דף הבית › כליות › בילירובין מבט אל מדד הכבד ופועלו כמגן לב וכלי דם בקרב חולי מחלת כליה כרוניות

בילירובין מבט אל מדד הכבד ופועלו כמגן לב וכלי דם בקרב חולי מחלת כליה כרוניות

פורסם ב ע"י ירון מרגולין — אין תגובות ↓
בילירובין שנוצר בגופנו נקשר תחילה לאלבומין בפלזמה ולאחר מכן הוא מועבר לכבד כקומפלקס בילירובין-אלבומין. הבילירובין מופרד תחילה מאלבומין ונקלט על ידי הפטוציטים. הוא משולב עם ליגנדינים (חלבוני Y ו-Z) ליצירת קומפלקס בילירובין-ליגנד, ובהמשך הוא מועבר לרטיקולום האנדופלזמי החלק של הפטוציטים, שם הבלירובין מצומד עם חומצה גלוקורונית ליצירת בילירובין מצומד שמופיע בדפי בדיקות הדם גם כבילירובין ישיר (Bilirubin DIRECT). מקור האיור בצילום מסך מהמאמר – אתגרים של פוטותרפיה במקרי היפרבילירובינמיה – כאן

בילירובין  ידוע כמדד של תפקודי כבד – ויכול להיות רעיל ברמות גבוהות מאוד. בראש ובראשונה נמדדת רמת בילירובין (total + direct) כשמזהים צבע צהוב בלובן העין או גוון צהבהב בעור המעלה חשש שמדובר בצהבת שמוכרת גם בשם היפרבילירובינמיה (Hyperbilirubinemia) [מקור]. רמת בילירובין תעזור לברר האם מדובר בתמס-דם מסיבי מסיבות פיזיולוגיות או כתופעת לוואי של טיפול תרופתי ונזקיו. תוצאה של בילירובין לתת-סוגיו, תסייע לברר אם מדובר בחסימה של דרכי מרה כתוצאה מאבנים או אם מדובר בגידול בבלוטת הלבלב, כמו כן רמת הבילירובין בדם תעזור בניטור של מחלת כבד כהפאטיטיס, צמקת הכבד, או מחלת כבד גדושה כתוצאה מאי-ספיקת לב גדושה [מקור1, מקור2, מקור3].

בילירובין (BIE) שנמצא בדפי בדיקות הדם  של תפקודי כבד. הוא פיגמנט כתום-צהוב שנוצר בדרך כלל בכבד (יש והוא מפורק בטחול. בדרך כלל הבילירובין (בילירובין עקיף, בילירובין בלתי מצומד גם בלתי ישיר- Non conjugated) מפורק בכבד באופן יעיל ומפונה מהגוף בצואה, אך

כאשר פעילות הכבד איננה תקינה הבילירובין (בילירובין ישיר) נשאר במחזור הדם וצובע את העור והעיניים בצהוב

[מקור].) מפירוק של תאי דם אדומים, וליתר דיוק הוא נובע מתהליך פירוק (קטבולי) של הם (heme). בילירובין הוא חומר שעלול להיות רעיל כשהוא במדד גבוהה, עם זאת, הגוף שלנו מגן מפניו על-ידי מנגנונים לניקוי הרעלים שלו. 

בילירובין ומטבוליטים שלו מספקים גם צבע צהוב ייחודי למרה ולצואה ובמידה פחותה גם לשתן [מקור]. לאחר פירוק ההם, הבילירובין (בילירובין עקיף או בלתי מצומד – Non conjugated) מועבר, אל הכבד באמצעות זרם הדם, שם הוא משנה את ההרכב הכימי שלו ומופרש בסופו של דבר מהגוף בצואה – כבילירובין ישיר. 

כמויות קטנות של בילירובין, שמקורן בתאי דם אדומים פגומים או מתים, נמצאות תמידית בזרם הדם. אבל, כשמתפתח מצב של עודף בילירובין בדם (בשל פגיעה בכבד ובמרה שמובילה לפינוי לא תקין של בילירובין דרך הכבד ודרכי המרה) הוא מתחיל להצטבר בדם ובהמשך הוא שוקע בעור, בעיניים ובריריות – וגורם למראה צהבהב של החולים ובשל כך המחלה בה הוא מככב בעודף מכונה צהבת. שינוי צבע צהוב של רקמת הגוף נובע מהצטברות של עודף בילירובין. שקיעה של בילירובין מתרחשת רק כאשר יש עודף של בילירובין, סימן לייצור מוגבר או הפרשה לקויה. הרמות הנורמליות של בילירובין בסרום הן פחות מ-1mg/dl; עם זאת, ההצגה הקלינית של צהבת כסקלרלית (החלק הלבן של העין עובר הצהבה), מאובחנת רק כאשר הרמות של הבילירובין  מגיעות ליותר מ-3 מ"ג/ד"ל. עם עלייה נוספת ברמות הבילירובין בסרום, העור ישתנה בהדרגה בין צהוב לימון לירוק תפוח, במיוחד אם התהליך ממושך; הצבע הירוק נובע מביליוורדין [מקור1, מקור2]

מדד גבוהה של בילירובין (BIE) יכול גם לגלות נזקים של טיפולים תרופתיים, על התרופות שמעלות את הבילירובין בסוף המאמר [מקור] ויש לשקול במקרה זה מעבר למזון כתרופה. יתר בילירובין בסרום נקשר לרעה עם המוליזה (פירוק מוגבר של כדוריות דם אדומות), השמנה בטנית והיפר-טריגליצרידמיה, גם בדיסביוס (Dysbius) חוסר איזון באוכלסיית חיידקי-המעי [מקור], נושא שקל לטפל בו עם תפריט תזונה נכונה – עוד על כל במאמרי קל לשמור על הכבד, ובמאמרי "סיבי תזונה'' מס' רעיונות נוספים לכך – כאן [מקור]. יתר בילירובין לא מצומד יכול להצביע על מצבים של תת-פעילות של בלוטת התריס

למאמר על

מבקשי ההחלמה דנים בעיתות משבר ויתר בילירובין גם בתפקידים של האיזוזימים BVR במטבוליזם ובפוטנציאל שלהם כמטרות טיפוליות (אנזימים אשר שונים בהרכב סדרת חומצות האמיניות שלהם אך מזרזים אותה תגובה כימית.) [מקור]. איזוזימים של Biliverdin Reductase (BVR), BVRA ו- BVRB, הם קולטנים של קרום פני התא עם פונקציות פליאוטרופיות – היא תופעה גנטית בה גן בודד משפיע על מספר תכונות של הפנוטיפ במקביל. באופן מדהים הם מפחיתים את הביליוורדין, תוצר לוואי של קטבוליזם heme, לבילירובין, מציגים פעילות קינאז ו-BVRA, אך לא BVRB, יכולים לשמש כגורם שעתוק. המוטיבים הקישוריים הקיימים באיזוזימים של BVR מאפשרים מגוון רחב של אינטראקציות עם רכיבים של מסלולי איתות חשובים מבחינה מטבולית, כגון עם מפלסי קינאז קולטן אינסולין, חלבון קינאז ומתווכים דלקתיים. בנוסף, רמות בילירובין גבוהות בסרום נקשרות לרעה במקרה זה עם השמנה בטנית והיפרטריגליצרידמיה [מקור]. כך שאחת מדרכי ההחלמה נקשרת בהפחתת שומן בטני.

לבילירובין שני מרכיבים: לא מצומד (עקיף Bilirubin Indirect).ומצומד (ישיר גם conjugated) מדד גבוה של כל אחד מהם יכול להצביע על צהבת. Icterus פועל כאינדיקטור ומחלת כבד.

[מקור]

 היווצרות של בילירובין

 בילירובין נגזר משני מקורות עיקריים. בערך 80% מהבילירובין נוצר מפירוק המוגלובין בתאי דם אדומים מזדקנים ותאי אריתרואידים שנהרסו בטרם עת במח העצם. השאר מקורו בתחלופה של חלבונים שונים, המצויים ברקמות אחרות, שמכילים heme, בעיקר בכבד ובשרירים. חלבונים אלו כוללים מיוגלובין, ציטוכרומים, קטלאז, פרוקסידאז וטריפטופן פירולאז (tryptophan pyrrolase) [מקור1, מקור2]. כ-4 מ"ג/ק"ג משקל גוף של בילירובין מיוצר מדי יום [מקור].

Heme היא טבעת של 4 פירולים המחוברים על ידי גשרי פחמן ואטום ברזל מרכזי. בילירובין נוצר על ידי תגובת פירוק קטליטית [בהשפעת מולקולה קטליטית (מזרזת תגובות) בתא] רציפה דו-שלבית המתרחשת בעיקר בתאי מערכת הרטיקולואנדותל (מערכת של תאים ממוינים המסלקים גורמים זרים מחוללי מחלות ממחזור הדם, וכיום מקושרת למערכת הפגוציטים החד-גרעיניים MPS. ), בעיקר בטחול. תאים אחרים כוללים פגוציטים ותאי קופפר של הכבד. Hem נקלט לתוך תאים אלו קולטים את ההם, והאנזים heme oxygenase פועל עליהם. האנזים משחרר את הברזל המכיל על ידי זרז החמצון של גשר אלפא-פחמן. תגובה זו מייצרת כמות שווה-מולרית של פחמן חד-חמצני, המופרשת על ידי הריאות ומובילה להיווצרות הפיגמנט הירוק ביליוורדין.  הפיגמנט הירוק הזה מושפע עוד יותר על ידי האנזים התלוי ב-Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), ביליוורדין רדוקטאז.  תהליך זה משחרר פיגמנט כתום-צהוב המכונה בילירובין. Heme oxygenase, כאמור לעיל, קיים בריכוז גבוה בתאי קופפר של הכבד ובתאים של מערכת הרטיקולואנדותל. Heme oxygenase הוא הגורם המגביל את הקצב בייצור בילירובין.

המבנה הסופי דחוס מאוד על ידי קשרי מימן מה שהופך את המולקולה למעשה בלתי מסיסה בתמיסות מימיות ב-pH ניטרלי. המבנה המחובר במלואו של בילירובין מוגדר כבילירובין IX-alpha-ZZ. בילירובין, בלתי מסיס בתמיסה מימית, נישא במחזור הקשור לאלבומין, סוג של קשר הפיך וקולנטי [מקור]. הוא הבילירובין הלא מצומד (עקיף Bilirubin Indirect) אשר טרם קיבל טיפול (הצמדה) בכבד.

איור  חילוף החומרים של בילירובין. בילירובין מיוצר כנזכר בפתיח על ידי פירוק של heme, מרכיב שנמצא ברובו בהמוגלובין של תאי דם אדומים. הHem המשוחרר מתאי דם אדומים מזדקנים. הוא מתחמצן בקלות על ידי heme oxygenase לביליוורדין, אשר מפחית אותו לבילירובין על ידי biliverdin reductase., שנמצא במיוחד במקרופאגים רטיקולואנדותליאליים של הכליות, הטחול, הכבד והמוח [מקור]. מרגע שנוצר בילירובין הוא נקשר לאלבומין ומועבר לכבד, שם הוא מצומד על ידי אורידין דיפוספט-גלוקורוניל טרנספראז (UGT1A1) עם חומצה UDP-glucuronic מהלך שמגביר את מסיסותו במים. ראשי תיבות: CO, פחמן חד חמצני; NADP+, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; NADPH, הצורה המופחתת של NADP+; RBCs, תאי דם אדומים; UDP, uridine diphosphate; UGT1A1; uridine diphosphate-glucuronyl transferase 1A1

בילירובין (BIE) שנמצא בדפי בדיקות הדם בהקשר תפקודי כבד. הוא פיגמנט כתום-צהוב שנוצר בדרך כלל בכבד (יש והוא מפורק בטחול. הבילירובין מפורק בכבד באופן יעיל ומפונה מהגוף בדרך כלל בצואה, אך כאשר פעילות הכבד איננה תקינה הוא נשאר במחזור הדם וצובע את העור והעיניים בצהוב נושא שהיה מדד לצהבת [מקור].) מפירוק של תאי דם אדומים, וליתר דיוק מתהליך פירוק (קטבולי) של הם (הם בעל מבנה טבעתי שבמרכזו אטום ברזל. מהתרכובות החשובות ביותר בעולם החי המכילות ברזל. heme). בילירובין הוא חומר שהגוף שלנו יודע ויכול להגן מפניו במדדים גבוהים על-ידי המנגנונים לניקוי רעלים שלו. 

למאמרי – למה חסר לי ברזל – כאן

אנמיה – רוצה להחלים ממחלה כרונית קשה. זרקור אל הטרנספרין הנמוך 

התפריט שהכנת עבורי לפני שלושה חודשים הוביל לשינויים רבים והם מפורטים למעלה.

בשלושת העשורים האחרונים, הוכח כי מעבר למקומו המסורתי והמוכר הבילירובין פועל כמגן לב וכלי דם בחולי מחלות כליה כרוניות. בילירובין בעל השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אנטי-תרומבוטיות והשפעות מעכבות חמצון שומנים, הן in vivo והן במבחנה [מקור1, מקור2].

יתר לחץ דם, סוכרת, השמנה  ובילירובין

מספר מחקרים אפידמיולוגיים גילו גם כי ריכוזי בילירובין גבוהים יותר בסרום בטווחים פיזיולוגיים (1-5 מ"ג/ד"ל) הראו ירידה בסיכון ליתר לחץ דם, כמו כן לירידה בסיכון להשמנת יתר, סוכרת, התפתחות והתקדמות של מחלת כליות כרונית (CKD), וכן תמותה מכל סיבה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. תוצאות אלו הצביעו על תפקידו הלא מוכר אבל המאוד חשוב וחיוני של בילירובין בפיזיולוגיה של האדם.

נוגד חמצון ואנטי דלקתי

בילירובין (BIE) הוא נוירוטוקסין שכיח בתינוקות שזה עתה נולדו (היפרבילירובינמיה) [מקור]; תופעה שנראית אצל כ-40 אחוזים מהיילודים. צהבת זו לא נגרמת מדלקת או מפגיעה בכבד, אלא בגלל כמות גדולה של כדוריות דם אדומות אצל יילודים, וכמעט תמיד מטופלת בקלות ובלי נזק [מקור].

יתר בילירובין זו אחת הפרעות הנפוצות והיא מכונה היפרבילירובינמיה (Hyperbilirubinemia). מחלה שעלולה להוביל לחסרים נוירולוגיים, המוגדרים כאנצפלופתיה

 [מקור]. למרבה הצער גם לבילירובין זה המכונה גם כרוני וגם לאנצפלופתיה אין טיפול מוצלח ברפואת הממסד. עם זאת, עדויות עדכניות שמוכרות פחות בציבור מצביעות על בילירובין כרוני והיפרבילירובינמיה (hyperbilirubinemia) בקרב מבוגרים או על כך שריכוז גבוה יותר של בילירובין (BIE) בסרום בטווחים פיזיולוגיים קשור לסיכון נמוך יותר להתפתחות והתקדמות של מחלת כליות כרונית (CKD) ומחלות לב וכלי דם (CVD) בקרב המבוגרים [מקור].  

מנגנוני ההגנה של בילירובין (BIE) במחלת הכליות-,CKD מחלות לב וכלי דם (CVD) ותמותה קשורה עשויים להיות מיוחסים לתכונות נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות שלו

[מקור]. 

בילירובין (BIE) משפר עוד יותר את הרגישות לאינסולין, מפחית את רמות הכולסטרול בליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (VLDL) ומעכב את הפעלת הטסיות (מדלל דם טבעי) אצל אנשים בסיכון. השפעות אלו צפויות לשמור על הומאוסטזיס וסקולרי תקין ובכך להפחית את שכיחות מחלת הכליות CKD (Chronic kidney disease) ואת הסיכונים לסיבוכים קרדיווסקולריים ומוות. ככל הנראה מיקוד במטבוליזם של הבילירובין  (BIE) עשוי להיות סייען וגישה אפשרית לשיפור מצב התחלואה והתמותה בחולי CKD [מקור].

למאמרי –

בילירובין יכול להפחית מתח חמצוני בצנרת הגוף ולהגביר את רמות תחמוצת החנקן הידועה כמגמישת צנרת [מקור1, מקור2]. באיור למעלה אנו רואים את ההשפעות הקרדיווסקולריות והכליתיות של הבילירובין. בילירובין יכול להפחית מתח חמצוני בכלי דם, ולהגביר את רמות תחמוצת החנקן כך הוא מסייע לשמירה על הומאוסטזיס קרדיווסקולרי. בילירובין יכול גם להקטין את גודל הפלאקים הטרשתיים בעקבות פגיעה באנדותל של כלי הדם, במצבים של מחסור בפולאט, ויטמין B12, ויטמין B6 (פירידוקסין) או ביתר הומוציאסטין. באמצעות דיכוי של שגשוג ונדידה של  תאי שריר חלק בכלי הדם (VSMC) הבילירובין מסייע להגממשת העורקים ולתיקון אנדותל גם ע"י שיפור בתפקוד ה-EPC. עוד על תהליכי הגמשת העורקים במאמרי – כאן

למאמרי

הערה: תחמוצת חנקן (NO) – היא יעד למבקשי החלמה מיתר לחץ דם, אי ספיקת כליות, טרשת העורקים. מקורה בתאי האנדותל ויותר מכך אחד התפקידים החשובים של תאי האנדותליום הוא ייצור של תחמוצת חנקן. 

תחמוצת חנקן שמסומנת NO מרפה את השרירים החלקים (smooth muscles) של העורקים, בהמשך הם מתגמשים, מתרחבים, ולחץ הדם יורד. 

תחמוצת חנקן ( NO) היא גם נוגד קרישת דם רב עוצמה. ככלל נזק לתאי האנדותל פוגע בייצור NO ועל ידי כך מגדיל את הסיכון להווצרות קריש דם, אובדן גמישות העורקים יכולה להתחיל כאן – אחת השיטות לתקן נזק זה בחשיפה לשמש והכנת תרופה ביתית מקליפות אננס – אפשר לקרוא על כך עוד במאמרי – תחמוצת החנקן (NO) כיווץ תאי האנדותל, מחלות כרוניות קשות – ודרכי ריפוי חדשות

וכן בחומץ אננס – רוצה לדעת כיצד להכין תרופה ביתית, אנטי-דלקתי מקליפות האננס?. 

הבילירובין יכול להקטין את הפגיעה באנדותל, להקטין את גודל הפלאקים הטרשתיים בעקבות פגיעה באנדותל של הצנרת בגוף, למשל במצבים של מחסור בפולאט, ויטמין B12, ויטמין B6 (פירידוקסין) או ביתר הומוציאסטין. באמצעות דיכוי של שגשוג ונדידה של  תאי שריר חלק בכלי הדם (VSMC) הבילירובין מסייע להגממשת העורקים ולתיקון אנדותל גם ע"י שיפור בתפקוד ה-EPC. 

הערה – תאי EPC מיוצרים במח העצם, ומשוטטים במחזור הדם. הם משמשים לייצור מחדש של תאי אנדותל (או אנדותליום) באיזורים בהם קיימת כבר פגיעה בשכבת האנדותליום [מקור]. 

בנוסף, כנזכר לעיל, ישנן עדויות מצטברות לכך שלבילירובין ישנה השפעה אנטי-טרומבוטית על ידי עיכוב הצטברות טסיות דם וקידום האפופטוזיס שלה. נושא זה גורלי בקרב חולי כליה, שכן השכיחות של קריש דם (או בשם אחר "פקיק דם") אשר סותם את אחד מכלי הדם בגוף. מה שעלול לגרום לשבץ מוחי ופקקת ורידים עמוקים אשר מתחילה לעלות כאשר קיימת מיקרואלבומינוריה [מקור]. יתר על כן, לטסיות יש גם תפקיד בהתקדמות של מחלת הכליות CKD [מקור]. 

מדד תקין של בילירובין הוא אחד מיעדי השיטה להחלמת הכליות "אילוף הכליות הסוררות". יחד עם זאת כמה מחקרים הראו שרמות גבוהות יחסית של בילירובין עשויות דווקא להשפיע לטובה על חילוף החומרים של השומנים בדם. החוקרים מצאו קשר הפוך בין רמות הסרום של בילירובין ושומנים במחזור הדם, כגון TGs, כולסטרול כולל ו-LDL-C [מקור1, מקור2]. 

בילירובין עשוי להפעיל את ההשפעות האימונומודולטוריות שלו (דיכאוי הפעילות של המערכת החיסונית) על ידי אינטראקציה עם התגובה המולדת והסתגלנית כאחד. ממצאים אלו מלמדים על בתפקידו של הבילירובין בהגנה מפני התפתחות והתקדמות של מחלת כליות כרונית, פגיעה בנפרונים, מחלות לב, וכלי דם כאחד [מקור]. האיור למעלה הוא צילום מסך מתוך המאמר: Beyond a Measure of Liver Function—Bilirubin Acts as a Potential Cardiovascular Protector in Chronic Kidney Disease Patients – כאן

בילירובין מיוצר כנזכר בפתיח על ידי פירוק של heme, מרכיב שנמצא ברובו בהמוגלובין של תאי דם אדומים או גם בהמופרוטאינים שונים, כגון מיוגלובין, ציטוכרומים וקטלאז.  

תכולת ההמוגלובין משתחררת כאשר אריתרוציטים מזדקנים ומגיעים למשל לגיל של 120 יום או במקרים בהם הם אז ניזוקו מסיבות שונות, אז הם מפונים למערכת הרטיקולו-אנדותליאלית בטחול, בכבד ובמח העצם, שם הם משחררים את תכולת ההמוגלובין שלהם, שמתפרק לגלובין, לברזל ולגרעין ה-heme, כאשר האחרון מתפרק בשלב הראשון במיקרוזומים של הכבד ליצירת billiverdin, פיגמנט ירוק בעל מבנה טטרה-פירולי טבעתי, וזאת בעזרת האנזים heme oxygenase. ה-billiverdin ממשיך במצבו המסיס ועובר לציטופלזמה, נוזל התא, שם הוא מתחזר על ידי האנזים billiverdin reductase והופך לבילירובין בלתי ישיר, שהוא פיגמנט בגוון כתום-צהוב שהוזכר. במצב זה הוא מסיס בשומן אך אינו מסיס במים. במצבו זה הוא נקשר לאלבומין ומובל בזרם הדם לכבד. אל הכבד הוא עובר עם אספקת הדם הוורידית מהווריד ההפורטלי (Portal vein) וריד השער של הכבד, כפי שעושה המזון בדרכו אל הגוף מצלחת המזון [מקור1, מקור2, מקור3] בהגיעו לצד הסינוסואידאלי של הכבד, עובר בילירובין הקשור לאלבומין לחלל ע"ש Disse, החלל הזה ממוקם בין האנדותל לממברנה של ההפאטוציט, או בין הפטוציט לסינוסואיד. החלל של Disse מכיל נוזל לימפה וכמה תאים אחרים, כגון תאי קופפר ותאי סטלט. תאי קופפר הם חלק ממערכת החיסון ועוזרים להסיר חיידקים ותאי דם אדומים ישנים מהדם. תאי סטלט אוגרים ויטמין A ומייצרים קולגן, שהוא חלבון שנותן מבנה לרקמות.

ושם בחלל הזה הוא משתחרר מהאלבומין, ונכנס לתוך תאי ההפאטוציטים הממונים בין השאר על פירוק והסרה של חומרים מזיקים מהגוף כמו סמים, אלכוהול ורעלים מהדם וכן על ייצור כולסטרול ומרה, המסייעים לעיכול שומנים ולסילוק חומרי פסולת מהגוף [מקור]. רק בילירובין מצומד יכול להיכנס למרה [מקור]. הבילירובין המצומד (הישיר) מופרש למרה קנולית ומתנקז למעי הדק. קצב תפוקת הבילירובין המצומד הוא גם קצב יכולת ההפרשה של הכבד את הבילירובין המצומד. חלק מהבילירובין המצומד עלול להצטבר בסרום כאשר הפרשת הבילירובין המצומדת בכבד נפגעת, כמו בחסימת מרה ממושכת או כולסטזיס תוך-כבדי. אנו רואים בדף הבדיקות מדדי בילירובין מצומד גבוהים. חלק מהבילירובין המצומד הזה נקשר באופן קוולנטי לאלבומין הוא שנקרא דלתא בילירובין (Delta bilirubin, bilirubin δ), שבר דלתא או ביליפורוטאין [מקור]. מכיוון שהבילירובין הדלתא קשור לאלבומין, הפינוי שלו מהנסיוב לוקח כ-12-14 ימים (שווה ערך לזמן מחצית החיים של אלבומין) בניגוד ל-2 עד 4 שעות הרגילות (זמן מחצית חיים של בילירובין).

הערה – מיקרוזומים הם שברי שלפוחית ​​שנוצרו מהרטיקולום האנדופלזמי.  [(ER) מערכת מורכבת של ממברנות, צינורות, בורות מים ושלפוחיות,] כאשר תאים מתפרקים. מיקרוזומי כבד מכילים את האנזימים החיוניים לחילוף החומרים, מאפשרים חמצון, הפחתת והידרוליזה של תרופות. על ידי שימוש במיקרוזומים במבחנה, החוקרים יכולים ללמוד כיצד תרופה עוברת חילוף חומרים בכבד, לחזות מטבוליטים פוטנציאליים ולהבין את הפרמקוקינטיקה של התרופות למידה על מסלולים מטבוליים שונים כולל טוקסיקולוגיה..

bilirubin δ

בשנות ה-80 התגלה סוג נוסף של בילירובין הוא בילירובין-דלתא bilirubin δ: נמצא שבילירובין זה הוא בלתי מצומד הקשור בקשר קו-ולנטי לאלבומין, והוא תולדה של ריאקציה לא אנזימטית בין שייר ליזין על פני אלבומין ומולקולת בילירובין לא מצומד [מקור]. במצבים שרמת בילירובין בלתי מצומד עולה, כך גם עולה רמת בילירובין דלתא. מכיוון שבילירובין הדלתא קשור לאלבומין, הפינוי שלו מהנסיוב לוקח כ-12-14 ימים (שווה ערך לזמן מחצית החיים של האלבומין עצמו) בניגוד ל-2 עד 4 שעות הרגילות (זמן מחצית חיים של בילירובין).

Heme oxygenase (HO), אנזים מגביל קצב בקטבוליזם של heme, מבקע את heme ליצירת ביליוורדין biliverdin (הוא פיגמנט מרה ירוק טטרפירולי, והוא תוצר של תהליך פירוק של heme (קטבוליזם) heme.[מקור] זהו הפיגמנט האחראי לצבע כחולה או ירקרק הנראה לפעמים בחבורות.

הערה – כשההמוגלובין קולט חמצן, מטענו החשמלי משתנה וצבעו הופך אדום. אולם כשההמוגלובין נושא על גבו פחמן דו חמצני, צבעו משתנה והוא הופך סגלגל. בעת חבלה: הדם זולג מכלי הדם שנקרעו, ומתחיל להצטבר מתחת לעור. מולקולות ההמוגלובין שבדם המצטבר עניות בחמצן, מה שהופך את צבען לסגלגל. מבעד לעור, הצבע נראה לנו כחול. אם נדקור את איזור הפציעה, נראה שצבע הדם המצטבר הוא אדום כהה או סגלגל. לאחר כמה ימים צבע שטף הדם משתנה שוב, בעקבות תהליך הספיגה של הדם וההמוגלובין מתפרק לתוצרים חדשים. תחילה הופך ההמוגלובין לפיגמנט בשם ביליוורדין שנראה בגוון ירוק. פיגמנט זה נמצא גם בכיס המרה והוא זה שמעניק לנוזל המרה את הצבע הירוק.

לאחר שלב יצירת הביליוורדין – הביליוורדין הופך על ידי biliverdin reductase לבילירובין [מקור1, מקור2]. הוא בילירובין [לא מצומד (עקיף Bilirubin Indirect).) מוכר גם בשם "בלתי ישיר"] בילירובין לא מצומד נקשר לאלבומין במחזור הדם ומועבר לכבד [מקור], ככלל בילירובין בלתי מצומד קשור לאלבומין, ונמצא  בדרכו לכבד. שם הוא מצומד על ידי אורידין דיפוספט-גלוקורוניל טרנספראז 1A1 (UGT1A1) עם חומצה גלוקורונית [מקור].

הגן UGT1A1 מקודד לה-UDP-glucuronosyltransferase, אנזים של מסלול הגלוקורונידציה שהופך מולקולות ליפופיליות קטנות, כגון בילירובין, סטרואידים, הורמונים ותרופות, למטבוליטים מסיסים במים הניתנים להפרשה [מקור]. תהליך מטבולי הקרוי גלוקורונידציה בו ידובר להלן,. הגן UGT1A1 הוא חלק מלוקוס מורכב [חלק ממיקום ספציפי וקבוע בכרומוזום שבו נמצא הגֵּן או כל סמן גנטי] המקודד למספר UDP-glucuronosyl transferases [מקור].

בתסמונת Gilbert וכן בתסמונות קריגלר-נג'אר מסוגים I ו-II12-14 שהן הפרעות כבד קשות עד קלות יש ומופיעות המוטציה באנזים UGT1A1. 

השינויים המשמעותיים של פעילות הכליות שלי. אמרת לי בעת "לחיצות ההחלמה" שאתה מרגיש שהכליה שהמאלית כנראה החלה מתפקדת מחדש. והיום קיבלתי הוכחה שיש זרימה של דם אליה וממנה, הכליה גדלה קצת בערך ב20%, ואני מצפה לבאות . ירון, העבודה המשותפת והידע שלך עושה קסמים. אין מילים בפי, כל כך מעריכה את הטיפול בי. ממש מחכה לעוד לחיצות ולחגוג את התוצאות. הערה: גדילה של כליה אחרי עשר שנים שהנפרולוג קבע שהיא לא מתפקדת משמעותה שהיא שבה לתפקד.

גלוקורונידציה 

תהליך מטבולי הקרוי גלוקורונידציה או גלוקורוניד (glucuronide), הידוע גם בשם גלוקורונוזיד המרת תרכובות כימיות לגלוקורונידים, היא שיטה בה משתמשים בעלי חיים כדי לסייע בהפרשת חומרים רעילים, תרופות או חומרים אחרים שאינם יכולים לשמש כמקור אנרגיה. 

urobilinogen אורובילינוגן 

הבילירובין מגיע לתוך המעי הדק הפרוקסימלי, אין כאן חילוף חומרים נוסף של בילירובין, ומתרחשת רק מעט מאוד דקוונגגציה (deconjugation – הפרעה של רצף מתחלף של קשרים כפולים או משולשים בתרכובת כימית, כאן יכולת לבטל את הצמידות של חומצות מרה [מקור].). בניגוד גמור, כאשר הבילירובין המצומד מגיע לאילאום ולמעי הגס הדיסטלי, שם הוא מצטמצם במהירות ומתפרק על ידי אוכלוסיית החיידקים שבמעי הגס לסדרה של מולקולות הנקראות אורובילינוגן. במצב בריאותי תקין כמות קטנה של אורובילינוגן עוברת מהמעי לדם ומשם היא מופרשת בשתן ומקנה לו את צבעו הצהבהב.

מערכת הצימוד האנזימטית בכבד פוגשת את הבילירובין. בילירובין שנקשר כבר לאלבומין מובל לכבד עם אספקת הדם הוורידית מהווריד הפורטאלי. שם מערכת הצימוד יוצרת שני תוצרים, מונו-גלוקורוניד ודי-גלוקורוניד, כאשר רוב הבילירובין (85%) המצומד בדם הוא מהסוג השני: די-גלוקורוניד. בתנאים רגילים, בילירובין דיגלוקורוניד הוא המולקולה העיקרית המסונתזת ומי שתהליך הגלוקורונידציה פועל עליו, בה ידובר להלן, ועובר תהליך של ניקוי הרעלים שכל כך חיוני לגוף האדם [מקור]. לאחר שהבילירובין העקיף מפורק בכבד ומתחיל להסתלק מהגוף בצואה כבילירובין מצומד, חלק מהבילירובין המצומד נותר במעי הגס, ועובר של חילוף חומרים על ידי חיידקי המעי, ליצירת אורובילינוגן urobilinogen, וזה עובר מטבוליזם נוסף ליצירת stercobilinogen המתחמצן ליצירת stercobilin, החומר המקנה לצואה את הצבע החום האופייני [מקור]. מדי יום כמות של 40-280 מיליגרם אורובילינוגן מופרשת בצואה. כ-20% מה-urobilinogen נספג מחדש במעי, חלקו נשאב למערכת הפורטלית וחוזר למרה במערכת האנטרו-הפטית, וחלקו מגיע מהפלזמה בסופו של תהליך ומופרש בשתן ביחד עם צורתו המחומצנת, urobilin, מה שמקנה לשתן את צבעו הצהוב [מקור].

רמות גבוהות של אורובילינוגן עלולות להצביע על המוליזה (פירוק מסיבי של תאי דם) או מחלות כבד כגון שחמת כבד או דלקת כבד נגיפית.

ערכים נמוכים עלולים להצביע על חסימת דרכי המרה.

בילירובין גלוקורוניד מכונה גם מכונה גם "בילירובין ישיר". בילירובין מצומד בתוך הפטוציט על-ידי חומצה גלוקורונית ומשפחת אנזימים המכונה אורידין דיפוספט Uridine-diphosphoglucuronic glucuronosyltransferase (UDPGT) [מקור1, מקור2]. החומרים הנובעים מגלוקורונידציה ידועים בשם גלוקורונידים (או גלוקורונוזידים) ובדרך כלל הם הרבה יותר מסיסים במים מהחומרים שאינם מכילים חומצה גלוקורונית שמהם הם הופקו במקור [מקור].

הגלוקורונידציה (Glucuronidation) הוא אחד ממנגנוני ניקוי הרעלים החיוניים הרבים של גוף האדם.

עליה בדף בדיקות המעבדה של בילירובין הלא ישיר מצביעה בדרך כלל על נזק בכבד ומעידה על כך שתאי הכבד אינם מסוגלים עוד להצמיד את הבילירובין לגלוקורוניד. במצב כזה הכבד עשוי להיות מוצף בבילירובין, וחלק גדול ממנו ייכנס לזרם הדם לפני שהוא עובר הצמדה לגלוקורוניד. סדרה של מחקרים מצביעה על כך שגלוקרונידציה של בילירובין היא שלב שמגביל את קצב סילוק הבילירובין בבעלי חיים והגורם למחלות שונות ומי שיכול להנמיך ההצפה בכבד של הבילירובין. שינוי חומצה גלוקורונית של בילירובין (החומר שמעביר את הבילירובין העקיף צימוד ולשמו החדש "בילירובין ישיר") על ידי UDP-glucuronyltransferase בכבד הוא אירוע מכריע ומפתח או פתח לסילוקו לאחר מכן מגוף האדם. [מקור1, מקור2]. תהליך הצימוד משנה את התכונות הפיזיקליות-כימיות של הבילירובין, ומעניק לו תכונות מיוחדות רבות. בולטת בהן המהפך למולקולה מסיסה במים. מהפך זה מאפשר להעביר אותו במרה ללא נשא חלבון [מקור]. בנוסף לכך הצימוד מגדיל את גודל המולקולה עצמה. צימוד מונע בילירובין להיספג מחדש באופן פסיבי ברירית המעי בשל ההידרופיליות שלו וגודלו המולקולרי החדש (היותר גדול). לפיכך, הצימוד פועל למעשה כמקדם של סילוק מוצרי פסולת מטבוליים רעילים [מקור]. הצימוד גם מפחית את הזיקה של הבילירובין לאלבומין [מקור].

מצבים המאיצים את פירוק אריתרוציטים בהחלט עלולים לגרום לעליה של בילירובין לא מצומד בדם בעוד שהגורמים משפיעים על היווצרות בילירובין גלוקורוניד וסילוקו לאחר מכן חשובים בשל יכולתם לגרום לירידה או גם לעלייה ברמת הדם של בילירובין גלוקורוניד, ה"בילירובין הישיר" זה שמסיס במים ונמדד בבדיקת דם קלינית.

כאשר רמת הבילירובין המצומד או "הישיר" בדם עולות, במצב התקין הוא יכול לעבור את פקעיות הכליה ולפרוש מהגוף דרך השתן [מקור]. מבנה IX-α של בילירובין הופך בקשר שלו עם חומצה גלוקורונית לצורה מסיסה במים על ידי שיבוש קשרי המימן, שבמבנה המקורי ( IX-α) השינוי הזה הכרחי לקליטת המולקולה בכבד, והפרשתה בהמשך בכליה. השינוי הזה מושג על ידי צימוד החומצה הגלוקורונית (חומצה שמקורה בגלוקוז, סוכר) לשרשרת הפרופיוניות הצדדיות בבילירובין [מקור], התהליך הזה נוצר בעקבות כוח משיכה חזק ביניהם ופותח את המולקולה, חושף את קשרי המימן בה והופך אותה למסיסה במים. בילירובין מופרש בדם בעיקר כנגזרת diglucuronide, בילירובין גלוקורונידי, ואילו בילירובין בלתי-מצומד מהווה רק 14% מכלל הפיגמנט במרה במצב תקין.

ריכוז מוגבר של בילירובין גלוקורונידים בפלסמת הדם מצביע על חוסר תפקוד כבדי [מקור]. בתנאים רגילים, בילירובין לא מצומד נקלט בהפטוציטים (כבד) על ידי טרנספורטרים ממשפחת הפוליפפטידים (מולקולות של חלבונים. הן מורכבת משלוש חומצות אמינו או יותר שקשורות יחד בקשרים פפטידיים), שיכולים להעביר אניונים אורגניים (OATP – הם נמצאים אך ורק בתוך התא. והם תוצרי פירוק של חלבונים), ולאחר הצמוד עם חומצה גלוקורונית, מתרחשת ההובלה שתלויה ב-ATP למרה [מקור]. זרימה זו על פני הממברנה של התעלות מתווכת על ידי חלבון עמידות רב תרופתי 2 (MRP2 או ABCC2), שהוא גליקופרוטאין 190-kDa המעביר עם זיקה ויעילות גבוהה מונו-גלוקורונוסיל בילירובין וביסגלוקורונוסיל בילירובין למרה.  

בתנאים פתופיזיולוגיים כגון פגיעת כבד עם מחלה כולסטטית (דלקת ברווחים הפורטליים ונרקוזה של דרכי המרה התוך כבדיים.) ועיכוב MRP2, חלבון 3 (MRP3 או ABCC3) של משאבת הזרימה הבסיסית אחראית להופעת היפרבילירובינמיה מצומדת.

 MRP3 הוא גליקופרוטאין (תרכובת של חלבון ושל פחמימה הקשורים בקשר קוולנטי, כמו גלוקוז, ופרוקטוז.) עם זהות של 48% חומצות אמינו, ועם סגוליות סובסטרט חופפות (כלומר יש לו יכולת של סובסטרט הוא הכינוי למולקולה שעליה פועל האנזים ומזרז תגובות הקשורות בה). MRP3 שנמצא בגוף האדם כאמור הוא גליקופרוטאין ומשאבת הזרימה הבסיסית היחידה שהוכחה כמעבירה בילירובין גלוקורונידים. בהפטוציטים של בני אדם וחולדות, MRP3/Mrp3 מווסת חזק בתנאים של כולסטזיס וחוסר MRP2 . זה עולה בקנה אחד עם התפיסה שמשאבות זרימה בזולטרלית של הפטוציט מפצות על פגיעה בפליגה תעלתית של תרכובות למרה ותורמות לאיזון קצב הספיגה או הסינתזה של תרכובות בהפטוציטים עם יכולת הזרימה למרה [מקור]. במילים פשוטות בילירובין לא מצומד נקלט בהפטוציטים (כבד) מופרש למרה בתיווך חלבון עמידות רב תרופתי 2 כלומר (MRP2  או ABCC2) הוא טרנספורטר קלטת קושר ATP הממלא תפקיד חשוב בניקוי רעלים והגנה מפני תרופות על ידי הובלת מגוון רחב של תרכובות, במיוחד מצמידות של חומרים ליפופיליים עם גלוטתיון, גלוקורונאט וסולפט, שהם ביחד- גם יכול לשנות את הפרמקוקינטיקה של תרופות רבות [מקור1, מקור2, מקור3]. לאחר הכניסה לקנאליקולי של המרה, בילירובין מצומד (ישיר) מאוחסן ומערבב עם שאר מרכיבי המרה בכיס המרה. בעת אכילה, נוזל המרה המאוחסן בכיס המרה מונע לתוך התריסריון כדי להקל על העיכול הכימי [מקור1, מקור2]. כיס המרה הוא חלק ממערכת העיכול. בזמן שהכבד מייצר את המרה – נוזל ירוק כהה המסייע בעיכול שומנים, כיס המרה אוגר את הנוזל ומפריש אותו בזמן האכילה.

בעת אכילה המרה נסחטת מתוך כיס המרה ועוברת לתריסריון, שהוא החלק הראשון של המעי הדק, דרך צינור המרה.  נוזל המרה משתתף בפירוק טיפות שומן במהלך תהליך העיכול, ובכך מאפשרות גישה יעילה של אנזימים מפרקי שומנים (המומסים במים) אל מולקולות השומן (שאינן מתמוססות היטב במים עקב תכונותיהן ההידרופוביות) [מקור].

 MRP3 הוא גליקופרוטאין בעל מסה מולקולרית דומה לזה של MRP2, עם זהות של 48% חומצות אמינו, ועם סגוליות סובסטרט חופפת. MRP3 אנושי היא משאבת הזרימה הבסיסית היחידה שהוכחה כמעבירה בילירובין גלוקורונידים. בהפטוציטים של בני אדם וחולדות, MRP3/Mrp3 מווסת חזק בתנאים של כולסטזיס וחוסר MRP2. זה עולה בקנה אחד עם התפיסה שמשאבות זרימה בזולטרלית של הפטוציט מפצות על פגיעה בפליגה תעלתית של תרכובות למרה ותורמות לאיזון קצב הספיגה או הסינתזה של תרכובות בהפטוציטים עם יכולת הזרימה למרה [מקור].

היפרבילירובינמיה מצומדת – תסמונת רוטורס

המחלה מאופיינת בצהבת לא המוליטית עקב עלייה כרונית של בילירובין מצומד בעיקר (מעל 50%). מדובר ככל הנראה בתסמונת שקשורה לבעיה ביכולת של הפטוציטים (תאי כבד) להפריש בילירובין מצומד אל המרה. לרוב, לא רואים או מרגישים בסימנים קליניים (אסימפטומטית), אולם לעיתים היא מתגלה דווקא בקרב תינוקות במהלך בדיקות דם. מחלה זו שכיחה אצל יהודים ממוצא פרסי (1:1,300) ומאופיינת במראה מאקרוסקופי שחור של הכבד, כתוצאה מהצטברות של פיגמנט. תסמונת רוטורס נובעת מפגם ב-OATP1B1 ו-OATP1B3, חלבונים המעורבים בספיגת בילירובין מצומד בהפטוציטים בריאים, מובילה להיפרבילירובינמיה מצומדת – תסמונת רוטורס (Rotors syndrome) [מקור1, מקור2]. ערכי הבילירובין הם לרוב עד 7 מ"ג לד"ל. תסמונת רוטורס היא הפרעה שפירה שמגבילה את עצמה ובדרך כלל אינה דורשת טיפול. החולים הם א-סימפטומטיים,אם נמצאה צהבת היא בדרך כלל ממצא מקרי. מבחינת התסמינים, המקרה דומה לתסמונת דובין-ג'ונסון; ויש לציין שהכבד תקין מבחינה היסטולוגית [מקור].

תרופות המגבירות את רמת בילירובין

תרופות המגבירות את רמת הבילירובין בדם ובהמשך גוררות לכאורה נזק לכבד, על ידי הפרעה לפעילות האנזים UGT – הגברת המוליזה או על ידי הפרעה אנליטית והשפעה על מדידת רמת בילירובין:

אספירין

קודאין

allopurinol,

סטרואידים ובעיקר סטרואידים אנאבוליים-אנדרוגניים

גלולות למניעת היריון,

סוגי אנטיביוטיקה מסוימים (דוגמת פניצילין, novobiocin, rifampicin, gentamycin , clindamycin ואריתרומיצין),

תרופות נגד -מלריה, isoniazid, amphotericin B, ברביטוראטים, אפינפרין, פאראצטאמול,

אוקסר (אוקסאאר), לוטן, לוסרטה, לוסרדקס שמשמשות ליתר לחץ דם וניתנות גם לחולי כליה וחולי לב [מקור].

enytoin ,chlorpropamide ,labetalol, קודאין, methyldopa, מורפין, חומצה ניקוטינית, captopril ,indomethacin ,pyrazinaide ,sulfonamides ,quinidine, מעכבי האנזים מונואמין אוקסידאזה,diphenylhydantoin ,5aminosalicylic acid, תיאופילין, diazepam, flurazepam. אם לא די ברשימה זו הרי שגם תכשירים כולינרגיים יכולים להעלות רמת בילירובין, כמו גם תכשירים מְשַתנים, וכן meperidine ,tolbutamide ,procainamide ,methotrexate ו-phenothiazine.

תרופות שיכולות להפחית את רמת הבילירובין הנמדד כוללות קפאין, ויטמין C, וכן פנוברביטל שמשמשת לטיפול באפילפסיה.

בבדיקות המעבדה –

בילירובין לא מצומד לעולם אינו נמצא בשתן. בילירובין לא מצומד תמיד קשור לאלבומין בסרום, במצב זה הוא לא ניתן לסינון או למעבר, או לטיפול על ידי המערכת הכלייתית, אלא אם כן היא פגועה. לכן הופעתו בשתן מצביעה על מחלת כליות מתקדמת.). כאשר בילירובין ישיר מופיע בשתן מזהים שתן כהה, הפרשה של עודף של בילירובין מצומד תמיד מסיסה במים כאן הוא מופיע בשתן כהה. מדד זה מאוד חשוב ומצביע על היפר-בילירובינמיה מצומדת. יודגש כי נוכחותו של בילירובין בשתן עוזרת לזהות חוסר תפקוד עדין של הכבד- נושא אשר מוביל להיפר-בילירובינמיה מצומדת, וזאת גם כאשר הריכוז הנמדד של בילירובין מצומד בסרום נמוך במעט מקו עליון של טווח הנורמה או מעט מעליו מה שמכונה מוגבר רק מעט [מקור].

ערכים תקינים:

בילירובין ישיר (עבר דרך הכבד): 0-0.3 מיליגרם לדציליטר.

בילירובין כללי (בילירובין ישיר+ בילירובין בלתי ישיר שלא עבר דרך הכבד): 1.9- 0.3 מיליגרם לדציליטר.

חריגה בערכים – מעל לטווח הנורמה העליון

התבוננות בסוגי בילירובין בדם המופיעים בדפי המעבדה שלך מסייעת לבצע אבחנה מבדלת בין סוגי הצהבת השונים. צהבת קדם-כבדית (prehepaic) מביא לעליה משמעותית בבילרובין בלתי ישיר בגלל שחרור ומטבוליזם מוגבר של המוגלובין במצבי תמס-דם, המאטומות, או שטפי דם מסיבות שונות. לעומת זאת במפגעים קדם-כבדיים, בגלל המגבלה של טרנספורט של בילירובין בלתי-ישיר בכמויות גדולות אל תוך הכבד ליצירת בילרובין מצומד, יש רק עלייה קלה אם בכלל ברמת בילרובין מצומד במצבים אלה.

הגברה ניכרת בבילירובין מצומד וכן בבילירובין דלתא בנסיוב – עלולים להצביע על מפגעי צמקת מסיבות אלכוהוליות ואחרות, דלקת כבד על רקע נגיפי או על רקע רעלים אנדוגניים (נחושת במחלת וילסון, גליקוגן במחלות אגירת גליקוגן), רעלים אקסוגניים דוגמת אצטאמינופן ורעלים שמקורם בצמחים, וכן דלקת כבד אוטו-אימונית: תרחישים שבהחלט עלולים לפגוע בתפקודי הכבד [מקור].

עליה בבילרובין מצומד עלולה להצביע על תסמונת רוטורס

יתר בילירובין לא מצומד יכול להצביע על מצבים של תת-פעילות של בלוטת התריס, וב-infectious mononucleosis. וכן במצבים של חסר ויטמין B12 וחומצה פולית, ופירידוקסין –  ויטמין B6. הגורמים

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

    שמי Name:


    טלפון phone:


    דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:


    איך אני יכול לעזור לך How can I help you:


    אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:


    למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

    For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

    מאמרים אחרונים

    נשלח ב כליות, כללי, מזון מחלים

    כתיבת תגובה

    Or

    האימייל לא יוצג באתר. שדות החובה מסומנים *

    *