבות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

1), אפילו קריאטינין תקין בסרום מושפע ממספר גורמים שאינם בהכרח מחלת כליות כגון תפריט תזונה שגוי (קצב הסינון הלומרולרי (GFR) גדל בצורה חריפה בעקבות ארוחה עתירת חלבון או עירוי מערכתי של חומצות אמינו [מקור].), מין, מסת שריר, חילוף חומרים בשרירים, תרופות, מצב הידרציה, והפרשת צינוריות. 2), מספר מצבי כליות חריפים וכרוניים יכולים להתקיים ללא עלייה בקריאטינין בסרום בשל הרעיון של רזרבה כלייתית (renal reserve – במחלת כליות תת-קלינית, לפני שה-GFR הבסיסי מתחיל לרדת, ניתן לגייס רזרבה תפקודית כלייתית באופן שמשמר את תפקוד הכליות, כך שהמחלה לא ניכרת בבדיקת ה- GFR. כלומר שברגע שניתן כבר לזהות ירידה ב-GFR הבסיסי, מחלת הכליות כבר מתקדמת היטב, וזה מה שאני מנסה למנוע, על-מנת להגיע להחלמה מהירה [מקור].) – ההערכה היא כי יש לאבד למעלה מ-50% מתפקוד הכליות לפני עליית קריאטינין בסרום [מקור]. 3), ריכוזי הקראטינין בסרום אינם משקפים את הירידה האמיתית ב-GFR במצב החריף, מכיוון שחייבים לחלוף מספר שעות או ימים לפני שייווצר שיווי משקל חדש בין הייצור, ככל הנראה, לירידה בהפרשה של קריאטינין. הוכח כי מאגרי כליות, רמות הקראטינין בסרום עשויות לא לעלות גם רק כאשר כ-50% מתפקוד הכליות אובדן [מקור] 4), עלייה בקריאטינין בסרום מייצגת אינדיקציה מאוחרת לשינוי תפקודי ב-GFR שנשאר מאחורי שינויים מבניים חשובים המתרחשים בכליה בשלב הנזק המוקדם של AKI [מקור1, מקור2, מקור3]. מדדים אלה מקובלים אבל הם כשלעצמם חלק מיושן כיום ומספק גישה שלא הראתה שום תוצאה מכבדת במאה השנים האחרונות. בנוסף לכך ה-GFR פעמים רבות גם לא נמדד מוקדם מספיק – כך שהיוודעות למצב מאוחרת עוד יותר וגם כך רק מעטים מאבחנים על-פיו נכון את התוצאות ההרסניות הממתינות מעבר לפינה. כאשר eGFR יורד בכ-0.75 מ"ל/דקה/1.73 קצב התקדמות מחלת הכליות מתחיל לזעזע והתקדמות המחלה לא רגילה, קופצנית, ובוודאי היא לא איטית [מקור1, מקור2]. לדעתי מרגע שהמדד של הGFR יורד את ה- 90 יש להתחיל בטיפול החלמה.

מתח חמצוני וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי במחלת כליות כרונית – מתח חמצוני (ייצור מוגבר של mtROS) עומד מאחרי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, שבסופו של דבר גורם לנזק לתאים ולהתקדמות של מחלת כליות, בראשית הנזק רואים אובדן של נפרון, נזק שהולך ומתגבר ומוביל לאי ספיקת כליות [מקור]. המקורות העיקריים להיווצרותו סינטזה של מיני חמצן תגובתיים -reactive oxygen species (ROS) אנדוגני בכליה חשובה להבנת הבסיס למחלה ולדרכי החלמתה. נמצא שהמתח החימצוני מתחיל ומתרחשת במיטוכונדריה ובמשפחת ה-NADPH אוקסידאז (NOX) – אנזים המזרז תגובה של חמצון-חזור [מקור1, מקור2, מקור3]. בתנאים פיזיולוגיים רגילים, נקבוביות המעבר בחדירת המיטוכונדריה – mPTP מאפשרות לחומרים קטנים לנוע אל תוך המיטוכונדריה ולהניע ATP סינתאז [באמצעות זרחון חמצוני (OXPHOS)] כך נשמר פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלי MMP (ΔΨ(m)) [באמצעות הגברה של יון הסידן המיטוכונדריאלי (Ca2+) כנראה באיור למעלה]. לעומת זאת, במצבים פתופיזיולוגיים, משתבש המעבר הזה –  לחץ חמצוני מוגבר או עומס יתר של Ca2+ מעורר פתיחת mPTP באופן חריג. הפתח גדל כתוצאה מכך, ומעבר של חומרים גדולים וחומרים מסיסים שלא אמורים לחדור למרחב העדין שבתוך המיטוכונדריה נכנסים וגורמים לקריסת פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלי (MMP) ובמקרה שלפנינו מתחילה קריסת הנפרון. מתרחש ניתוק של זרחון חמצוני OXPHOS ונפיחות מיטוכונדריאלית. בנוסף, מזהים שחרור מומרץ של ציטוכרום c מיטוכונדריאלי (cyt c) והוא עובר לתוך הציטופלזמה ומעורר מוות של תאים אפופטוטיים [מקור1, מקור2]. לפתיחת נקבוביות המעבר בחדירת המיטוכונדריה (mPTP) במידה הנכונה יש תפקיד פיזיולוגי חשוב בשמירה על הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי בריא. 
כל מולקולת DNA (תוכנת ההפעלה שלנו) מורכבת מארבע יחידות של בסיסים חנקניים (נוקלאוטידים): אדנין (A), גואנין (G), תימין (T) וציטוזין (C). אדנין (Adenine) וא בסיס חנקני, נגזרת של פורין, המסיסות הירודה של נגזרות אדנין בשתן עלולה להצטבר באבוביות הכליות או ברקמות הביניים ולהוביל לפגיעה כלייתית [מקור]. אדנין פועל גם על צינוריות הכליה כמולקולת איתות, וגורם לסוכרת נפרוגנית עם בזבוז מלחים ואיבוד נוזלים בכליות [ מקור1, מקור2]. מודל "צום מאדנין" והימנעות ממנו נוכח מפגש עם נתרן תיוסולפט (ידוע גם בשם: אנטי כלור – STS – Sodium thiosulfate) הוא כימיקל תעשייתי עם היסטוריה רפואית ארוכה [מקור]. נוגד חמצון זה שימש במקור כתרופה תוך ורידי נגד הרעלת מתכות. (STS) יעיל בהצלת תפקוד המיטוכונדריה כולל במצבי אי ספיקת כליות קשה עם פיברוזיס נרחב, ניוון צינורי, היווצרות גבישים והסתיידות כלי דם בולטת [מקור1, מקור2, מקור3]. מתח חמצוני ואפופטוזיס (תהליך המוות המתוכנן של תא) של תאי שריר חלק בכלי הדם הם המפתח להסתיידות כלי דם בחולים עם CKD והתקדמות ל-ESRD [מקור]. נקבוביות המעבר בחדירת המיטוכונדריה (mPTP) הוא קומפלקס חלבוני שקיים בין הממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית (IMM) לבין הממברנה (דופן) המיטוכונדריאלית החיצונית (OMM). ה-mPTP מורכב מתעלת אניון תלוית מתח (VDAC) וחלבון אדנין נוקלאוזיד טרנסלוקטור (ANT) אשר פועלים לוויסות MMP לסייע להומאוסטזיס של המיטוכונדריה. בתנאים פתופיזיולוגיים, עודף Ca2+ ו-ROS גורמים לפתיחה מוגזמת של ה- mPTP וגורמים לאפופטוזיס הקשורים למיטוכונדריה. כך משתנה המיטוכונדרה מאברון חוסך אנרגיה בריא למכשיר גרוע שמפזר ומבזבז אנרגיה מצב שתורם להתפתחותה של הפתופיזיולוגיה התאית, ובהמשך לאי ספיקת כליות [מקור]. המבקשים החלמת כליות מכוונים אל מקום זה ומשתמשים בחומרים שמבטלים את המתח החימצוני או את עודף הCa2+.
במעבדה מזהים במיטוכונדריה מבודדות השפעות על פתיחת ה-PTP שמגיעות ממגוון גדול של תרכובות הפועלות או כגורמים מעוררים (כמו חימצוני תיול) או מעכבים (כמו Mg2+, נוקלאוטידים אדנין ו-pH מטריקס חומצי; לרשימה בנושא- כאן) [מקור]. מקור האיור בצילום מסך מהמאמר: חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי במחלת כליות כרונית : "Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Chronic Kidney Disease" – כאן

למאמרי

קיים צורך דחוף בסמנים ביולוגיים (ביו-מרקרים) נכונים כדי לאפשר אבחון מהיר יותר של מחלת כליות חריפה – AKI, ועמידה מוקדמת של חומרת הפציעה והערכת בטיחות תפריט ההחלמה במהלך מסלול ההחלמה [מקור].

התגובה הנורמלית של הכליה למצבים טרום-כליים היא לרכז את השתן בצורה מקסימלית וביתר שאת להביא לספיגה מחדש של נתרן במאמץ לשמור/להגדיל את הנפח התוך-וסקולרי ולנרמל את הזילוף הכלייתי (renal perfusion) פרפוזיה הכלייתית

[מקור1, מקור2].

לכן רוב הסמנים הביולוגיים של AKI (The biomarkers of AKI) שנמצאו כמדד יעיל עד כה נמדדים בשתן. לאבחון שתן יש מספר יתרונות, בשל האופי הלא פולשני של איסוף הדגימות, והפוטנציאל לפיתוח ערכות לבדיקה עצמית של המטופל גדול. עם זאת, ריכוז הסמנים הביולוגיים בשתן משתנה ולא מהווה מדד תקין בקרב אלו שנוטלים כדורים משתנים [מקור]. בדיקת דם או אבחון מבוסס פלזמה חולל מהפכה בהיבטים רבים של הרפואה, כפי שאנו מכירים בבדיקת טרופונינים לאבחון מוקדם של אוטם שריר הלב חריף, אבל במקרה של אי ספיקת כליות חריפה הם עלולים להיות מעוותים על ידי מקורות חוץ-כלייתיים ושינויים תת-קליניים בסילוק הכלייתי. לפיכך, במקרה של רצון לאבחן AKI, הנכון בפתוח מבחן לביו-מרקרים בשתן וגם בדם (בפלזמה) [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]].

סמן ביולוגי דמוי טרופונין של AKI טרופונין (Troponin) הוא הסמן העיקרי כיום בשימוש בארץ כדי להעיד על התקף לב והוא נמדד בקלות, אינו מושפע ממשתנים ביולוגיים אחרים ומסוגל לסייע למטפלים כמוני לגילוי מוקדם ובניה מהירה של אסטרטגיית טיפול [מקור1,מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6]. מדידת טרופונין מוכרת כסמנים לבביים אחרים כמו CPK-MB או מיוגלובין, אלא שבחינתו יעילה גם כאן יותר בשל סגוליותו הרבה של טרופונין לתאי שריר הלב באופן שמציאות רמה מוגברת שלו בנסיוב, הסמן הזה בעל רגישות וסגוליות גבוהות ביותר לזיהוי נזק בלב. סיבה נוספת לביצוע מדידת טרופונין בתהליך האבחון והעיבוד של מטופלים המגיעים לחדר מיון עם כאבים בחזה, היא למטרת שלילה או אישוש של אירוע כלילי חד (ACS), וכן לאבחנה מבדלת בין תעוקת חזה בלתי יציבה לבין אוטם שריר הלב.

סמנים ביולוגיים יכולים לשרת מספר מטרות נוספות באבחון מחלת כליות חריפה-AKI [ [מקור1,מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6]]:

התפתחות מחלת הכליות וירידה של ה- GFR ניכרת בשלב מאוחר מדי (באיור למעלה בכליה הכחולה) סמנים ביולוגים כעמדת איבחון עדכנית של AKI יכולים להיות מרכיבים של סרום בשתן גם מחקרי הדמיה או כל פרמטר שניתן לכמת למטרה גורלית ומכריע חיי אדם לזכות. עד כה ללא ספק נוזל השתן הניב את הסמנים הטובים ביותר לגילוי מוקדם של AKI, זיהוי מנגנון הפציעה והערכת מקום וחומרת הפציעה (איור למעלה). ניתן לחלק את תהליך הפגיעה הכלייתית החריפה לשלבים הפיכים שונים בהתאם לחומרת הפגיעה, החל מסיכון מוגבר לנזק ואחריו ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR) המתקדם עוד יותר לאי ספיקת כליות ומוות. מניסיוני השלב הראשון מאפשר החלמה בין 22 ימים ל 3 חודשים. זלוף כליות מופחת עלול לגרום לירידה ב-GFR בהיעדר נזק פנימי, מצב הנקרא אזוטמיה פרה-כליתית מופיע כשלבי מחלה ראשונים.  (ב) סמנים ביולוגיים- ביו-מרקרים של AKI: סמנים בשימוש מסורתי, כגון חנקן אוריאה בדם (BUN) וקריאטינין (CR), אינם רגישים, ספציפיים והם לא מבדילים בצורה מספקת בין השלבים השונים של AKI מה שמקשה על אסטרטגית הטיפול.  עיכוב באבחון מונע החלטות ניהול בזמן הגורלי והמכריע ביותר לשמירה על איכות חיי המטופל, והמשכם כולל מתן חומרים טיפוליים משוערים וחלקם הוזכרו לעיל.  מקור הצילום בצילום מסך מתוך המאמר: "Biomarkers of Acute Kidney Injury" – כאן.

סמנים ביולוגיים של פגיעה חריפה בכליות

Biomarkers of acute kidney injury

TIMP2 ו-IGFBP7, הידוע בשם NephroCheck אלו הם הסמנים הביולוגיים הראשונין של מחלת הכליות החריפה AKI שקיבלו אישור על ידי ה-FDA (בספטמבר 2014.15). [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6]. כאשר הסמנים הביולוגיים של IGFBP-7 ו-TIMP-2 נוספו למודל קליני בעל תשעה גורמים [מקור], הוכח (במחקר Sapphire) שנמצא בידנו אמצעי זיהוי מיטבי למצב סיכון ל-AKI כ-0.3 [ng/mL ]2/1,000, מדד אשר אושר מחדש במחקר נוסף שמכונה מחקר אופל Opal. מחקר שנמשך בין 2012 ל-2013 ונועד לאמת את ערכי החתך של הסמן הביולוגי (0.3 ו-2.0 [ng/mL]2/1,000) ליתר רגישות באבר הכליות, ומי שפתח בפני המטפלים אפשרות חדשה לחיזוי מדוייק של התפתחות מחלת כליות בינונית חמורה AKI או חמור מכך (KDIGO שלבים 2 או 3) תוך 12 שעות מקבלת תוצאות הבדיקה. [מקור1, מקור2, מקור3]. נושא זה פורץ דרך ומאפשר התחלה מוקדמת בטיפול לא תרופתי.

TIMP2 and IGFBP7, which is known as NephroCheck is the first FDA-approved biomarker of AKI.

אובאין אנדוגני (Endogenous ouabain) – הורמון קליפת יותרת הכליה שהתגלה לאחרונה, כמי שממלא תפקיד בוויסות Na+ של התא ובאיזון מלח ומים בגוף כולו. אואבאין אנדוגני הוא הורמון לחץ מיותרת הכליה הקשור לתוצאות קרדיווסקולריות שליליות [מקור] וכוכב עולה בהבנה של הפרעה כלייתית של נתרן, שהוזכרה לעיל. בה הנתרן מהווה הגורם העיקרי בפתוגנזה של יתר לחץ דם. לאחרונה אובאין אנדוגני (Endogenous ouabain) נמצא כסמן ביולוגיים שמנבא פגיעה חריפה בכליות [מקור].

אובאין אנדוגני טרום ניתוחי נמדד ב-407 חולים שאושפזו לניתוחי לב אלקטיביים ובאוכלוסיית אימות של 219 חולים אחרים. כאשר נחקרה ההשפעה של עליות ממושכות של אובאין אקסוגני גם במחזור על פרמטרים כלייתיים בחיות מעבדה או ההשפעה של אובאין על חלבוני פודוציטים (תא כליה, חלק ממחסום הסינון בפקעית של הכליה [מקור].), גם "in vivo" כלומר במציאות, לא רק במעבדה נחשפה תמונה חדשה: האובאין האנדוגני עולה במחזור הדם לפני הניתוח ונמצא כמי שמנבא באופן הבולט ביותר פגיעה חריפה בכליות [מקור].

הערה לסקרנים: אובאין אנדוגני (Endogenous ouabain) – אחד הגליקוזידים הלבביים האנדוגניים שמסתובבים בפלסמת הדם הוא הורמון קליפת יותרת הכליה. לאחרונה אובאין אנדוגני נמצא כמי שמעכב את משאבת Na+ ומעלה את ה- Na+ התוך תאי. לאחר מכן, וכתוצאה מחילופי Na/Ca, Ca2+ הציטוסוליים (שנמצאים בנוזל הציטופלזמתי שנמצא בתוך התאים), וחשוב יותר, מאגרים תוך תאיים של מיוציט עורקי (בשריר) Ca2+, [ouabain מגביר את מנגנוני איתות של מיוציט עורקי Ca(2+) המעודדים כיווץ כלי דם, ובו זמנית מוריד מנגנוני הרחבת כלי דם אנדותל]  גדלים בשריר חלק בכלי הדם (VSM), בנוירונים vasomotor, ובתאי אנדותל, כמו גם בסוגים רבים אחרים של תאים. כתוצאה מכך, תאים אלה הופכים לבעלי יכולת להגיב בתגובת יתר הדבר נובע מכך ששיפוע Na+ מגדיל מעט את ריכוז Ca2+ החופשי שנמצא בנוזל התוך תאי ([Ca2+]cyt).  +Ca2+ אלה מושרים על ידי הפעלת התא ובעקבות זאת הם משתפרים ביכולת תפקודם. הסינרגיה (שיתוף הפעולה) שבין שחרור מוגבר של משדר נוירון סימפטי (ההורמון אובאין אנדוגני מופרש גם על ידי כמה נוירונים של מערכת העצבים המרכזית וכן על ידי סוגים אחרים של תאים [מקור].), ותגובתיות מוגברת של תאי השרירים החלקים vascular smooth muscle (VSM) מגבירה את הטונוס העורקי ובהמשך את התנגודת של כלי הדם ההיקפיים שהם סימן ההיכר של יתר לחץ דם [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

Ectodomainלאקטודומיינים יש חלק מכריע בנתיבי האיתות של וירוסים. הוא התחום של חלבון ממברנה (דופן התא) המשתרע לתוך החלל החוץ-תאי (החלל שמחוץ לתא – המטריקס) סמן ביולוגי זה נשפך אל הנוזל הבן-תאי בעקבות פגיעה חריפה בכליות וניתן למדוד אותו בשתן [מקור1, מקור2, מקור3.]  

חלבון נוסף שפועל מחוץ לתא הוא גליקופרוטאין ממברנת תא מסוג 1KIM-1 (Type-1 cell membrane glycoprotein)  [מקור1, מקור2] אשר פועל כמווסת בתאי אפיתל פרוקסימליים שבצנרת הכליה. האזור הצינורי שקרוב לפקעית שבנפרון [מקור]. גם הוא מופיע בנוזל השתן עם פרוץ מחלת הכליות  CKD והפך לאחרונה סמן ביולוגי רגיש שמאפשר דיווח על פגיעה בצינורית המקורבת במחלות כליות אחרות מלבד AKI [מקור] הוא אחד המדדים שעשויים לסייע מאוד בזיהוי מוקדם ולקדם טיפולי החלמה. 

טרנספרין – Transferrin בשתן

טרנספרין הוא גליקופרוטאין (חומר המורכב מסוכר וחלבון) שנוצר בכבד, זורם בסרום (בדם). ידוע כנשא, מעביר ברזל דרך הדם [מקור]. הטרנספרין מאוד דומה במשקל המולקולרי שלו לאלבומין, 76.5 kDa ו-65 kDa בהתאמה, הטרנספרין שונה מהאלבומין בכך שהוא פחות אניוני, וככל הנראה מסונן בקלות רבה יותר בגלומרולוס (פקעית הכליה) [מקור]. נזק גלומרולי (פקעתי) גורם להופעה בשתן של עודף חלבוני סרום שאינם מסוננים באופן חופשי דרך הגלומרולוס, כולל מקרומולקולות כגון אלבומין וטרנספרין וכן חלבוני מטריקס חוץ-תאיים [מקור]. נמצא כי חולים שכבר חולים במחלת כליות (אלבומינוריה), להפרשת טרנספרין בשתן יש קשר ליניארי עם הפרשת אלבומין בשתן, וטרנספרינוריה מוגברת נמצאה ב-95% מהחולים במיקרואלבומינוריים וב-100% מהמטופלים במקרואלבומינוריים [מקור1, מקור2], לפיכך, טרנספרין בשתן עשוי להיות סמן רגיש יותר לנזק גלומרולרי המתחיל להתחולל, למשל בקרב חולי סוכרת [מקור]. כידוע נפרופתיה סוכרתית (DN) נחשבת לאחד מהסיבוכים המיקרו-וסקולריים העיקריים של סוכרת וללא ספק ההרסני ביותר, בהתחשב בכך מחלת כליות אחראית בחולי סוכרת היו סיבת המוות המרכזית בקרב חולי סוכרת [מקור]. זאת גם הסיבה לעניין העצום בקרב חולי הסוכרת בביו מרקר נוסף זה אנשים שמבקשים להחלים ממחלת כליות מגלים עניין בטרנספרין בשנים האחרונות משום רעילות נפרוטוקסית של תרופה. כידוע רעילות נפרוטית היא תולדה משימוש קליני בתרופות ובחומרי ניגוד רבים. השימוש העצום ברפואת יתר מציבה צורך דחוף גם בקרב חוגי רפואת הממסד לייעל טיפולים תרופתיים והליכים התערבותיים הכוללים מוצרים נפרוטוקסיים באופן מונע ומותאם אישית [מקור]. הפרשת טרנספרין בשתן,משרתת גם אותם ומעניקה להם אות להפחית תרופות אלה. למעשה, טרנספרין בשתן מתריע מראש על גודל הנזק הכלייתי נושא שהוכח במחקרים ובמודלים של בעלי חיים שבהם הסיכון נוצר על ידי תרופות ורעלים המשפיעים על האבובות הכליות (כלומר ציספלטין, גנטמיצין ואורניל ניטראט i.e. cisplatin, gentamicin and uranyl nitrate); טרנספרין כביו מרקר נחשך בניסויים שמראים גם שטרנספרין עולה בשתן במצב הסיכון (כלומר לפני הופעתו של הנזק) בדיוק כתוצאה מהפחתת ספיגה חוזרת בצינורית הכלייתית [מקור1, מקור2]. יש להוסיף אם כן את הטרנספרין בשתן כגורם מזהה מוקדם פגיעה ושינויים לרעה שמתפתחים בצינורות הכלייתיים [מקור].

שינויים מבניים גלומרולריים ונזקים מביאים לשחרור של מספר סמנים במהלך השלבים של פגיעה חריפה בכליות. כדי להחלים יש להגיע לטיפול מהר ככל האפשר ולזהות את המחלה מהר ככל האפשר – כיצד עושים זאת במאמר זה. מוזמנים להקליק.
איור נזק לפקעית – מקור האיור בצילום מסך מהמאמר "Proficient Novel Biomarkers Guide Early Detection of Acute Kidney Injury: A Review" –כאן

חלבון NGAL (נקרא גם ליפוקלין 2 או 24p3)

Neutrophil gelatinase‐associated lipocalin 

(NGAL): A new marker of kidney disease

 למרבה המזל, היישום של טכנולוגיות חדשניות לחקר מחלת כליות כרוניות חשף מועמדים מבטיחים לסמנים ביולוגיים מוקדמים של AKI ו-CKD. אלו מנבאים בדיוק רב ובדרגת סגוליות גבוהה נזק לכליות, ביניהם NGAL ו-Kidney Injury Marker או KIM-1. הוא  חלבון טרנס-ממברנלי עם מקטעים של אימונוגלובולין ושל mucin שרמתו עולה מוקדם בנזק אבובי.  

אחד מהסמנים הביולוגיים החדשים והמבטיחים ביותר, שנמצא הוא הראשון מבין שני הנזכרים למעלה: ליפוקלין הקשור לנויטרופילים ג'לטינאז (Ngal, הידוע גם כ-lcn2, ונקרא גם ליפוקלין 2 או 24p3) [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6]. 

בשנת 2009 פרסם הנפרולוג Michael Haase ב-American Journal of Kidney Diseases, סקירה ומטה-אנליזה על סמן חדש חלבון NGAL. המחקר  הזה ונוספים שבאו בהמשך הראו שרמת NGAL בשתן או בפלזמה יכלה לבשר על תחילת הנזק הכלייתי שעות מעטות לאחר הפגיעה הכלייתית, ו-24 עד 48 שעות לפני שרמת קראטינין עלתה. העדויות לסיוע האדיר של מדידות NGAL במגוון מצבים קליניים המובילים ל-AKI (ניתוחי לב, השתלת כליה, נפרופתיה בניגוד, תסמונת אורמית המוליטית ובטיפול נמרץ) או ל-CKD (זאבת נפריטיס, גלומרולונפריטידים, חסימה, דיספלזיה, מחלת כליות פוליציסטית, נפרופתיה IgA, סוכרת, יתר לחץ דם, יתר כולסטרול, יתר הומוציאסטין) הגם שאין לה השפעה לכאורה על הקליניקה הממסדית [מקור], הביאה להתענינות אדירה בחלבון הזה וגם הביאה לזינוק בהבנת התדרדרות המחלה, ולהחלמה במקרים בהם המטפלים היו עם אזניים פתוחות וגם עיניים שהתעוררו לקולות הסקרנות מכל מקום המרקר הביולוגי הזה בהחלט נחקר כל הזמן [מקור]. חשוב לציין, כי חלבון NGAL מזוהה בקלות בדם ובשתן זמן קצר לאחר AKI במחקרים פרה-קליניים [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4] [9-12]. לאחר שנמצא כי אובאין אקסוגני, גליקוזידים קרדיוטוניים קשורים ונובעים ממקור צמחי, או שניהם והם שמצטברים באדרנל ולפחות בחלקם פועלים כגורם(ים) דמויי דיגיטליס "אנדוגניים". (Hypertens Res 1998; 21: 47-56) חקר המזון כתרופה קיבל יתר תוקף  [מקור1, מקור2, מקור3].

ליפוקלין הקשור לנויטרופילים ג'לטינאז אנושי (NGAL), הידוע גם בשם ליפוקאלין הקשור ל נויטרופילים גלוקוסמינידאז, 24p3, אונקוגן 24p3, p25, מעכב גורם מגרה נדידה (MSFI), ליפוקלין נויטרופילים אנושי (HNL), חלבון או חלבון הקשור למיקרוגלובולין α1, אוטרוקלין, סידרוקלין, הוא גליקופרוטאין בעל 198 חומצות אמינו המופרש לאורך זמן ומקודד באדם על ידי הגן LCN2 אשר ממוקם בכרומוזום 3p11 [מקור1, מקור2, מקור1]. חלבון זה קשור למערכת ההגנה הטבעית של הגוף (innate immunity) ובקשירתו של ברזל. יצויין כי NGAL יוצר אינטראקציה ספציפית עם חלבונים חיידקיים המכונים סידרופורים (siderophore – המונח "סידרופור" מגיע מיוונית שמשמעו "חלבון נושא ברזל") הנקשרים לברזל חופשי במחזור ובתוך תאי [מקור]. סידרופורים חיוניים להישרדותם של מיקרואורגניזמים רבים בגוף האדם שכן הם חשופים למצבים של מחסור חמור בברזל in vivo, בעיקר בשל רמות נמוכות במיוחד של ברזל חופשי[מקור]. סידרופורים יכולים בשל הזיקה הגבוהה מאוד שלהם לברזל, לשפוך ברזל חופשי מהסביבה הסובבת אותם ולהפוך אותו לזמין למיקרואורגניזם [מקור]. חלבון NGAL גם משמש במניעה מחיידקים מעוללי נזקים בגוף, על-ידי כך שהוא מגביל את שגשוגם [מקור] (ע"י מניעת פעילותם של סידרופורים המכילים ברזל שחיוני לחיידקים.). 

2 קולטנים נחשפו עד כה של חלבון NGAL, האחד הוא –24p3R שנמצא בעיקר בטחול, ואילו השני מגלין הוא גליקופרוטאין ענק שמשקלו המולקולרי 600 קילו-דלטון, המגלין שייך למשפחתה חלבונים המשמשים קולטן ל-low-density lipoprotein בהבדל מ –24p3R שנמצא בעיקר בטחול המגלין נמצא בעיקר באבוביות המקורבת (proximal) בכליה [מקור] הוא נמצא גם בריאות ובתירואיד [מקור1, מקור2], באפנדידימיס, בבלוטות החלב, ובשלפוחית השתן [מקור]. בכליה, megalin בעל תפקיד מרכזי בתהליך התיווך בו יש קליטה מחדש של מולקולות שעברו פילטרציה ברמת האבובית הקריבנית [מקור]. תאי האפיתל שבצינורית הפרוקסימלית שבנפרון הכלייתי מבטאים את החלבונים מגלין שהוזכר וכן את הקובילין (cubilin), אשר קושרים את ויטמין D [מקור1, מקור2, מקור3]. מחסור בוויטמין D הוא למעשה פגיעה בכליות. מחסור במגלין אחד מ2 הקולטנים של חלבון NGAL אומר מחסור בויטמין D הפעיל לכליות בשל ירידה בקליטה תאית של 25(OH)D3-DBP וחוסר היכולת ליצור 1,25(OH)2D3 בגוף [מקור1, מקור2, מקור3].

ה– NGAL מתבטא בנויטרופילים (פגוציטים – קבוצת התאים הגדולה ביותר מבין תאי הדם הלבנים, שבמערכת החיסון. תפקידם העיקרי בליעה וחיסול חיידקים או פטריות ומניעת הזיהום שנגרם מהם), וברמות נמוכות הוא מתבטא בכליות, בבלוטת הלבלב, ובאפיתל של מערכות הנשימה והעיכול. NGAL משמש כיום מדד חשוב לפגיעה כלייתית [מקור].

מדידה של NGAL בפלזמה (Triage® NGAL Device; Biosite Incorporated) ובשתן (ARCHITECT® Analyzer; Abbott Diagnostics) נמצאת כיום בקו הראשון של הדרישה הזאת. מדידות ריכוז NGAL בדגימות קליניות שבות ומתקפות הנחה זאת [מקור1, מקור2, מקור3]. והדברים מגיעים לידי כך שישנם חוקרים המצביעים על כך שרק נויטרופילי ג'לטינאז הקשורים ליפוקלין או  ליפוקלין Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) הקשור לנויטרופילים ג'לטינאז, מעכב רקמות של מטאלופרוטאינז 2 (TIMP-2), וחלבון 7 קושר גורם גדילה דמוי אינסולין (IGFBP7) נוכחים מתאימים לקביעה קלינית מוקדמת של מחלת כליות חריפה תת-קלינית [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7].

נמצא שרמת החלבון NGAL (בשתן) הייתה במתאם הופכי לרמת ה- GFR, כאשר תפקוד הכליות ירד מתחת ל 33 GFR (מתחת ל-30 מ"ל/דקה) רמות NGAL (שתן) נמצאו עדיפות על מדידת cystatin C מרקר ביולוגי נוסף בו ידובר בהמשך, (בסרום) בחשיפת אי-ספיקה כלייתית אבל מעליו נמצא שמדידת cystatin C בדם יותר מדוייקת [מקור]. בנוסף לכך רמות NGAL נמצאו בהתאמה עם רמת קראטינין בנסיוב (r=0.588, p=0.02), ובהתאמה עם חישוב GFR (קצב הסינון הפקעתי) (r=0.528, p=0.04) ובהתאמה עם חומרת פרוטאינוריה (r=0.294, p=0.04) [מקור].

מחקר נוסף של Bolignano וחב' משנת 2007 ב-Am J Nephrol, הראה שעלייה ברמת NGAL בפלזמה וגם בשתן מייצגת גם את החומרה במטופלים עם מחלת כליות רב כיסתיות (polycystic kidney disease), ככל שמספר הכיסתיות (עולה על 10) וערכי GFR יורדים. גם בחולים הסובלים מנזק טובולארי אינטרסטיציאלי כרוני או מ-IgA nephropathy, נמצאו רמות מוגברות של NGAL על ידי Ding וחב' במחקרם משנת 2007 ב-Clin Immunol. גם מחקר של Brunner וחב' משנת 2006 שהתפרסמה ב-Arthritis Rheum על נזק כלייתי ב-35 ילדים חולי זאבת (SLE), מצאה רמות מוגברות של NGAL, עם מתאם הדוק לנזק הכלייתי הנלווה [מקור].

נזזקי התרופות – באיור למעלה שמקורו מכאן ניכר מנגנון מפורט שמושרה על ידי תרופות של הרג תאים או כשהתאים מחליטים להתאבד – אפופטוזיס בצינורית בכליה כאשר ניטלות תרופות בפגיעה חריפה בכליות. תרופות נפרוטוקסיות יכולות לגרום לעקה חמצונית מוגברת על ידי שיבוש מנגנוני הומאוסטזיס, הן עלולות להרחיב את ייצור הרדיקלים החופשיים ולהקטין את מערכת ההגנה נוגדת החמצון. כך הולך וגובר הרג התאים – האפופטוזיס אשר מביא לשחרור של מספר סמנים ביולוגיים אותם אני מבקש להביא לתודעת הציבור – ולרופאי המשפחה כדי שיוכנסו אל ההפניות לבדיקות דםושתן במעבדה – מדובר בסמני הפגיעה בצינורית שמזהירים מוקדם את תחילת המחלה או את התדרדרותה. באמצעות נתונים אלה אני מבקש לשכנע את הנפרולוג להפחית את התרופות – או אף לסלק אותן משולחן ההחלמה לגמרי – בנושא זה תוכלו לקרוא עוד – במאמרי הצלבת איברים – הדרך להחלמה ממחלת כליות קשה מאוד על נזקי התרופות במחלת כליות ללב, לריאות, לכבד, למערכת העיכול – כאן. הביו-מרקרים אלו הם הסמנים הביולוגיים שנפלטים (במקרה שלפנינו) בכמויות מהנפרון שבכליה נוכח פעילות שלילית של התרופות עליו דרך נוזל השתן בשלב מוקדם של הרס תפקוד הכליות בגלל נטילת התרופות. כמו במקרים רבים נוספים גם כאן התרופות עלולות להרוס את עבודת המטפל ואת תהליך ההחלמה, כאן ניכר חיסול של ממש של המדד של חלבון NGAL–  המאפשר איבחון מצב כלייתי: מס' סוגי אנטיביוטיקה, אינסולין או ב-IGF-1 הם מעלים רמת NGAL ללא קשר עם מצב המחלה, ואפילו את הקראטינין שעלול לעלות גם בשל נטילת כדורים להורדת לחץ דם, והקריאטינין, בהיותו מוגבר, בהחלט עלול להגביר רמות NGAL, כך גם האסטרוגן הלא-סטרואידלי diethylstilbesterol, NGAL, תכשיר קושר ברזל דוגמת deferoxamine, והתכשיר הגורם לדה-מתילציה 5-aza-cytidine [מקור].

הצלבת איברים – על הפגיעה באברים רחוקים למשל הלב, הריאות והכבד על-ידי רעלים אורמיים שמקורם בתרופות ועל הדרך להחלמה ממחלת כליות קשה מאוד

ניתן כיום למדוד NGAL בבדיקת עכירות טורבידימטרית, המאפשרת קבלת תשובה במכשירים אוטומטיים בזמן אמת.

רמת NGAL בשתן הגבוהה מ-104 מיקרוגרם לליטר מציגה נזק כלייתי חד, בעוד שרמת NGAL בשתן הנמוכה מ-47 מיקרוגרם לליטר, מציגה מטופלים עם "כשל קדם כלייתי" [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

ציסטטין – Cystatin – C

סמן ביולוגי חדש נוסף עבור זיהוי מוקדם של מחלת הכליות ומחליף למדד המיושן – GFR, הוא  cystatin C [מקור], הוכח כי Cystatin C מתגבר על קריאטינין כאינדיקטור ל-GFR ומהווה רקע רב חשיבות להבנת הפגיעה החריפה בכליות. יצוין כי בהבדל ממדדי מחלת הכליות הישנים ה- ציסטטין C אינו מושפע ממצבי דלקת. מחקרי השוואה של ציסטטין C וקריאטינין ממשיכים לתקף את היותו מדד מיטבי לצד חלבון NGAL שמתאר שינויים אמיתיים ב-GFR [מקור]. 

משפחת-על של ציסטטין, מקיפה 12 חלבונים המכילים רצפים אחדים הזהים לאלה של ציסטטין C. ציסטטין C הוא חלבון חד-שרשרתי נטול סוכר, המקודד על ידי הגן CST3 הממוקם בזרוע הקצרה של כרומוזום 20, בעמדה P.11.2, ומשמש כמדד לתפקוד כליות [מקור]. כל התאים המגורענים בגופנו מייצרים ציסטטין C, לכן ניתן למצוא ציסטטין C בכל רקמות הגוף ובנוזלי גוף שונים. ציסטטין C הוא מעכב יעיל של אנזימים פרוטאוליטיים ליזוזומאליים, וכנראה אחד המעכבים החוץ-תאיים החשובים של ציסטאין-פרוטאזות. המשקל המולקולארי של ציסטטין C נמוך והוא מורחק מהדם על ידי סינון פקעתי בכליות דרף נוזל השתן. הגוף זקוק לציאסטין סי ולאחר שהדם עובר ניקוי וסינון חלקיו הנחוצים מוחזרים והוא עובר ציסטטין C עובר ספיגה מחדש באבוביות הכליה הקריבניות (המקורבת).

אם ה-GFR יורד עולה רמת ציסטטין C בדם.

יצויין כי רמות ציסטטין C אינן תלויות בגיל (אם הנבדק הוא מעל גיל שנה), במין, במוצא האתני ובמסת השרירים בהשוואה לקראטינין ומדידת GFR על-ידי מחשבון. מדידת ציסטטין C גם אינה מושפעת ממצבי דלקת. 

כבר בשנת 1995 היו Newman וחב' במאמרם ב-Kidney Int, שהסיקו שבנוסף להיותו מעריך טוב יותר את ה-GFR, ציסטטין C הוא גם מדד רגיש יותר לשינויים קלים ב-GFR [מקור]. מאז, מחקרים רבים שווים ומשווים בין מדידת Cystatin C לבין זו של מדדים אחרים, ורובם מגיעים למסקנה שמדד זה, או הערך ההופכי שלו (reciprocal), עדיפים או לפחות שווים למדידת קראטינין בנסיוב לגילוי ירידה ב-GFR [מקור]. 

כיוון שציסטטין C מיוצר בכל תאי הגוף המגורענים בקצב קבוע ומתפנה בכליות, רמתו בדם נותרת קבועה כל זמן שהכליות מתפקדות היטב וה-GFR תקין. מחקרים עדכניים מצביעים על כך שרמות מוגברות של ציסטטין C יכולות להצביע על מחלת לב, אי-ספיקת לב או שבץ-מוחי. מחקר משותף של VA ו-UCSF בסן פרנסיסקו, מצא שציסטטין C מדד מדויק יותר מקראטינין בהערכת מחלות כליה. בין נבדקים שזוהו עם מחלת כליות על בסיס רמות גבוהות של קראטינין, נמצא שרק אלה בהם רמת ציסטטין C הייתה מוגברת היו בסיכון גבוה למות, למחלה קרדיו-וסקולארית, לאי-ספיקת לב או לאי-ספיקת כליות. נבדקים עם רמת קראטינין גבוהה אך עם רמת ציסטטין C תקינה, היו בעלי סיכון לאלה של אלה עם רמות קראטינין תקינים. החוקרים אתרו מקטע קטן אך משמעותי בין הנבדקים בהם רמת קראטינין הייתה תקינה אך רמת ציסטטין C הייתה מוגברת, ונבדקים אלה נמצאו בסיכון מוגבר לסיבוכים חמורים.

interleukin-18 אינטרלויקין (IL-18)

סמנים ביולוגיים שונים נחשפו כמדווחים על דלקת (למשל, MCP-1, OPN ו-IL-18), פיברוזיס ( דלקת ברקמת הריאה למשל, TGF-β ו-PIINP) ותיקון (למשל: EGF, YKL-40 ו-OPN) [מקור1, מקור2, מקור3] כולם יכולים לסייע בזיהוי מוקדם של מחלת הכליות ולסמן למטפלים הנחיות ומידע על תהליכי החלמה ומהירותה. אתמקד באינטרלויקין 18.

רמות IL-18 בשתן של מעל 100 pg/ml קשורות לסיכויים מוגברים של AKI 

אינטרלויקין 18 Interleukin-18 (IL-18), הידוע גם כגורם מעורר אינטרפרון-גמא הוא חלבון אשר נמצא בבני אדם בדומה לציסטטין C שהוזכר למעלה כמעט בכל התאים (גם בחיות) בבריאות מלאה בעל השפעות עמוקות על הפעלת תאי T (לימפוציטים) ותאי הרג (NK) [מקור1, מקור2, מקור]. תאי T הם בין הגורמים החשובים ביותר במערכת החיסון. הם יכולים לפעול ישירות על פולש מסכן או לגייס חברים אחרים ממערכת החיסון, ולפעול הן נגד זיהומים חיצונים והן נגד תאים לא תקינים של הגוף – למשל נגד תאי סרטן. כישלונם של תאי T לבקר כראוי את פעילות מערכת החיסון הרה אסון [מקור]. IL-18 מסוגל לגרום לתגובות דלקתיות קשות, מה שמרמז על תפקידו בהפרעות דלקתיות מסוימות כגון הדלקת הכרונית וההפרעות האוטואימוניות וקידומה של מחלת הכליות [מקור1, מקור2, מקור3]

אינטרלויקין 18 מקודד על ידי הגן IL18 [מקור1, מקור2]. IL-18 עלול לתווך דלקת של Hashimoto's thyroiditis, מה שנחשב לגורם השכיח ביותר להיפותירואידיזם אוטואימוני. IL-18 מווסת על ידי אינטרפרון-גמא [מקור]. אינטרלויקין 18 (IL-18) נמצא גם כמגביר את ייצור העמילואיד-בטא הקשור למחלת אלצהיימר [מקור1, מקור2, מקור3]. אינטרלויקין 18  מככב בקידומה של מחלת הכליות – IL-18 קשור גם להפרשת חלבון בשתן מה שאומר שהוא יכול להיות גם סמן ביולוגי מרכזי להערכת התקדמות של נפרופתיה סוכרתית [מקור1, מקור2, מקור3].

מבחינת המבנה, IL-18 חולקים רצפים של חומצות אמינו ראשוניות שמורות  ומה שמכונה "signature sequence" ("רצף חתימה") וחלבונים מקופלים באופן דומה. החלבון המקודד על ידי גן זה הוא ציטוקין פרו-דלקתי (ציטוקינים מדכאי דלקת) זוהה בתחילת המחקר נוכח בתאי קופפר, מקרופאגים ותאי כבד. נמצא כי ה IL-18 מתבטא ביתר שאת בתאים שאינם תאי גזע  או המטופואטיים, כגון תאי אפיתל במעיים, קרטינוציטים ותאי אנדותל בלב, בכליות.[מקור]. מחקרים קודמים הראו ש-IL-18 בשתן מוגבר ב-AKI אנושי. לפיכך, נבדק האם שתן IL-18 הוא סמן אבחון מוקדם של AKI. רמות IL-18 בשתן של מעל 100 pg/ml קשורות לסיכויים מוגברים של AKI [מקור]. רמות IL-18 בשתן מנבאות גם את התמותה של חולים עם תסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS) ונמצאים ביחידה לטיפול נמרץ [מקור].

MCP CCL2 / MCP-1

המנוע של פיברוזיס (Fibrosis)  תהליך פתולוגי של יצירת רקמת חיבור באיבר או ברקמה כניסיון של הגוף לתקן את עצמו מנזק הנגרם מחבלהדלקת, מוכר כסימן היכר של מחלות איברים מתקדמת כאי ספיקת כליות חריפה הוא חבר במשפחה של ציטוקינים בשם Monocyte chemoattractant protein (MCP-1). MCP-1 מכונה גם מונוציט chemotactic and activating factor/CCL2) נחשב למולקולת מפתח בכימוטקסיס והפעלה של מקרופאגים [מקור] נדידה של מונוציטים מזרם הדם על פני האנדותל של כלי הדם נדרשת למעקב אימונולוגי שגרתי של רקמות, כמו גם בתגובה לדלקת. Monocyte chemoattractant protein-1 הוא כימוקין ייחודי שמשמש לגיוס והפעלת מונוציטים ממחזור הדם לאתר הדלקתי ותאי האנדותל.

החוקרים סוברים כיום ש-MCP-1 זהה ל-JE, גן שהביטוי שלו מושרה בפיברובלסטים כפי שנכר במעבדה במחקר על עכברים, על ידי גורם גדילה שמקורו בטסיות [מקור1, מקור2]. עם זאת, באדם הוא אופיין בצורה הטובה ביותר כ-CCL2 CCL2. הוא הכימוקין CC האנושי הראשון שהתגלה. והוא ממוקם על כרומוזום 17  (chr.17, q11.2) [מקור], MCP-1 באדם מורכבים מ-76 חומצות אמינו וגודלם 13 kDa [מקור]. CCL2 מיוצר על ידי מגוון תאים, בבהשראת עקה חמצונית, ציטוקינים או גורמי גדילה [מקור].

הסתננות והפעלה של מונוציטים/מקרופאגים בגלומרולוס מעורבים בהתפתחות של פגיעה גלומרולרית [מקור]. רמות MCP-1 בנסיוב ובשתן מוגברות באופן משמעותי בחולים עם מחלות כליה [מקור1, מקור2]. MCP-1 והקולטן שלו CCR2 פועלים לגיוס מונוציטים/מקרופאגים בגוף כליה של חולים עם AKI ו-CKD. מספר ציטוקינים מעוררים תאי אפיתל צינורי כליה ותאי מזנגיה להפריש עוד MCP-1, אשר ממשיך וממריץ עוד יותר את ביטוי ICAM-1 (חלבון שבבני אדם מקודד על ידי הגן ICAM1) אשר מתמחה במתן סיוע ומעבר בדופן תאי האנדותל לויקוציטים כדי לקדם שימור לויקוציטים ומשמש אתר לכניסה לתוך התא של רינו-וירוס אנושי, אשר אחראי, בין השאר, למחלת הברונכוליטיס ולדלקת ריאות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6]. גירוי גלוקוז גבוה מאפיין חולי סוכרת מדובר ברמות גבוהות של סוכר (גלוקוז) בדם נושא שמטופל בהצלחה גדולה בקליניקה שלי אבל בלעדיו הוא ביחד עם AEG-1 משתתפים בהפעלה הנגרמת תחילה על ידי גלוקוז גבוה של Rho kinase [מקור] ומעבר אפיתל-מזנכימלי בתאי אפיתל בצינורית המקורבת (פרוקסימלית) שבנפרון הכלייתי -AEG גם גורמים לביטוי MCP-1 כדי להחריף את הנזק ולעודד ייצור גורמים הקשורים לפיברוזיס שהוזכר לעיל, באמצעות הפעלה של גורם גרעיני-κB (NF-κB) [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. החשיפה של פודוציטים לגלוקוז גבוה מפעילה ביטוי MCP-1 תלוי TGF-β, אשר בתורו גורם לאפופטוזיס ומגביר את החדירות [מקור1, מקור2]. חסימה של איתות MCP-1/CCR2 משפרת היפרטרופיה של גלומרולי, פיברוזיס בין תאי וניוון צינורי [מקור1, מקור2].

עיכוב MCP-1 הוא דרישת בסיס להחלמה – בכוחו להפחית את הייצור של TNF-α, IL-6 ו-TGF-β ולהביא לשיפור משמעותי בתפקוד הפודוציטים אשר בלעדיו מחריפים את זליגת החלבונים לשתן -אלבומינוריה, נושא עליו אני מרחיב במאמרי על האנטומיה של מערכת השתן – כאן ובמאמרי על זרימת דם בתוך הכלייה – כאן.

למאמרי – מבנה (אנטומיה) של מערכת הסינון של הדם בכליות ויצירת השתן, ודרכים חדשות להחלמת מפגעיה

לסיכום – בחולים עם מחלת כליות, דלקת כליות ופיברוזיס אם לא נקדם את זיהוי המחלה נמצא עצמנו נאבקים על שמירת חיי האדם במשך חודשים ארוכים ותוך שינויי תפריט מזון כתרופה כל הזמן. אנחנו נאבקים כל העת נגד ההתרחשות שקמה נגדנו כל הזמן בדרך כלל ב-tubulointerstitium עם ניוון צינורי, הצטברות ECM ואובדן נימים פריטובולריים, הצטברות רעלים אורמיים עקב טיפולים הכרחיים. מניסיוני מי שמגיע בתחילת המחלה החלים לגמרי בין 22 ימים לשלושה חודשים.

אנא הקדימו להגיע לקליניקה וחסכו הרבה זמן, כסף והתענגו על איכות חיים מיטיבה.

אנא הקדימו להגיע לקליניקה וחסכו הרבה זמן, כסף והתענגו על איכות חיים מיטיבה.

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –


    שמי Name:


    טלפון phone:


    דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:


    איך אני יכול לעזור לך How can I help you:


    אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:



    למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

    For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

    מאמרים אחרונים

    נשלח ב כליות

    כתיבת תגובה

    Or

    האימייל לא יוצג באתר. שדות החובה מסומנים *

    *