סטרס יכול לעתים גם לרפא – מחקר חדש על תאי המוח

Smoke Sauna סאונה – מקור הצילום ויקיפדיה

הצטברות חלבונים רעיליםגושי חלבונים שמצטברים מאפיינים מחלות ניווניות של המוח כמו אלצהיימר נחשבו עד עתה לבלתי הפיכים. החידוש בכך שמסתבר שהגושים נעלמים

עודף של חלבונים לא תקינים יכול לגרום לפעילות אנזימטית לא רצויה ולצברי חלבונים פגומים בחלל התא ובממברנה. צבירים אלה נקראים אגרגטים (aggregates – איור שני מכאן למטה – בירוק) [מקור]. במוחם של חולים עם מחלות נוירודגנרטיביות, חלבונים אלה, האגרגטים מצטברים [מקור]. הם יכולים להזיק לתאי העצב שהפעילות הממברנלית שלהם דורשת סדר מבני בממברנה וששלוחותיהם יכולות להיסתם בגללם. אגרגטים מעורבים במגוון רחב של מחלות הידועות בשם עמילואידוזות, כולל ALS, אלצהיימר, פרקינסון ומחלת פריון [מקור1, מקור2, מקור3]. המחלה אלצהיימר נקראת על שמו של אלואיס אלצהיימר, פסיכיאטר בווארי מומחה בנוירופתולוגיה, שפרסם בשנת -1906 מקרה בו מטופל, אוגוסט ד', אישה בת 51, שעורר שינוי פרדיגמה גדול באופן שבו אנו חושבים על הפרעות נפשיות עד היום ("Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde" אלצהיימר, 1907). אלצהיימר טען כבר אז שהדמנציה שלה ("דמנציה פרסנילית") קשורה קשר הדוק לנגעים נוירופתולוגיים חמורים שצפה בהם במוחה בניתוח שלאחר המוות. אלצהיימר כינה אותם: "גופים צבאיים" (“miliary bodies”) ותאי עצב שחלקם הפנימי נחנק על ידי "צרורות צפופות של סיבים". הדו"ח שלו הצביע על פלאקים ייחודיים וסבך נוירו-פיברילרי בהיסטולוגיה של המוח. המחקר התקדם ומתוך נתיחות מוח של רוב מקרי הסניליות משנות ה- 60 ואילך ברמה המיקרוסקופית ניכרו משקעים חוץ-תאיים של β-עמילואיד (הוא מונח בביוכימיה המתאר משקע בלתי מסיס של חלבון [מקור]. באותה תקופה אלו כונו ה"מוקדים המיליאריים" של אלצהיימר) בנוסף לכך החלו מזהים משקעים תוך-תאיים של סבכים נוירו-פיברילריים ("צרורות צפופים של סיבים" כפי שאלצהיימר כינה אותם [מקור1, מקור2]. סיבים עמילואידים הרסניים שאלצהיימר גילה הם החלבונים שקופלו בצורה לא נכונה והצטברו. צבירים אלה נקראים כיום האגרגטים.

חלבונים שקופלו בצורה לא נכונה יכולים ליצור אגרגטים חלבונים או סיבים עמילואידים הרסניים, כיום ידוע שמהלך זה הפיך והם יכולים להתפרק או להתקפל בחזרה למבנה המקורי התקין שלהם. מקור האיור ויקיפדיה

מדענים ממכון מקס פלנק לביוכימיה במרטינסרייד, בראשות מארק היפ ואולריך הארטל, הראו לאחרונה שמיקומם של אגרגטי חלבון אלה משפיעים גם על יכולת ההישרדות של תאים. בעוד האגרגטים שנמצאים בתוך הגרעין בעלי השפעה אפסית על תפקוד הסלולר, הפקודות של החלבונים הלא תקינים האלה בתוך הציטופלסמה (הנוזל של התא) מפריעים לנתיבי תחבורה חשובים בין הגרעין לבין הציטופלזמה עצמה. נושא זה הוא אחד היסודות למחלות נוירודגנרטיביות, כמו אלצהיימר, פרקינסון, או הנטינגטון [מקור].

מחקר פורץ דרך נוסף נערך במעבדה של פרופ' מרטין קופייק מבית הספר לביולוגיה מולקולרית וביוטכנולוגיה באוניברסיטת תל אביב. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת  Molecular Cell (דצמבר 2017) [מקור].

"גושי חלבונים, או אגרגטים, נוצרים בתאים", מסביר ד"ר קובי סימפסון-לביא שערך את המחקר במעבדתו של פרופ' קופייק. "הגושים האלה נוצרים מסיבות רבות, וזה נחשב (עד לאחרונה) למצב בלתי הפיך. התופעה אופיינית למספר מחלות קשות, ובמיוחד למחלות המתאפיינות באבדן תפקוד מוחי".

ככלל, רוב התהליכים בתוך התאים שלנו מבוצעים על ידי חלבונים. בדרך כלל, אלו הן מולקולות מסיסות המסוגלות לעבור ממקום למקום בתא. גושי חלבונים לא תקינים משבשים את היכולת הזאת וגוררים את הגוף למספר מחלות, שהוזכרו: סוכרת, אלצהיימר, פרקינסון, וספגת המוח ("הפרה המשוגעת") בהמשך גם לאי ספיקת כליות. התאים מנסים לפרק את הגושים האלו, או לערום אותם במקומות מסוימים בתא כדי למזער את ההפרעה.

סוכר כזרז מחלה – במחקר (2017) של, ד"ר סימפסון-לביא נבחנה התגובה של תאי שמרים לנוכחות סוכרים, ונמצא שהוספת גלוקוז (סוכר) למצע הגידול גורם להיערמות של חלבון בשם Std1

כאשר רמות הסוכר בתא ירדו, הגושים נעלמו והחלבון Std1 חזר למיקומו הטבעי בגרעין, שם נמצא הגנום של התא, אומר פרופ' קופייק [מקור]. מכיוון של- Std1 תפקיד מרכזי בתגובה, לנוכחות סוכרים שונים במצע הגידול משמעות רבה, נראה שהאגרגציה (הצטברות החלקיקים על-מנת ליצר יציבות בתא) ההפיכה שנחשפה, היא מנגנון בקרה, שמלמד על האפשרות שעומדת לתאים להגיב במהירות לרמות משתנות של סוכר בסביבת הגידול. מה שמעלה את האפשרות שלא כל הצטברות של חלבון גורמת למחלה, וש

אפשר אולי להפוך אגרגציה לא הפיכה להפיכה.

מדענים בראשות צוות במכון המחקר לדמנציה בבריטניה, באוניברסיטת קיימברידג', הצטרפו למהלך וגם הם הראו שתהליך זה שהתגלה לאחרונה, עשוי לסייע במניעת הצטברות של סבכי חלבון (הנראים בדרך כלל בדמנציה), על ידי היפוך הצטברות של אגרגטים, לא על ידי סילוקם לחלוטין, או בעזרת הפחתת גלוקוז, אלא על ידי "קיפולם מחדש" [מקור]. נושא זה מאפשר "למנוע רעילות של אגרגטים", אמר ד"ר אבזוב ל-MNT [מקור]. ההדגות של הכותב (ירון מרגולין)

אגוזי ברזיל הם מקור טוב לסלניום. סלניום נספג בגוף מהמזון על ידי טרנספורטרים שנמצאים בחלק המרוחק של המעי הדק, האיילאום – הוא המקטע האחרון של המעי הדק. מעטים יודעים אבל הסלניום אשר מופיע בצורת סלנו-מתיונין (selenomethionine), צרותו האורגנית, כפי שמופיעה באגוזי ברזיל למשל מתקן חלבונים מקולקלים. בצורתו זו הוא יכול להשתרבב אל תוך חלבוני הגוף כשהוא ממלא תפקיד מפתח בשליטה והסרה של חלבונים מקופלים שגויים. צילם ירון מרגולין.

סלניום – Se [מקור] מופיע בשתי צורות: הראשונה אורגנית (סלנו-מתיונין וסלנו-ציסטאין) ושתיים אנאורגנית (selenate ו-selenite) [מקור]. בקרקע (באדמה) מופיע סלניום בצורתו השנייה האנאורגניות, וכאשר צמחים קולטים אותו, הם הופכים אותן לצורותיו האורגניות, סלנו-מתיונין (selenomethionine) וסלנו-ציסטיאן (selenocysteine) וכן לנגזרי המתיל שלהן. בגוף האדם הסלניום מהווה מרכיב של חומצות האמינו שנובעות מהמתיניון. רוב המתיונין (היא אחת מ-20 חומצות האמינו הנפוצות בטבע. חומצה חיונית לגוף האדם.) מופיע בצורת סלנו-מתיונין (selenomethionine), ובצורתו זו גם הוא יכול להשתרבב אל תוך חלבוני הגוף כשהוא ממלא תפקיד מפתח בשליטה והסרת הצטברות או אגירה של חלבונים רעיליםחלבונים מקופלים שגויים [מקור, מקור2, מקור3, מקור4].

החלבונים הם מולקולות שמבצעות את רוב העבודה בתאי גופנו. כאשר חלבון מסונתז בתא על ידי הריבוזום, הוא נמצא במבנהו הראשוני, כלומר כשרשרת ארוכה של חומצות אמינו ללא מבנה מוגדר. במצב זה החלבון אינו פעיל ולא יכול לבצע את עבודתו. כדי למלא את ייעודו על החלבון להתקפל (Protein folding) [מקור]. תהליך הקיפול יוצור מבנה תלת-ממדי. מבנה כזה מבנה נטיבי (Native state), והוא בעל מבנה שלישוני או רביעוני, מקופל במבנה תלת ממדי. חלבונים בעלי קיפול שגוי הם חלבונים רעים. ויכולים לגרום לפעילות אנזימטית לא רצויה ולצברי חלבונים פגומים בחלל התא ובממברנה. צבירים אלה נקראים אגרגטים (aggregates) [מקור1, מקור2, מקור3].
"נדהמנו לגלות שלחץ על התא למעשה חיסל את האגרגטים (aggregates) – לא על ידי השפלתם או ניקוים החוצה, אלא על ידי פירוק האגרגטים, מה שעלול לאפשר להם להתקפל מחדש בצורה נכונה", הסביר ראש המחקר אדוארד אוזוב, דוקטור. לחץ נחשף כאן כבעל יכולת ריפוי אלא שלא ברור עדין מה מידת הלחץ הרפואית במקרה ה"אם נוכל למצוא דרך להעיר את המנגנון הזה מבלי להלחיץ ​​את התאים – מה שעלול לגרום ליותר נזק מתועלת – אז אולי נוכל למצוא דרך לטפל בכמה דמנציות."

צ'פרונים מולקולריים (Molecular chaperones) הם חלבונים המסייעים לקיפול אלו חלבונים שמורים מאוד וכאמור מקדמים קיפול תקין של חלבונים אחרים in vivo (במציאות, כלומר לא במעבדה) [מקור]. מערכות מלוות מגוונות מסייעות בקיפול ותחלופה של חלבונים דה-נובו דוגמת הסלניום שהוזכר לעיל, אבל תוצר גוף לא כסלניום שמגיע מהמזון כתרופה (מתרחשות באופן ספונטני סמוך להפריה או במהלכה, כלומר לא עוברות בתורשה), כולל בהרכבה של קומפלקסים אוליגומריים והתאוששות מהתפשטות הנגרמת על ידי מתח.

רוב הצ'פרונים הם חלבוני הלם חום (HSPs).

 הם אחראים על שיפוץ חלבונים והתאמות שגויות. תפקיד בסיסי של צ'פרונים מולקולריים הוא לעכב אינטראקציות חלבון לא יעילות. על ידי זיהוי והגנה על משטחים הידרופוביים שנחשפים במהלך הקיפול או בעקבות לחץ פרוטאוטוקסי, כנראה באיור למטה. הם יכולים גם להאיץ את תגובות הקיפול באופן תלוי ATP.  עבודה אחרונה שקידמה את ההבנה שלנו כיצד הצ’פרונים פועלים כזרזים של קיפול חלבון החלה לאור ניסויים חלוציים של אנפינסן בשנות ה-50 [מקור] אלו הוכיחו שחלבון קטן יכול להתקפל באופן ספונטני בהיעדר גורמים נוספים במבחנה. (איור למטה). אבל מנגנון מאחד לקיפול חלבון נותר בלתי ידוע [מקור].

צ'פרונים מולקולריים הם חלבונים המסייעים לקיפול אלו חלבונים מעצבים את נוף האנרגיה של קיפול חלבון. במהלך הקיפול, חלבונים מנווטים משטח מחוספס בצורת משפך עם אנרגיה חופשית בדרך הקיפול שלהם. הצטברות של תוצרי ביניים במסלול זה ומחוץ למסלול מאטה את הקיפול וגוררת סיכון של התקפלות לא נכונה שנוטה ליצור אגרגטים יציבים מבחינה תרמודינמית (בירוק למעלה, מימין). מלווים מולקולריים מעכבים אגרגציה, פותרים קונפורמציות כלואות מבחינה קינטית, ומספקים סיוע קינטי לקיפול על ידי הורדת מחסומי אנרגיה חופשית המפרידים בין חומרי ביניים מתקפלים למצב הילידים [מקור]. מקור האיור בצילום מסך מתוך המאמר " Recent advances in understanding catalysis of protein folding by molecular chaperones" של David Balchinכאן.

קיפול חלבון הוא תהליך רגיל בגוף, ובקרב אנשים בריאים התאים מבצעים סוג של בקרת איכות כדי להבטיח שהחלבונים מתקפלים בצורה נכונה ושחלבונים שלא מקופלים מושמדים.

[מקור].

קיפול חלבונים יוצר את המצב היציב ביותר של החלבון ובמצב הזה החלבון גם מבצע את תפקידו [מקור]. מדובר בתהליך ספונטני שמונחה בעיקר על ידי אינטראקציות הידרופוביות, היווצרות של קשרי מימן תוך מולקולריים, כוחות ואן דר ואלס, והוא מנוגד על ידי אנטרופיה קונפורמטיבית [מקור]. תהליך הקיפול מתחיל לעתים קרובות בתרגום משותף, כך שקצה ה-N של החלבון מתחיל להתקפל בזמן שהחלק ה-C-terminus של החלבון עדיין מסונתז על ידי הריבוזום; עם זאת, מולקולת חלבון עשויה להתקפל באופן ספונטני במהלך או לאחר הביוסינתזה [מקור]. קיפול לא נכון של החלבון עלול לשבש את פעילותו או חמור מכך – ליצור גושי חלבון שיפריעו לתא לתפקד [מקור]. מנגנון ההישרדות של התא דואג לכך שחלבונים שלא מקופלים כראוי מושמדים תהליך מתוכנן שמכונה אפופטוטיים (איור למטה). מקור האיור בצילום מסך מויקיפדיה

למרות נוכחותן של מערכות המלווה, כמה שגיאות מתרחשות במהלך הקיפול וגורמי לחץ רבים כגון חום, יוני מתכות כבדות, רדיקלי חמצן ומוטציות עלולים לעכב את הקיפול הנכון.

[מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]

מספר גורמים מסבכים את תהליך הקיפול. ריכוזי כימיקלים שונים מקשים על קיפול חלבונים. כך, לדוגמה, ככל שריכוזו של כימיקל מסוים גדול יותר, החלבון נוטה לבחור בנתיב ארוך ו"מייגע" יותר מה שמאפשר לו להתמודדות עם יותר קשיים. בריכוזים נמוכים יותר של החומר, החלבון בוחר בנתיב קצר בהרבה, בו הוא יכול להשתמש בקיצורי דרך שחוסכים חלק מצורות הביניים, ובכל זאת מובילים אותו למבנה הסופי הנכון [מקור]. חלבונים "קשים" לקיפול הם בדרך כלל חלבונים גדולים מהממוצע ויש להם טופולוגיות מורכבות של קיפול. מסיבות אלו, הם זקוקים לאינטראקציה חזקה עם הצ'פרונים וגם עם הקוצ'פרונים, כך נוצרת רשת מקושרת הנקראת "צ'פרום" (chaperome) [מקור]. קבוצת החלבונים ה"קשים" אינה מסוגלת להשלים את הקיפול בצורה נכונה לבדה והיא זקוקה לצ'פרונים מיוחדים לביצוע משימת הקיפול, כמו HSP90s או הצ'פרונינים (chaperonins), כדי להשיג את המבנה הנכון [מקור]. מצב האנרגיה (מסומן בחץ שחור באיור למעלה מצד שמאל) משפיע אף הוא, שרשראות חלבון אשר נדרשות לעבור מחסומי אנרגיה משמעותיים בדרכן אל היעד, מתמודדות עם קשיים שכתוצאה מהם הן מאכלסות תוצרי ביניים מתקפלים (איור למעלה – או כאן). תוצרי ביניים אלו נמצאים מחוץ למסלול והופכים למלכודות קינטיות. קיפול איטי, ואינטראקציות תוך-מולקולריות שאינן מקוריות אך עלולות אף הן להוביל למצבים מתקפלים שגויים [מקור]. יתרה מכך, חומרי ביניים מתקפלים חושפים משטחים הידרופוביים שיכולים לעסוק באינטראקציות בין-מולקולריות לא פונקציונליות המאפשרות צבירה (איור למעלה). מחקרים ביו-פיזיקליים של קיפול חלבונים מתמקדים בדרך כלל בחלבוני מודל קטנים (לעתים קרובות < 100 חומצות אמינו) אלו מוגדרים למעלה קלים לקיפול, וקל לבטא אותם באופן רקומביננטי. הם גם שבים ומראים קיפול הפיך במבחנה [מקור1, מקור2, מקור3]. האתגרים הפנימיים הקשורים לקיפול של החלבונים בהחלט גדולים ומורכבים יותר מבחינה מבנית הם שמהווים את רוב הפרוטאומים (proteomes  מונח המתאר את כלל החלבונים המתבטאים בגנום, בתא, ברקמה או באורגניזם השלם. השם הוא שילוב של המילים "פרוטאין" ו"גנום".) [מקור] עשויים להיות בולטים יותר ממה שמציעים מודלים קיפולים נוכחיים במציאות, כאשר קיפול שגוי הוא הכלל ולא היוצא מן הכלל. נראה שבעיית הקיפול הולכת וגוברת ואף מחמירה בתנאים in vivo. הריכוז הגבוה של מקרומולקולות בתא מפריע למהלך ומגביר את הנטייה של חלבונים לא מקומיים להצטבר [מקור], בעוד שלחץ פרוטאוטוקסי (proteotoxic stress) מערער את המצב הילידי. ידוע היטב שלחץ פרוטאוטוקסי משפיע על המסלול המיטוכונדריאלי של הפעלת קספאז (האיור למטה מתאר. זאת) [מקור] לחץ זה מעורר מוות של תאים – אפופטוטיים. הרמות המוגברות של הביטוי, הלכידה בתחום הממברנה המסוימת והשפעתו על הפתיחה של חלבונים מקופלים בצורה שגויה, ככל שאינה מובנת עדיין, מסייעת בפינוים [מקור1, מקור2, מקור3]. האיור למטה מתאר תהליך אפופטוטיי של גושי חלבונים רעילים כפי שמבינים אותו החוקרים כיום.

התפרקות חלבון הנגרמת על ידי סטרס ברשת האנדופלזמית ER – מסלולים אפופטוטיים (הוצאה להורג מתוכננת) שמעורבים בלחץ פרוטאוטוקסי. קספאזות  הם משפחה של ציסטאין פרוטאזות, להם תפקיד מרכזי באפופטוזהנקרוזה ודלקות. קספאזות משמשות בתהליכי תכנון של מוות תאי מתוכנת של אפופטוזה, והן אלה שמוציאות את התהליך לפועל. באיור קולטן של קספאז-8 (באדום מימין) מופעל בעקבות לחץ ER (הרשתית התוך-פלזמית). מקור האיור בצילום מסך של המאמר "Proteotoxic Stress and Cell Death in Cancer Cells" מאת Claudio Brancolini* and Luca Iuliano [מקור].

יתרה מכך, קיפול חלבון מתרחש בהקשר של תרגום [מקור], ופוליפפטידים בהתהוות כתוצאה מכך נחשפים לסביבה התאית במצב של חוסר מידע מבני הדרוש לקיפול יציב [מקור1, מקור2]. בתגובה לאתגרים הללו נוצרו צ'פרונים מולקולריים. הם שמלווים את התהליך ומסייעים לתקינותו. התפתחותם אפשרה למגוון הפרוטאומים גם בפרוקריוטים וגם באוקריוטים [מקור1, מקור2]. צ'פרונים משתמשים בווריאציות של מנגנון פעולה נפוץ המבוסס על קישור חולף של רצפים מועשרים בשאריות הידרופוביות. פעילות זו משמשת לעיכוב צבירה, אך יכולה גם להשפיע על האינטראקציות התוך מולקולריות המגדירות את מסלול הקיפול של חלבון. מחקר אחרון קידם את הרעיון שמלווה מולקולריות יכול לווסת נופי אנרגיה מתקפלים.

"כדי להימנע מהצטברות של אגרגטים ציטוטוקסיים, האברונים הביוסינתטיים (כלומר, הציטופלזמה, הרשת האנדופלזמית או ER, ומיטוכונדריה) פיתחו רשת פרוטאוסטזיס רב-שכבתית (PN) שמסייעת לחלבונים בהתהוות ומצילה או ממחזרת חומרי ביניים שגויים".

[מקור].

"נדהמנו לגלות שלחץ (שהופעל במעבדה) על התא למעשה חיסל את האגרגטים – החוקרים ציפו לכך שהלחץ יעודד שגיאות קיפול חלבון. אבל הלחץ חיסל את גושי החלבון הרעיל. לא על ידי השפלתם או ניקוים, אלא על ידי פירוק האגרגטים, מדובר באפשרות חדשה – והיא לאפשר לחלבונים להתקפל מחדש בצורה נכונה", הסביר ראש המחקר אדוארד אוזוב (Dr Edward Avezov). אוזוב ועמיתיו דיווחו על הממצאים שלהם ב-Nature Communications, במאמר שכותרתו, "התפרקות חלבון הנגרמת על ידי סטרס ברשת האנדופלזמית המזרזת על ידי BiP." [מקור]. UK Dementia Research Institute, University of Cambridge . פרופ' אוזוב ועמיתיו שיערו שהלחצת הרשת האנדופלזמית ה-ER שמתוארת באיור למעלה, עלולה להוביל לקיפול השגוי של החלבון ולהצטברותו ובהמשך גם להפחתת יכולתו לתפקד כראוי, מה שמוביל להצטברות מוגברת ולתחלואה הכרונית שנזכרה לעיל.

החוקרים גילו שהלחץ הוביל למסקנה מפתיעה ואחרת לגמרי – במקום להגביר את הקיפול השגוי, כמויות מסוימות של מתח סטרס, כנראה באיור למעלה, עלולות לגרום להסתלקות אגרגטים של חלבון.

כפי שאנו נלחצים מעומס עבודה כבד, כך גם תאים יכולים להילחץ אם הם נקראים לייצר כמות גדולה של חלבונים. למשל כאשר הם מייצרים נוגדנים בתגובה לזיהום. במחקר שנערך לאחרונה, חוקרים גילו שלחלבון הלם חום סיסטולי Hsp70 chaperone ולמערכת המסייעת שלו יש את היכולת לתקן שגיאות קיפול. הם יכולים לפתור הצטברות חלבון בציטופלזמה של התא, החומר בתוך התא ללא הגרעין. צ'פרונים ממחלקת Hsp70 (DnaK בחיידקים) הם מכונות מולקולריות אלוסטריות ביותר המשתתפות במגוון תהליכים תאיים, כולל קיפול וקיפול חלבון מחדש, טרנסלוקציה, פירוק ופירוק – ראו איור בקישור – כאן [מקור1, מקור2, מקור3].

פרופסור טארה ספירס-ג'ונס,  Professor Tara Spires-Jones סגנית מנהלת המרכז למדעי המוח של גילוי באוניברסיטת  אדינבורו, שלא היתה מעורבת במחקר, הוסיפה פרטים כשסיפרה ל-Medical News Today [מקור], כי הלחץ גרם להפעלה של חלבון מלווה או שהלחץ הזה 'עוזר' ומה שיכול לעזור לחלבונים אחרים להתקפל מחדש לצורות הבריאות שלהם במקום לערום גושים רעילים" [מקור], היא הוסיפה.  המחקר פורסם ב- Nature.

"בנוסף על הידוע לנו כי אגוזי ברזיל (הסלניום אשר מופיע בהם בצורת סלנו-מתיונין (selenomethionine) מתקן חלבונים מקולקלים, התפרסמו לאחרונה כמה מחקרים על אנשים במדינות סקנדינביה" שתחלואת האלצהיימר בהם הייתה נמוכה מהמקובל, מסביר פרופ' אוזוב ומוסיף שהמחקר היה "על משתמשים בקביעות בסאונות. אוזוב מצביע על כך שהסאונה עשוייה להיות גורם משפר ומה שעלול להוריד את הסיכון לפתח דמנציה. הסבר אפשרי לכך לדעתו, הוא שמתח קל זה שנוצר ע"י החום הוא הסטרס המבוקש, והגורם לפעילות גבוהה יותר של HSPs, אשר עוזר לתקן חלבונים רעילים."

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –


שמי Name:

טלפון phone:

דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:

איך אני יכול לעזור לך How can I help you:

אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:



למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

מאמרים אחרונים

נשלח ב כללי

רככת היפופוספטמית (זרחן נמוך מהנורמה) – מחלת כליות כרונית – או הפרעת עצם מינרלית

או מחלת כליות כרונית-מינרליות ועצם (CKD-MBD) [מקור].

רככת היפופוספאטמית (תת – זרחן בדם) במחלת כליות כרונית (CKD) נקשר לעלייה בקצב הלב וכלי הדם תחלואה ותמותה בקרת פוספט (זרחן) בסרום היא אבן יסוד בניהול קליני של חולים במחלה זו עם CKD, [מקור]. כשהמחלה מזוהה עם X-LINKED (XLH) היא מחלה הנובעת ממוטציה בגן PHEX (הומולוגיות גנים מווסתות פוספט לאנדופפטאזות על כרומוזום X) המאופיינת במינרליזציה עקב כשלים בהומאוסטזיס של זרחן. הפרעה משפחתית זו מטופלת כיום בעזרת מזון כתרופה בו ידובר במהלך מאמר זה. המחלה מתבטאת ברמות נמוכות של זרחן [מקור] גם של ויטמין D פעיל במחזור הדם [1,25-דיהידרוקסי- כונה גם ויטמין D3(1-25OH2D3)] כלומר מחסור בחשיפה לשמש בנוסף לכך פעילות משמעותית של FGF-23 אשר פועל לסיליוק מוגבר של פוספט בכליות [מקור1, מקור2, מקור3], ברמות גבוהות של פוספטאז אלקליין בסרום ואוֹסְטֵאוֹפּוֹרוֹזִיס (דִּלְדּוּל עֶצֶם), וכן בירידה בביטוי ובפעילות של NaPi-IIa באבוביות הפרוקסימליות של הכליה [מקור1, מקור2]. נושאים אלו יובהרו בהדרגה במהלך מאמר זה – קריאה נעימה.
מקור האיור למעלה בצילום מסך מהמאמר: CHRONIC KIDNEY DISEASE מאת Dr. Zaidan Jayed Zaidan שמופיע כאן

מחלת כליות כרונית (CKD) היא בעיה בריאותית עולמית שמשפיעה על חלק גדול מאוכלוסיית העולם [מקור1, מקור2, מקור3]. החולים הללו נמצאים בסיכון מוגבר לפתח הפרעות בחילוף החומרים של העצם והמינרלים, "רככת כליות" נושא מאמר זה נקשרת בזרחן. 

זרחן הוא מינרל המופיע באופן טבעי במזונות רבים (טחינה, אגוזים, דגים (סלמון)  וגבינות). הזרחן  מרכיב מפתח במבנה העצמות, בשיניים ובממברנות התאים (בקרום של התאים). זרחן מסייע להפעיל אנזימים, והוא שומר על ה-pH בדם בטווח הנורמה. הזרחן גם מווסת את התפקוד התקין של העצבים והשרירים, כולל הלב, והוא גם אבן בניין של הגנים שלנו, שכן הוא מרכיב את ה-DNA, RNA ו-ATP, מקור האנרגיה העיקרי של הגוף. [מקור1, מקור2, מקור3].

הכליות, העצמות והמעיים (במהלך בריא והרמוני) מווסתות בהתמדה את רמות הזרחן בגוף. אם בתזונה חסר זרחן או שהיא מכילה פחות מדי זרחן זמין, נעור טבעו של הגוף, ונזעק לשמר את המאגרים של הזרחן בדרישתו לשמור עליהם, להלן לשמור על רמות תקינות של זרחן בגוף: הכליות מפרישות פחות זרחן בשתן, מערכת העיכול מתייעלות בספיגת זרחן, והעצמות משחררות את המאגרים שלו לזרם הדם. 

מערכות איזון הסידן והזרחן – כפי שמופיעה בעבודת הדוקטורט "הקולטן לויטמין D וחישת הזרחן בפרתירואיד ובקרת FGF23 עצם על-ידי הורמון הפרתירואיד" של תומר מאיר באיור למעלה רמת סידן נמוכה בדם מביאה להפרשה של PTH מבלוטות הפרתירואיד. PTH עולה ופועל במספר דרכים להעלאת ריכוז הסידן – הגברת ספיגת עצם ושחרור סידן לדם, הגברת הספיגה החוזרת של סידן בכליה, והגברת ייצור המטבוליט הפעיל של ויטמין D אשר מגביר ספיגת סידן מהמזון במעי. ויטמין D מהווה גם בקר שלילי להפרשת PTH, ובכך סוגר מעגל היזון חוזר במערכת. צילום מסך משם – כאן.

לסיכום: במצבי בריאות, אם בתזונה חסר זרחן או שהיא מכילה פחות מדי זרחן זמין או שהזרחן נמצא בעודף שזו התמונה השכיחה בעיקר בקרב טיבעונים, הכליות שהן האתר העיקרי של ויסות הומאוסטזיס של זרחן נכנסות לפעולה. במצב רגיל הן דואגות לכך שכמות הפוספאט של 900 מיליגרם המופרשת בשתן מדי יום, תהיה שווה בדיוק לכמות הפוספאט הנספגת במעי [מקור]. הפוספאט מסתנן בחופשיות דרך פקעיות שבכליה (glomeruli) בכמות יומית של כ-7,000 מיליגרם, כאשר 85-90% מכמות זו או כ-6,100 מיליגרם, נספגים מחדש באבוביות הכליה וחוזרים לדם, באופן שרק 900 מיליגרם פוספאט מופרשים מדי יום בשתן [מקור]. עיקר הספיגה-מחדש של פוספאט באבוביות הכליה, מתרחש במנגנון התלוי בריכוזי הנתרן, ואותרו עד כה 3 חלבונים (transporters) האחראים לתהליך ספיגה זו באבוביות, כאשר אחד מהם (type 2) אחראי לכ-85% מכלל הפוספאט הנספג מחדש באבוביות וחוזר לגוף. מנגנון הספיגה מחדש של פוספאט באבוביות בכליה מושפע מגורמים רבים. עם זאת, ככל שתפקוד הכליות יורד, ספיגה זו מחדש של הזרחן בכליות משתבשת וכמות הזרחן הנדרשת לא חוזרת אל הגוף כנזכר לעיל, הוא הדין לגבי מצבים של דיאטה דלת פוספאט הספיגה הזו לא מתגברת – מדובר במצבי חולי כאשר מדד ה- GFR יורד והיכולת של הכליות להפריש כראוי זרחן הולכת ופוחתת [מקור] כליות חולות, למשל במחלת כליות כמו באי-ספיקת כליות נחשפות לתרחשים שמחבלים במצב נוכח שינויים ההורמונליים שקשורים באיזון הזרחן בם ידובר בהמשך מאמר זה. מדובר בשינויים שמתרחשים ומצביעים על כך שדרוש סיוע או פיצוי נוכח הנזקים כאן, במצב הבריא למשל ובמדדי יתר זרחן דווקא נכנס המעי לתמונה (המעי הדק אבל גם הגס, להלן) שמתנדב לפצות על הפרשת זרחן כלייתית על ידי הפחתת ספיגת זרחן חלקית בו עצמו [מקור]. הטבע קורא לאיזון ושמירה על מאגרי זרחן ובהקשר זה על מדדי זרחן תקינים, אבל במחסור בזרחן, וכשאין בעל-בית אחראי, גם אין זרחן לגוף ממקור תזוני, כי האדם לא מעניק לו אותו בתזונה – הגוף מתגייס לפעולות במצבי קיצון (למשל המעי, בו נחשפת פגיעה בדופן ברוב המקרים מה שלא מאפשר ספיגה, מעבר של זרחן דרכה מהמזון לזרם הדם) המאמץ גדול, הכוונה רצינית, אבל התוצאה אפסית – מדובר במחלה. נושא דיוננו ואלו צרות שמובילות לקבוצת נגעים בעצמות שכונו בעבר "רככת כליות" (לוקאס 1883, “renal rickets” [מקור1, מקור2]) ובמדד זרחן נמוך מהנורמה (היפו-פוספטמיה –  כלומר זרחן בסרום ˂2.5  [מקור] mg/dL,Hypophosphatemia). זו המחלה שמאמר זה מתמקד בה ובדרכים לצאת ממנה בשלום.

רבים שמגיעים אל מאמר זה נחשפים לתופעה מדהימה – ה- GFR לא מופיע בכלל בדף הבדיקות שלך – במאמרי שהקישור אליו מופיע כאן, ימצא לך כל המידע כיצד לחשב את המדד החשוב הזה מבלי לבקש טובות מהממסד – כאן

רככת היפופוספטמית (זרחן נמוך מהנורמה) תורשתית עם היפרקלציוריה (עודף סידן בשתן) נובעת אם כן מתפריט תזונה שגוי. תפריטי תזונה שגויים הם דבר שכיח ומאוד אופנתי, גם דיאטנים שוגים, ושוגים הרבה. לכן נמצא דגש בדרך כלל על סיבות אחרות לכאורה שהטיפול בהן לא כולל שינוי בתזונה עצמה, אלא רכישת תרופות. כך גם כאן, לדעת החוקרים יש מקום לשקול, כי מחלה זאת נובעת ממוטציות של הגן cotransporter הכלייתי מסוג IIc Na-P(i), מה שמצביע על כך שהטרנספורטר מסוג IIc ממלא תפקיד בולט בטיפול בזרחן הכלייתי [מקור]. פרופ' מייאמוטו  Ken-ichi Miyamoto חוקר מאוניברסיטת Tokushima -שביפן מסביר ש IIc מתווך את רוב הטרנספורט Pi (זרחן) transepithelial במעי ובכליות. כאשר הסוג IIa ו-IIc מתבטאים בעיקר בממברנה הקודקודית של הצינורית הפרוקסימלית של הכליה, וסוג IIb מפגין פיזור רקמות רחב יותר, כדבריו, והוא ממלא תפקיד בשטף הטרנס-תאי של Pi במעי הדק [מקור]. הממצאים מחזקים את העמדה המטריאליסטית – כלומר את נושא הגנטיקה או הגן שהוזכר, אבל, גם לחומר נטו, לפגיעה בגן יש מענה תזונתי שנכלל במה שמכנים כיום "טיפול ביולוגי" או "טיפול ממוקד" מדובר בשימוש נקודתי של חלקי מזון כתרופה בדרך כלל אלו סיבים ייחודיים, שמנים למשל שמן זרעי ברוקולי, וקליפות של גזעי עצים למשל פיקנוגנול, וקליפות פירות למשל פסיליום, קמח קליפות אננס (ברומליין). סיבי מזון כאלו ניתנים ומסייעים לתהליכי החלמה וכל זאת לאחר הבנה ופענוח של המנגנונים המולקולריים המעורבים בהיווצרותה של מחלה מסוימת, או בהחמרתה – על כך אפשר לקרוא למשל במאמרי על נבטי הברוקולי והסיב הייחודי שנמצא בהם "הסולפורפאן"- כאן. בנוסף לכך, אם נחזור אל מחקריו המרתקים של פרופ' קן-יצ'י מייאמוטו  Ken-ichi Miyamoto מאוניברסיטת Tokushima שביפן הרי שהטרנספורטר מסוג IIc Na/Pi ע"פ ממצאיו מווסת על ידי הורמון פארתירואיד, Pi כלומר על-ידי זרחן שמקורו בתזונה וגורם גדילה פיברובלסט 23 [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]

רַכֶּכֶת (rickets) גם  רככת היפו-פוספטמית (Hypophosphatemiaתת זרחן בדם) היא צורת רככת המאופיינת על ידי רמות נמוכות של זרחן (להלן פוספט [מקור]). מחלה זו שכיחה בקרב חולים שנפלו לאשפוז ממושך, העדר חשיפה לשמש, אי ספיקת כליות (דלקת כליות אינטרסטיציאלית, מחלת כליות פוליציסטית) סרטן מתקדם וקושרים אותה גם עם תזונה לקויה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. בקרב חולי כליה היא מעורבת עם דילול יתר של הדם, מדד נמוך של טסיות (PLT Platelets) ועם סכנה לשטפי דם ופגיעה בלב. הבעיה מחסור בזרחן. נטילה או הימנעות למשל מכורכום או מפולי סויה מותססים, למשל מרק מיסו או נאטו, שלא לדבר על תרופות למשל אספירין לא יועילו, כי הבעיה לא בקרישה או אי קרישה רגילים רק בזרחן. הזרחן חסר. הוסיפו אגוזי קשיו, ( הם מכילים 490 מ"ג זרחן לכל 100 גרם), סובין חיטה (1013), שקדים (532) חלמון ביצה (488) למנה.

ירידה בזרחן עלולה בהחלט להפחית את מספר הטסיות ואת יכולת תפקודן 

[מקור]. 
הורמון הפרתירואיד (PTH) הינו גורם מרכזי במערכת בקרת רמות הזרחן והסידן בדם [מקור]. הורמון הפארא-תירואיד (PTH) מעודד את ניצולו של הזרחן ומעורר את ספיגתו מהמזון במעי (בעיקר במעי הדק) [מקור]. זרחן עובר לנוזל הדם מהמעי ומדדיו בזרם הדם עולים.

נושא ההזנה בעת מחסור בזרחן מורכב ולא פשוטתזונה דלת זרחן מעודדת את ספיגת הזרחן במערכת העיכול את ניצולו ואת ספיגתו העיקרית במעי הדק (ב- jejunum הוא המעי הריק והחלק האמצעי של המעי הדק, בין התריסריון למעי העקום, במעי העקום או אִילֶאוּם הוא החלק השלישי והאחרון של המעי הדק) [מקור], אם כי גם למעי הגס ישנה יכולת משמעותית לספיגת פוספט [מקור]. צום זרחן (תזונה דלה מאוד בזרחן) גם במקרים מסוימים משפרת את מדדי הזרחן בדם, ואילו תזונה עשירה במיוחד בפוספאט (אגוזים, טחינה, בשר, גבינות) דווקא מדכאת את ספיגת הפוספאט במעי (כלומר מורידה את מדדיו) – וזאת באמצעות השפעתה על ויטמין D. בנוסף לכך יש לזכור כי תזונה המבוססת על פחמימות, מעודדת הפרשה של אינסולין אשר מעודד מצידו את כניסת הגלוקוז והזרחן לתאים – ומביא לחסרונו בדם. כך בשעה ששני ההורמונים הללו (ויטמין D פעיל הוא הורמון וה PTH) מווסתים את האופן שבו המעי, הכליות והעצמות מעבירים בגוף זרחן, תזונת הפחמימות מורידה את מדדיו בדם [מקור1, מקור2, מקור3]. 

הורמון נוסף שמככב כאן הוא פקטור גדילה פיברובלסט 23 [מקור]. שלושת ההורמונים האלו (PTH, ויטמין D, ופקטור גדילה פיברובלסט 23) מווסתים באופן הומיאוסטטי את רמת הזרחן (פוספאט) בדם (פלזמה). רמת הזרחן בסרום (בדם) מווסתת באופן הומיאוסטטי ונשמרת על-ידם בטווח צר שבין 3.0 ל-4.5 מ"ג/ד"ל (0.97-1.45 ממול/ליטר) בכלל זה גם בעזרת קלוטו (על קלוטו אפשר לקרוא עוד במאמרי – כאן) [מקור].

הערה: 1. הפארא-תירואיד (PTH) מבוקר ע"י רמת הזרחן החוץ-תאית, אך טרם הוברר מנגנון החישה והתגובתיות של תאי הפרתירואיד לשינויים ברמות הזרחן. 

2. נשאי זרחן (transporters-co ו- phosphate-sodium) ברקמת הפרתירואיד – מכניסים את הזרחן מהנוזל החוץ-תאי אל תוך התא, שותפים באיזון רמת הזרחן בדם ע"י פעילותם באבוביות הכליה ובמעי [מקור].

3. ספיגת פוספט בג'ג'ונום הוא המעי הריק והחלק האמצעי של המעי הדק תלויה בריכוז הנתרן התוך-לומינלי [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. זאת הסיבה שבמחזור חמור של זרחן, בקרב חולי כליות, אני ממליץ על אגוזי קשיו מומלחים דווקא.

4. הג'חנון הוא האתר העיקרי של ספיגת הפוספט [מקור].

5. ספיגת פוספט במעי הדק שלנו מורכבת משני מרכיבים נוספים, לפחות, האחד ביחס ישר לתנועת המים והשני לכאורה בלתי תלוי בתנועת המים [מקור].

6. גורם חשוב נוסף המשתתף בבקרת רמת הזרחן הוא ההורמון 23 factor growth fibroblast (FGF23), המיוצר בעצם. מחקרי מעבדה שבו והראו כי PTH מבוקר שלילית ע"י FGF23 וכי במערכות vivo in (בגוף עצמו) PTH מבקר חיובית את ביטויו של FGF23. בעבודתו מאמת תומר מאיר את התמונה ע"י שימוש במערכת vitro in אשר הוכיחה את קיומה של השפעה ישירה של PTH על ביטוי FGF23 בתאי העצם. בנוסף ברקמת הפרתירואיד פועלים מספר נשאי זרחן – PiT1 ,PiT2 ו-NPT4. תומר מאיר בעבודת הדוקטורט שלו לפילוסופיה "הקולטן לויטמין D וחישת הזרחן בפרתירואיד ובקרת FGF23 בעצם על-ידי הורמון הפרתירואיד" כי רמות נשא הזרחן PiT1 ירדו בעקבות מתן דיאטה דלת זרחן. 

הורמון הפרתירואיד (PTH

PTH הוא הורמון פוליפפטיד בן 84 חומצות אמינו. הוא מופרש על ידי התאים הראשיים של בלוטת הפאראתירואיד, נמצאת באזור הצוואר. הורמון יותרת התריס (הורמון ה- PTH) וויטמין D שומרים על רמת הסידן בדם בטווח הרצוי.

מחסור בסידן הוא הגירוי העיקרי להפרשתו.

רמת סידן – Ca2+ נמוכה בסרום שזוהתה על ידי קולטני חישת יוני סידן, מעלים את ה- PTH כפי שמראה האיור למטה שמתמקד בסידן.

כאשר רמת סידן נמוכה בדם (היפוקלצמיה) גורמת לעליה בהפרשתו,

בעוד רמת סידן גבוהה בדם (היפרקלצמיה) מביאה לירידה במדדי ה PTH.

הגם שרמות הסידן החוץ-תאי הן גורם הבקרה המרכזי על ייצור והפרשת PTH גם רמות זרחן גבוהות בסרום מגבירות את הפרשת ההורמון הזה ומעלות את הרמה של –PTH. מנגנון החישה של תאי הפרתירואיד לשינויים ברמות הזרחן החוץ תאי אינו ידוע.

עליה של ה- PTH מורידה את מדדי הזרחן בדם – להורמון פארתירואיד ה- PTH יש השפעות על הכליות – לפארתירואיד 3 תפקידים בכליות: העלאת רמות הסידן בסרום [מקור], הפחתת זרחן והמרצת הסינטזה של ויטמין D בצורתו הפעילה. רוצה לומר שאם מזהים עליה במדדי ה- PTH יש לבחון באופן כללי לצורך טיפול את מדדי הזרחן (עלו, יותר מדי טחינה ואגוזים), מחסור בישיבה מול קרני השמש בבקר (רבע שעה, בלבד) ומחסור בסידן ( כרוב, קייל, חסה, אספרגוס, קולרבי וברוקולי) שאינו בהכרח תלוי תזונה. את שלושת החסרונות אפשר לתקן מהר בהתנהלות נכונה. הפחתת יוני הפוספט משמשת מטרה עיקרית לטיפול כי היא גורמת ליותר סידן מיונן בדם וכן לייצור מוגבר של ויטמין D – קלציטריול.

ובכל זאת הורמון ה- PTH עולה ומתחיל לפעול על הקולטן שלו PTH 1 (PTHR) באבובית הפרוקסימלית – מסומנת –PT הוא הקטע הראשוני של הנפרון בכליה ובו מתרחשת פעילותו של ה- FGF-23 (סצנת המעבר של המלחים כמו למשל ספיגה חוזרת של סידן מתרחשת בחלק המרוחק של ה – PT מסומן –S3,- ה-PT מחולק למקטעים S1, S2 ו-S3 [מקור]) גם הנתרן פועל כאן – כ-65% מהספיגה החוזרת של נתרן טרנס-אפיתליאלית בנפרון מתרחשת באבובית הפרוקסימלית [מקור1, מקור2, מקור3], מהלך זה גורם להורדת ויסות והסרה של תעלות NaPi-2a, NaPi-2c ו-PiT-2 מממברנת גבול המברשת [the brush border membrane (BBM)], וכתוצאה מכך קטנה הספיגה החוזרת של זרחן והוא מועבר אל נוזל השתן. עיכוב הספיגה החוזרת של זרחן באבוביות הכליה והפרשת כמות גדולה יותר של זרחן בנוזל השתן מורידה את מדדיו בסרום [מקור1, מקור2]. PTH מבחין בכך ומגביר את ביטוי האנזים 1-α-hydroxylase בכליות, וזאת הסיבה לכך שרמת קלציטריול (ויטמין D) מוגברת כמתואר להלן. PTHR (קולטן PTHR להורמון פארתירואיד) קיים גם בעצמות, שם הוא גורם לספיגת עצם ולשחרור Ca2+ ופוספט [מקור]. (Ca2+).

הערה: מממברנת גבול המברשת (גבול מפוספס או קרום גבול המברשת) הוא המשטח המכוסה מיקרוווילי של אפיתל עמודי פשוט וקובי -מצוי בחלקים שונים של הגוף (כליות, מעי דק). ניתן לראות אותם בדרך כלל רק כשוליים מטושטשים על פני האפיתל ורק עם מיקרוסקופ אור [מקור]

ריכוז FGF23 בפלזמה עולה פיזיולוגית על מנת להפחית את עודף הפוספט בסרום [מקור].

איור C למטה

וזה הכלל: ככל שרמת ההורמון FGF-23 עולה בזרם הדם, כך יכולת הכליה להשתין זרחן החוצה גוברת – [מקור] והצורך בדיאליזה יורד.

וזה הכלל: ככל שרמת ההורמון FGF-23 עולה בזרם הדם, כך יכולת הכליה להשתין זרחן החוצה גוברת

הירידה של מדדי הזרחן בסרום נגרמת כאמור לעיל, על ידי FGF23 בעיקר באמצעות הגברת הפרשה של הפוספט בשתן וסילוקו מהגוף בהשתנה. הסיבה לכך היא דיכוי הביטוי של קוטרנספורטרים NaPi-2a ו-NaPi-2c נתרן-פוספט בממברנה האפיקלית של תאי האפיתל של האבובות הפרוקסימליות של הכליה [מקור1, מקור2, מקור3].

סידן נמוך בפלזמה מעורר שחרור של PTH מבלוטות הפאראתירואיד [מקור]. PTH מגביר את רמות הסידן בסרום על ידי הגדלת ישירה של ספיגת סידן מהעצם וספיגה מחדש מהכליות – כנראה באיור למעלה (אדום), בעוד שהוא ממריץ בעקיפין את ספיגת המעיים על ידי הגברת הסינתזה של ויטמין D פעיל בכליות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. באיור C נמצא את פעילותו של ה- FGF23 – הפעולה העיקרית של FGF23 הפחתת ספיגה חוזרת של פוספט (זרחן) על ידי  PT (האבובית הפרוקסימלית) וזאת באמצעות קישור לקולטני FGF ספציפיים (ה- FGFRs) – מה שמביא להפחתת ספיגת הזרחן וסילוקו בשתן כלומר ירידת מדד הזרחן בדם. המנגנון המדויק של הפעולה הפוספטורית של FGF23 נותר חמקמק במשך זמן רב. הסיבה לכך שהביטוי של Klotho – קולטן הכרחי להפעלת ה- –FGF23 בכליה – נמצא רק בצינוריות הכליה הדיסטלית ( המרוחקת – DCT) [מקור1, מקור2]. בשעה שבוודאות ה- FGF23 פועל בצינוריות הפרוקסימליות. ישנה כאן סתירה, בעוד הקולטן המחייב שלו (קלוטו) נעדר ממנה ונמצא במקום מרוחק משם, כיצד הוא אם כן, פועל. לאחרונה נצפתה ש-FGF23 יכול להפחית את ביטוי NaPi-2a בתאי האפיתל הכלייתי באופן הדומה לפעולת PTH – באמצעות הגורם הרגולטורי של מחליף נתרן-מימן (NHERF)-1 [מקור]. איתות במורד הזרם לאחר הפעלת FGFR מפחית את ביטוי הטרנספורטר של הפוספט ואת יכולתה של – PT לשוב ולספוג זרחן – והוא מסולק בנוזל השתן החוצה מהגוף. יצויין כי האיתות הזה תלוי גם בקופקטור שלו, klotho [מקור], וקלוטו גם נעדר כנזכר לעיל וגם תלוי בקרני השמש ובויטמין D פעיל [מקור1, מקור2]. רב הנסתר על הגלוי, עדיין. עוד על כך – כאן [מקור]. באיור C מימין למטה מצויין גם שFGF23, מעורב בספיגה מחדש של סידן בכליות וזאת באמצעות ויסות תעלת TRVP5 (תעלת קטיון חולף פוטנציאלי של ערוץ V member 5) באופן תלוי Klotho [מקור]. מצד שמאל של איור C אפשר להבחין שFGF23 פועל להורדת הקלציטריול או בשמו האחר- 1,25 דיהידרוקסיויטמין D עיכוב סינתזת ה – 1,25(OH)2-D מתאפשר על ידי עצירת הסינתזה של CYP27B1, שהוא אנזים המעורב בהמרה של 25OH-D ל-1,25(OH)2-D הפעיל יותר [מקור]. מקור האיור בצילום מסך מהמאמר: "Effects of phospho- and calciotropic hormones on electrolyte transport in the proximal tubule" מאת Justin J. Lee, Conceptualization, Funding Acquisition, Writing – Review & Editing,1,2 Allein Plain, Conceptualization, Writing – Original Draft Preparation,1,2 Megan R. Beggs, Conceptualization, Writing – Original Draft Preparation, Writing – Review & Editing,1,2 Henrik Dimke, Conceptualization, Writing – Review & Editing,3 and R. Todd Alexanderכאן.

צריכה גבוהה של זרחן בתזונה (אגוזים, טחינה, גבינות, חלמון ביצה גם סובין חיטה ודגי סלמון) מגבירה את ריכוזי הזרחן בסרום, [מורידה את ריכוז הסידן (ICa), איור למעלה, מובילה לרַכֶּכֶת. זה תהליך שמתחיל ממדדי זרחן ומוביל למי שפוגעת בחוזק העצם, נושא מרכזי במאמר זה אשר מתמקד בבעיה זו מזווית שונה למשל, מוטציה שמובילה לייצור מוגבר של FGF-23, להלן,.] בנוסף לכך צריכת יתר של זרחן מממריצה הפרשת PTH [מקור1, מקור2, מקור3].

ה- FGF23 נמשך אל בלוטת הפאראתירואיד ורואה בה איבר מטרה עיקרי. הוא מדכא את סינתזת ה-PTH בה ויכולתו של ה- FGF23 לעשות זאת גדולה [מקור], וככל הנראה באופן תלוי קלוטו (הפאראתירואידים מאופיינים בביטוי שופע של קלוטו) [מקור1, מקור2].

PTH ו-FGF23 מעכבים סינתזה של 1,25(OH)2D (ויטמין D), מה שמפחית את היעילות של ספיגת זרחן במעי שמגיע אל הגוף מהתזונה ומדדיו יורדים בדם [מקור] ומראים מחסור בו למרות שהתזונה בזרחן עשירה.

פגיעה בויטמין Dנזקי תרופות – מקור נוסף לזרחן שיש לתת עליו את הדעת אלו הן התרופות. תרופות רבות מכילות פוספט כחומר עזר, שאולי לא ידווחו בתוספת האריזה, אך יכולים להוות עומס זרחן משמעותי לאנשים שנמצאים בצום זרחן כתרופה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

המושג rickets (רַכֶּכֶת) נובע מהמילה האנגלית העתיקה wrick שפירושו פִּתּוּל, סִיבוּב, עִקּוּם. מצב של twist הכרוך במושג rickets או כיפוף של העצמות, היה ידוע כבר לרופאים הקדמונים [מקור]. ההערכה הקלינית של רככת במעבדה מתחילה עם קביעת רמות סידן, פוספאט ו-alkaline phosphatase בנסיוב. לעיתים יש צורך בביצוע של אוסטאוטומיה. מאחר שמדובר בהפרעה שמקורותיה יכולים להיות מחוסרים תזונתיים או מליקויים גנטיים, קל לגישות הרואות במזון כתרופה להתמודד עם המחלה, כל עוד הלקוחות לא נשענים על תרופות [מקור].

לאחר מכן נודעו התסמינים האלו בשם אוסטאודיסטרופיה של הכליה (ROD – Renal Osteodystrophy), אשר מתבטאת בסימפטומים כגון כאבי עצמות, קרע בגיד שרירים, גרד ושכיחות גבוהה של שברים [מקור1, מקור2, מקור3, [מקור4]. תסמינים נוספים כגרד, כאבי שרירים, התכווצויות עזות והיפרטרופיה של החדר השמאלי באוכלוסייה הכללית ניכרים בהמשך הדרך. בין שאר ההשפעות החמורות של תת-זרחן – היפופוספטמיה פגיעה אפשרית על ידי חמצון של רקמות. החימצון הרקמתי עלולה לגרום להמוליזה (מצב בו מפורקים תאי הדם האדומים, וכתוצאה מכך משוחרר המוגלובין אל נוזל הפלזמה.), תפקוד לקוי של לויקוציטים [תאי דם לבנים (בדם)] וטסיות דם, אנצפלופתיה (פגיעה במוח הנגרמת כאשר הכבד לא מפרק כראוי רעלים המצטברים בגוף, ביחוד אמוניה, ומופיעה הצטברות של רעלים הפוגעים במוח.), התקפים, הפרעות קצב, קרדיומיופתיה, רבדומיוליזה ותרדמת [מקור].

מכיוון שביופסיית עצם פולשנית ולא ניתנת לחזרה וגם ההיסטומורפומטריה של העצם פחות זמינה (בגלל היעדר מעבדות מיוחדות), מחפשים בממסד הרפואי דרכים חדשות להבין את המשמעות של המחלה הזו ומתוך רצון כן להביא לחולים סיוע של ממש [מקור], שחסר מאוד. לפיכך, החוקרים המליצו על שימוש בבחינת מצב בלוטת התריס ומדידת -PTH בסרום בשילוב עם פוספטאז אלקליין ספציפי לעצם (b-ALP) ובמקרים אחדים גם בדיקה של פוספטאז אלקליין בסרום (TAP) – בדם. פוספטאז אלקליין הוא אנזים בעל תפקיד בהסתיידות של העצם. מכונה גם פוספטזה בסיסית, האנזים b-ALP נמצא בכמה רקמות בגוף ובכלל זה בכבד, בעצמות, בכליות, במעי, וגם בשליה של נשים הרות. עם זאת, הריכוזים הגבוהים ביותר של אלקליין פוספטאז (Alkaline Phosphatase) מצויים בתאים המרכיבים את העצמות והכבד, מכיוון שרמות גבוהות או נמוכות של סמנים אלו ניתנים למדידה בבדיקת דם וגם מלמדים על מצבה של העצם הבסיסית [מקור]. מערכת הכליות האמריקאית (US Renal Data System) חשפה כי מספר מקרים לא מבוקרים דיווחו על עלייה בצפיפות המינרלים של העצם לאחר כריתת בלוטת התריס (PTX) גם שנמצאה ירידה בסיכון לשברים ב-32% לאחר כריתת בלוטת התריס [מקור].

הירידה של מדדי הזרחן בסרום אשר נגרמת על ידי FGF23 מושגת בעיקר באמצעות הגברת הפרשה של הפוספט בשתן וסילוקו מהגוף. הסיבה לכך היא דיכוי הביטוי של קוטרנספורטרים NaPi-2a ו-NaPi-2c נתרן-פוספט בממברנה האפיקלית של תאי האפיתל של האבובות הפרוקסימליות (PT) של הכליה [מקור1, מקור2, מקור3].

 "פוספטונינים" ( Pi) –  Phosphatonins חלבונים המווסתים ספיגה כלייתית של זרחן (בעיקר בממברנה הקודקודית של הצינורית הפרוקסימלית של הכליה) הם גורמים במחזור הדם המווסתים את הפרשת הפוספטונינים (Pi) בשתן [מקור]. כאשר PTH מעכב ספיגה מחדש של Pi בכליות וראיות עדכניות מצביעות על כך ש-PTH מוגבר מפחית במהירות את מספר ה-NaPi-IIa על ידי גרימת שליפה פני השטח והשפלה ליזוזומלית לאחר מכן [מקור1, מקור2]. קבוצה זו של גורמים, המכונים ביחד פוספטונינים, נחשפו לאחרונה כמווסתים עיקריים של הומאוסטזיס של פוספטונינים (Pi) ומצביעים על קיומה של רשת של אינטראקציות הומורליות ולולאות משוב המערבות את המעי, את הכליות, גם את בלוטת הפאראתירואיד ואת העצם [מקור].

פוספטונינים הוכיחו את היכולת להפחית את הפוספטונינים-Pi בסרום באמצעות עיכוב ישיר של ספיגת פוספטונינים (Pi) בכליות (באבובית הפרוקסימלית) וגם בעקיפין באמצעות ירידה בסינתזה (ייצור עצמי) של ויטמין השמש בצורתו הפעילה =  1,25-דיהידרוקסי ויטמין D3 [מקור]. הזיהוי של מולקולות המפתח המעורבות בוויסות של הומאוסטזיס Pi היה אפשרי במידה רבה באמצעות ההגדרה המולקולרית של הפרעות אנושיות נדירות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. הפרעות בבני אדם נקשרו גם למוטציה המרשימה שהתגלתה לאחרונה של ה–Pi cotransporter תלוי Na+  NaPi IIa הידוע גם בשם Npt2a (SLC34A1) [מקור], הקו-טרנספורטר IIa של הכליות, FGF23, קולטן FGF (FGFR), Klotho, קולטן משותף ל-FGF23 וכן בחלבון דנטין מטריקס 1 (DMP1) [מקור].

הקו-טרנספורטר IIa הוא בעל תפקיד מפתח בהומאוסטאזיס של פוספאט. ישנם שלושה סוגים של טרנספורטרים כאלה, IIa, I ו-IIb. ה- PTH מעכב את הקו-טרנספורטר של Na‏+-Pi  (IIa) באבובית הפרוקסימלית.

המוטציה בגן PHEX עומדת במרכז הבעיה. בשל השפעתה ההרסנית על מערכת הובלת הזרחן – הטרנספורטר של זרחן בכליות ובהמשך היא שגורמת לרככת היפופוספטמית תורשתית עם היפרקלציוריה –  (HHRH) היא עליה בסידן היוני.

המוטציה בגן PHEX שמשפיעה באופן בלתי ישיר על הקו-טרנספורטר Na‏+-Pi. NaPi-IIc/SLC34A3 הטרנספורטר של זרחן – פוספט אנאורגני (Pi) תלוי נתרן שפועל באבוביות הפרוקסימליות של הכליה, הרסנית וגורמות לרככת היפופוספטמית תורשתית עם היפרקלציוריה –  (HHRH) היא עליה בסידן היוני. רמת הסידן הכללי עשויה לעלות מבלי שתהיה עליה בסידן היוני, למשל, במצבים כגון מצבי התייבשות (אז תחול עליה בריכוז האלבומין הקושר את הסידן בדם). באופן הפוך, ייתכנו שינויים ברמת הסידן היוני ללא שינוי בסך הסידן הכללי (מאזן חומצה ובסיס), במצבי חמצת, למשל, קטן הקישור של סידן לאלבומין, וכך מועלית רמת הסידן היוני בדם, ולהפך במצבים של בססת [מקור].

יצוין כי צריכה גבוהה של זרחן בתזונה (בשר, עוף, דגים, ביצים, מוצרי חלב למיניהם, שקדים, אבקת אפיה, טחינה, זרעי צ'יאה ואפילו סובים חיטה, גם קטניות) מעוררת (+) שחרור מוגבר של PTH ו-FGF-23.

ומביאה להפעלה של ציר FGF-23-α-klotho אלו גורמים להורדה של רמות NaPi-IIa ו-IIc.

צריכת פוספט גבוהה בתזונה מעכבת (-) את שחרור 1,25(OH)2D3 וזה גורם להורדת הוויסות של NaPi-IIb של המעי.

פוספט תזונתי גם מוריד ויסות ישיר של ה-  PTH מעכב ספיגה מחדש שלה פוספטונינים – Pi בכליות וראיות עדכניות מצביעות על כך ש-PTH מוגבר מפחית במהירות את ה-NaPi-IIa על ידי גרימת שליפה פני השטח והשפלה ליזוזומלית לאחר מכן [מקור1, מקור2].

ריכוז ה-Pi תקינים בדם – בפלזמה בגוף בוגר הוא 2.5-4.5 מ"ג/ד"ל ולגברים יש ריכוז Pi מעט גבוה יותר מאשר לנשים [מקור1, מקור2].

למאמרי "היפרפוספטמיה – Phosphorous זרחן גבוה, והאם מוכרחים להתחיל בדיאליזה טרם נבחנה רמתו של גורם צמיחה פיברובלסט 23" – כאן

למאמרי מזון למוח – המזון הבריא למוח תומך בגמישות מערכת העצבים שלו וביכולת הלמידה, שומר על הזכרון, ומונע מחלות כגון אלצהיימר.

שני פוספטונינים עיקריים הם: FGF23 ו-MEPE (Matrix Extracellular Phosphoglycoprotein). [מקור1, מקור2]

פוספטונינים הם הורמונים שנחשפו לאחרונה, הממלאים תפקיד חשוב בשליטה על הומאוסטזיס זרחן (Pi) יחד עם הורמון פארתירואיד (PTH) וויטמין D3 של 1,25-דיהידרוקסי [מקור]. יותר מכך קיומם מנכיח מסלול ויסות פוספט חדש שאינו תלוי במנגנונים הקלאסיים ומסביר חלק ממנגנון המחלה שלפנינו: מחלת כליות כרונית-מינרליות ועצם (CKD-MBD) כמו גם היפופוספטמיה מקושרת X (XLH), רככת היפופוספטמית אוטוזומלית דומיננטית (ADHR), ואוסטאומלציה הנגרמת על ידי גידול (TIO) [מקור]. גילוי הפוספטונינים  מצביע על קיומה של רשת של אינטראקציות הומורליות ולולאות משוב המערבות את המעי, הכליות, ואת בלוטת פארתירואיד והעצם [מקור1, מקור2, מקור3].

פוספטונינים בעלי יכולת להפחית את הזרחן -Pi בסרום באמצעות עיכוב ישיר של ספיגת פוספט (Pi) בכליות באבובית הפרוקסימלית וגם בעקיפין באמצעות ירידה בסינתזה של 1,25-דיהידרוקסי ויטמין D3 [מקור].

גן הפוספוגליקופרוטאינים המטריצה ​​החוץ-תאי (MEPE) מתבטא בגידולים שמעוררים אוסטאומלציה היפופוספטמית אונקוגנית (OHO). MEPE ידוע גם כאחד מחלבוני מטריצת עצם-שן וקשור למינרליזציה של עצם. הוכח כי MEPE מתבטא בעיקר באוסטאוציטים של העצם האנושית, עם ביטוי משמעותי על ידי אוסטאוציטים בתוך עצם מינרלית [מקור1, מקור2]

נמצא כי צורות שונות של רככת נובעות מחריגות ב-FGF-23. רככת היפופוספטמית אוטוזומלית דומיננטית נדירה וקשורה למוטציה שמובילה לייצור מוגבר של FGF-23. המטרה שלנו במצבי רככת אלו להפחית את רמות ה-FGF-23. נושא זה נכנס תחת הכותרת: היפופוספטמית אוטוזומלית רצסיבית נדירה שאף היא נובעת ממוטציה הפעם בחלבון המטריצה ​​דנטין (DMP), מעכב המיוצר באופן מקומי של FGF-23 [מקור]. רככת היפופוספטמית מקושרת X (כרומוזום המין X) מכונה גם רככת עצמות (XLH) היא הצורה הנפוצה ביותר של רככת עקב מוטציה בגן PHEX (היפופוספוטמיה בתאחיזה ל-x  הינה ההפרעה המונוגנית הנפוצה ביותר שגורמת להיפופוספוטמיה (XLH). למעלה מ-80%, מכל מקרי היפוספטמיה משפחתית נקשרים בה. XLH נחשב כמפגע סיסטמי שנגרם כתוצאה ממוטציה בגן המווסת פוספאט ההומולוגי לאנדו-פפטידאזות על פני כרומוזום X (נרשם PHEX לעיל, להלן PHEX) 37 מוטציות שונות בגן ה-PHEX זוהו בעוקבה זו, 14 מתוכם דווחו בעבר.  [Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism Sarafoglou, Kyriakie.; Hoffmann, Georg F. (Georg Friedrich); Roth, Karl S.]). למוטציות ב-PHEX נמצא כי יש פירוק לקוי של FGF-23 באוסטאוציט, מה שמוביל לייצור מוגבר של ההורמון FGF23 – המשפיע על ספיגת זרחן, עליית צדדיו בדם ועל ייצור ויטמין D בגוף גם כאמור לעיל, על רמתם בנסיוב. המשמעות היא פגיעה בחוזק העצמות וסבל מעיוות ברגליים המסב כאב רב [מקור], כך שמה שנחשבו בעבר כהפרעות באטיולוגיות שונות מקושרים כעת כולם להורמון-FGF23 [מקור]. FGF23 היה למטרה טיפולית ולדרך חדשה להחלמה. המטרה גם כאן למנוע ייצור עודף של FGF23, לאזן את מדדי הזרחן (במקרה זה להעלות את הזרחן) ולהיחשף לשמש במידה הנכונה (בלבד).

מחקרים הראו מתאם חזק בין רמות FGF23 בסרום לבין eGFR. עם ירידה בתפקוד הכליות, רמות FGF23 עולות [מקור1, מקור2]. גם טיפול באי ספיקת כליות מחייב מניעת ייצור עודף של ה – FGF23.

איך למדוד בבית את ה- GFR כשהרופא מסרב לתת לך בדיקה ל GFR- כאן

רעלים אורמיים מקדמים דיאליזה – הוכח לאחרונה שרעלנים אורמיים קשורים למיקרוביוטה של המעי הגס – איך להחלים ללא תרופות ולהימנע מדיאליזה

למאמרי – מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית (ADPKD) 

אי ספיקת כליות – הגורמים השכיחים ביותר ל-CKD הם סוכרת שנשלטת על ידי תרופות = שליטה גרועה בסוכרת ויתר לחץ דם שמטופל לכאורה על-ידי תרופות

אילוף הכליות הסוררות

למרות הזמינות של מחקרים רבים אין עדיין מענה במרחב הממסדית למחלת הכליות ובכלל זה ההשלכות החמורות. רוב חולי CKD עדיין מושפעים מההשלכות של חריגות של CKD-MBD שתוצאותיו חולשת עצם. מדובר בסיבוך קליני רציני של CKD אשר ממשיך להיחקר, על מנת לשפר את ההבנה והניהול של CKD-MBD אך יש להניח שלא ישפיע כחוט המחט על גורלם של נוטלי התרופות.  כמה תגליות בולטות כוללות את התפקיד של גורם גדילה פיברובלסט 23 (FGF23) בפתוגנזה של CKD-MBD, מוביל את החוקרים למעבר מהשערת החילוף הקלאסית המבוססת הקודמת שלא סייעה לחולי הכליה שהניחו את גורל חייהם בכף הנפרולגיה הממסדית, להשערת החילוף המעודכנת שמיד תוצג לקורא. לאחרונה, חל מעבר מטיפול ב-CKD-MBD [מקור].

מדידות סדרתיות של סידן, פוספט (זרחן) והורמון פארתירואיד (PTH) משפיעות על הגישות החדשניות והחוץ ממסדיות בטיפול בקרבם של מבקשים להחלים ללא תרופות. יתר על כן, כמה ניסויים קליניים הופיעו במערכת הממסדית לקראת שנת 2017 שמעודדים גישה זו תוך הדגשה על תסכול ואכזבה עקב גילויים חדשים ועדכניים שפשוט לא מגיעים למחלקות המוצפות באנשים כמהים להחלמה בממסד הרפואי. לפיכך, סקירה זו תאפשר הצצה כללית של המגמות המתפתחות במחשבת המחקר ובמעבדות ב-CKD-MBD [מקור].

הופעתה של "השערת החליפין" (“trade-off hypothesis”) מאת בריקר וסלאטופולסקי (Bricker and Slatopolsky) [מקור1, מקור2] שינתה את הגישה אל הפתוגנזה של אוסטאודיסטרופיה כלייתית. אובדן נפרון מתרחש עקב פגיעה כלייתית.

נמק צינורי חריף (התייבשות, יתר חלבונים, רעילות מזון גבוהה, יתר חלבונים בתפריט, מצב בו רופא אחראי ישקול הפסקה מיידית של תרופות נפרוטוקסיות) בפועל מביא לנמק צינורי שהוא הרס, מוות (נמק) של תאי האפיתל בצינוריות של הכליה. נושא זה מוביל לחסימה ועלית הלחץ בתוך הצינורות, שמפחית את יכולת הסינון הגלומרלי (GFR). נמק צינורי חריף הוא הסיבה השכיחה ביותר לפגיעה חריפה בכליות. ומי שמוביל למספר מנגנוני פיצוי כגון PTH מוגבר בתגובה לפוספט שנאגר כלומר עליה במדדי ה- PTH בתגובה לעלייה בריכוז הזרחן (פוספט) בדם (בסרום). יש לזכור כי רמות נמוכות של זרחן בדם  (Hypophosphatemia) הכרחיות לתעשיית ויטמין D בכליות.

תאי האפיתל בכלל ובנפרונים בפרט יכולים להתחדש, מה שהופך נמק צינורי חריף למצב הפיך ומאפשר לאזן את מנגנוני הפיצוי כגון עליה במדדי ה-  PTH בתגובה לפוספט שנאגר

ייצור ויטמין D של הכליות – 1. זכרו כי ככל שה-CKD מתקדם, יכולת הכליה להפעיל את ויטמין D יורדת [מקור]. 2. כי הסינתזה הכלייתית של קלציטריול (כלומר ההידרוקסילציה השנייה – אפשר לקרא על כך – כאן) נמצאת תחת בקרה הדוקה הן של הורמון יותרת התריס והן של הרמות (הנמוכות) של הזרחן והסידן בדם.

שימוש בסיבי אצה, חומצה אלג'ית, וכן או גם בסיבים ושמן מזרעי ברוקולי ומנבטי ברוקולי יכול לשנות את המצב לטובה. בדרך כלל לוקח 7-21 ימים לתאי האפיתל האלו להתאושש. בקליניקה שלי זיהינו התאוששות מרשימה בצילומים אולטרסאונד אחרי 12 ימים בתחילת שנות ה 20, מאז דרכי ההחלמה התפתחו מאוד. מקור האיור בצילום מסך מהמאמר: "Acute Tubular Necrosis" – כאן.

ישנם מצבים בהם גנים לא קרני השמש נושא הטיפול. במקרים בהם לא עוזרות קרני שמש, ומחלה כרונית ממשיכה להתקדם, כמו במקרים בהם חומצה אורית רק עולה בדם ויש לפנות לצרכי איזון סידן זרחן או בלוטת התריס דווקא לטיפול שמשתיק את הגנים יש מקום.

על נושא זה של השתקת גנים על ידי מזון כתרופה, אני מרחיב בסדרת מאמרי עשרת המזונות הטובים ביותר לחולי הכליות – שתחילתם כאן

למאמרי: אומגה 3 צמחית (שמן חרדל, שמן מרווה מרושתת) עולה על צורות אחרות של אומגה 3 ויש והן לבדן תורמות לבריאות בעוד האחרות עלולות להזיק יותר משלהועיל לך – כאן.

 "פוספטונינים" הם גורמים במחזור הדם המווסתים את הפרשת Pi בשתן.  שני פוספטונינים עיקריים תוארו: FGF23 ו-MEPE.  נמצא כי צורות שונות של רככת נובעות מחריגות ב-FGF-23.  רככת היפופוספטמית אוטוזומלית דומיננטית נדירה וקשורה למוטציה המגבילה את הפירוק הנורמלי של FGF-23.  רככת היפופוספטמית אוטוזומלית רצסיבית נדירה אף היא ונובעת ממוטציה בחלבון המטריצה ​​דנטין (DMP), מעכב המיוצר באופן מקומי של FGF-23. רככת היפופוספטמית מקושרת X היא הצורה הנפוצה ביותר של רככת עקב מוטציה ב-PHEX (גן מווסת פוספט עם הומולוגיות לאנדופפטאזות הממוקמות על כרומוזום X). למוטציות ב-PHEX נמצא כי יש פירוק לקוי של FGF-23 באוסטאוציט, מה שמוביל לריכוזים גבוהים באופן בלתי הולם של FGF-23.65 בנסיוב, כך שמה שנחשבו בעבר כהפרעות באטיולוגיות שונות מקושרים כעת כולם ל-FGF-23.

למאמרי זרחן – Phosphorous, והאם מוכרחים להתחיל בדיאליזה טרם נבחנה רמתו של גורם צמיחה פ

הגורם הפלזמתי FGF-23 משפר את הפרשת הפוספט באבובית הכליה הפרוקסימלית (האבובית המקורבת) ומעודד את איזונו בדם [מקור]. לשם כך -FGF-23 דרוש ל-klotho. קלוטו מאפשר ל –FGF-23  להיקשר לאבובית הפרוקסימלית ולעודד פוספטוריה (אחוזי זרחן גבוהים). היפו-פוספטמיה, כלומר רמות זרחן נמוכות מדי בעקבות רעב מזון דל זרחן עקב מחסור בחלבונים ואלכוהוליזם גם בעיות בדופן המעי הדק, ובתריסריון (ספיגת פוספאט מתרחשת בעיקר בתריסריון וב-jejunum, ובמעי הדק [מקור]. פגיעה בדופן שכיחה, מקשה על מעבר זרחן לזרם הדם ועלולה לגרום להיפו-פוספטמיה. יש והדופן שם תקין אבל העדר חסיפה לשמש מביאה למחסור בוויטמין D: חסר בוויטמין זה מוביל גם הוא לירידה בספיגת פוספאט במעי [מקור]). בנוסף לכך הספיגה של הזרחן בג'חנון יורדת בנוכחות מזון עשיר ביוני סידן – Ca2+, Mg2+ ואלומיניום [מקור]. תרופות ושלשולים כרוניים תורמים אף הם לירידה של זרחן ולספיגה לקויה במעיים. לדוגמא, סותרי חומצה וניאצין (ויטמין B3 ניאצין חיוני לפעילות תקינה של מערכת העצבים, משפר תנועת הדם, מפחית רמת כולסטרול, ומעלה את רמת HDL. הוא מרחיב כלי דם ומסייע להורדת יתר לחץ דם. במקרה שלפנינו הוא מזיק ותומך במינון הנמוך דווקא של הזרחן בדם. שמרים לאפיה מכילים כמות גדולה של ניאצין – 36.0 מ"ג לכל 100 גרם. הוא נמצא בסלק 9-12.0, בפיטריות 3.5, אבוקדו 1.0, אגוזים, ברוקולי 0.4, עגבניות 0.4 גם תפוחי אדמה מכילים ניאצין, בשר 9-17, דגים 7-11.2 וכל מוצרי החלב) יכולים לעכב את ספיגת הפוספט במעיים. נוגדי חומצה מבוססי אלומיניום ו-Mg2+ יכולים להיקשר גם לפוספט שנבלע וגם מופרש במעי, בעוד שניאצין מקדם אובדן פוספט, ומונע בכך מהזרחן לעבור לזרם הדם ולמערכת הביולוגית כמזון, זאת על ידי הפחתת ביטוי NaPi-2b במעי [מקור1, מקור2].

ספיגת פוספט במעיים מתרחשת הן בנתיב הפרא-תאי והן בנתיבים הבין-תאיים. הספיגה הפרא-תאית היא המנגנון השולט – הקינטיקה היא ליניארית, בלתי רוויה ותלויה בצריכה דרך הפה [מקור]. הספיגה הטרנס-תאית מתרחשת באמצעות Na+–phosphate cotransporter מסוג 2b (NaPi-2b), הקיים במיקרו-ווילי של המעי [מקור]. הביטוי שלו מווסת על ידי רמות נמוכות של פוספט תזונתי [מקור] וקלציטריול [מקור] ומעוכב על ידי ניאצין. PTH מגביר את ספיגת הפוספט במעיים באופן עקיף על ידי הגברת ייצור הקלציטריול (ויטמין D) בכליות.

כ-5-20% מהפוספט המסונן (13 mg/kg/day) מנגנון לספיגה חוזרת של פוספט באבובית הפרוקסימלית בכליה – מופרש בסופו של דבר בשתן. רמות גבוהות של זרחן בסרום גורמות לעלייה בהפרשת הפוספט בהשפעת הטרנספורטרים שמסלקים מצידם (בהפרשה) את הזרחן בעזרת המערכת החכמה של הכליות. פעולה זאת  מוגברת גם על ידי PTH ופוספטונינים (כולל FGF-23 ו-klotho) באמצעות הורדת הוויסות של NaPi-2a. פוספט חופשי ולא קשור לחלבונים מסונן בחופשיות ברמת הגלומרולוס וכ-85% נספג מחדש בצינורית הפרוקסימלית (הקרובה לפקעית) באמצעות הובלה פעילה משנית על ידי מעבירי שותפים פוספטים מסוג 2a ו-c Na+- (NaPi-2a ו-NaPi-2c) ו מעבירי פוספט תלויי Na+ 1 ו-2 (PiT1 ו- PiT2) (איור למעלה) [מקור]. NaPi-2a ממוקם בממברנת גבול המברשת של הצינורית המפותלת הפרוקסימלית, שנמצאת בשכיחות הגבוהה ביותר במקטע S1 [מקור]. NaPi-2c ממוקם בכל הצינורית המפותלת הפרוקסימלית. PiT1 ו- PiT2 תורמים תרומה קלה לספיגה מחדש של פוספט בכליות. מקור האיור בצילום מסך מהמאמר "Hypophosphatemia in cancer patients" מאת Shreedhar Adhikari, Omar Mamlouk, Helbert Rondon-Berrios, Biruh T Workeneh Clinical Kidney Journal, Volume 14, Issue 11, November 2021, Pages 2304–2315- כאן.

מופיע במטופלים עם XLH, היפו-פוספטמיה חמורה (מתחת ל-2.5 מיליגרם/דציליטר), כרוכה עם רמה מוגברת של alkaline phosphatase בנסיוב, אם כי רמות סידן, PTH ו-hydroxyvitamin D‏-25, נורמליות. אפילו רמת dihydroxy vitamin D ‏1,25 בנסיוב תקינה או אפילו נמוכה בחולי XLH. ממצאים אופייניים של רככת במצב זה מופיעים יותר בברכיים חמורה, אבל גם אם כי פחות במפרק כף היד. פוספאט שאינו נספג מחדש באבוביות הפרוקסימליות, מתרכז בזרוע העבה היורדת של לולאת Henle, כתוצאה מאִחְזוּר (retrieval) של מים. כך הופכת זרוע יורדת זו של לולאת Henle שבנפרון הכלייתי להיות עשירה במוקופוליסכרידים ולהצטברות של calcium phosphate. גבישים אלה של calcium phosphate נודדים לגַּבְשׁוּשִׁית (papilla) ושוקעים כאבנים.

רמות FGF-23 בצירקולציה (צִירְקוּלַצְיָה אינטגרל המהירות לאורך קו סגור) נמצאו פי-5 גבוהות יותר במטופלים עם XLH, מה שגורם לפוספטוריה משמעותית. לבסוף, במטופלים עם XLH מוצאים בנסיוב רמות נורמליות או נמוכות במקצת של dihydroxyvitamin-D3‏1-25, מה שמצביע על פגיעה ביצירת מטבוליט זה של הוויטמין.

יחסי גומלין של PTH, FGF23 וויטמין D פעיל: PTH מגביר את ביטוי הגנים FGF23 של העצם [מקור]. גורם גדילה פיברובלסטים-23 / Klotho, קולטן חישת סידן ומוצר Ca2+-פוספט. (מצויינים על ידי החץ הירוק באיור למעלה) ו-Proximal Tubule 1α-Hydroxilation of 25(OH)D [מקור] (חץ ירוק באיור למעלה בין בלוטת התריס והכִּליָה).  1,25(OH)D2 (ויטמין D פעיל) נקשר לקולטן ויטמין D פרתירואיד (VDR), מעכב את שעתוק גן PTH [מקור] (חץ אדום, באיור למעלה מאוייר בין הכליות → בלוטת הפרתירואיד) וממריץ ייצור FGF23 [מקור] (ירוק,  בין הכליה → לעצם).גורם גדילה פיברובלסט 23 (FGF23) FGF-23 הוא מווסת חזק של חילוף החומרים של ויטמין D ופוספט (זרחן), משמש סמן מוקדם ביותר להרס צפוי או לפגיעה במטבוליזם של המינרלים ומי שמנבא ירידה בתפקוד הכליות. הופעותיו בסרום קשורות לתמותה בקרב חולי דיאליזה, מחלות לב וכלי דם נפוצות (CVD), וגם לטרשת עורקים, הפרעות בתפקוד האנדותל, רככת של העצם “renal rickets” [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]  והיפרטרופיה של החדר השמאלי באוכלוסייה הכללית. FGF23 מצידו מגביר CSR וביטוי VDR של הפרתירואיד, ומעכב ייצור PTH [מקור] (כפי שנראה באיור למעלה בחץ האדום, עצם → בלוטת התריס). FGF23 גם מקטין את ההידרוקסילציה של אבובת פרוקסימלית 1α של הכליה, מפחית את הפעלת ויטמין D, ומגביר את 24-הידרוקסילציה של הכליות (והכבד) של 25 (OH)D, מה שמגביר את השבתת ויטמין D [מקור] (אדום, עצם → כליות). . מקור האיור בצילום מסך מכאן.

חריגות בחילוף החומרים של סידן, זרחן, PTH או ויטמין D, חריגות במחזור העצם, שברים, רככת עצם, מינרליזציה, נפח, צמיחה ליניארית או שינויים בחוזקה של העצם כולל הסתיידות כלי דם או רקמות רכות אחרות נקשרים במחלת כליות כרונית-מינרליות ועצם – CKD-MBD. בעבר כונתה המחלה רככת עצם היא מחלת עצם הקשורה לרמות חריגות של סידן ופוספט בדם

הפתוגנזה כוללת עיוותים ברגליים, קומה נמוכה והרחבת מפרקים [מקור]. מאחר שמדובר בהפרעה שמקורותיה יכולים להיות חוסרים תזונתיים או ליקויים גנטיים, קל לגישות הרואות במזון כתרופה להתמודד עם המחלה, כל עוד הלקוחות לא נשענים על תרופות [מקור].

זרחן במזון – יש לשקול את המקור התזונתי של פוספט בעת קבלת המלצות תזונתיות. מכיוון שכושר הספיגה של המעי משתנה נוכח המקורות השונים של הזרחן. כל למשל שיעור הספיגה במעיים של פוספט אנאורגני כמו בתוספים ומשקאות הוא אדיר ונע בין 80% ל-100%, בעוד שלזרחן (פוספט) מהצומח כמו זרחן שנמצא באגוזים הוא נמוך בהרבה ונע בין 20% ל-40%.90.

תזוזה חוצה תאית

 תסמונת האכלה מחדש היא הפרעה מטבולית שעלולה להיות קטלנית עקב החזרת תזונה בחולים שחוו תקופה של תזונה לקויה.  תקופת תת התזונה היא בדרך כלל לפחות 5 ימים אך יכולה להיות מועצמת על ידי מתח מטבולי או מחלה קשה [מקור1, מקור2].  שינויים באשלגן, Mg2+, חומצות וזרחן עלולות לגרום לסיבוכים חמורים, כולל התקפים, הפרעות קצב, אי ספיקת לב ופגיעה נוירולוגית.  בתת תזונה, שינויים הורמונליים ומטבוליים מונעים פירוק חלבון של מומסים תוך תאיים, כמו פוספט, ואלה מתדלדלים מאוד.  עם זאת, הזרחן בסרום עשוי להישאר תקין מכיוון שמשתמשים במאגרים תוך-תאיים ויש ירידה בהפרשה הכלייתית. במהלך האכלה חוזרת, אינסולין ממריץ את סינתזת הגליקוגן, השומן והחלבון תוך שימוש במינרלים, כולל פוספט, וכתוצאה מכך רואים ירידה חדה בזרחן בסרום, אשלגן ו-Mg2+.  יש לליטול בתהליכי ההחלמה כאן ויטמינים ואלקטרוליטים, כולל פוספט תזוני [מקור]

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –


שמי Name:

טלפון phone:

דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:

איך אני יכול לעזור לך How can I help you:

אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:



למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

מאמרים אחרונים

נשלח ב כללי