הכימיה יכלה להביא אותנו להבנה מדהימה של מורכבותם של החיים. שאלה בסיסית אחת שבה ועולה מדוע היקום בנה את החיים כך שהם מבוססים על קבוצה זעירה של 20 חומצות אמינו [Amino acids (AAs)]. 20 ולא 12 או 40? ולמה דווקא ה-20 חומצותאמינו אלו? חומצות אמינו (AA) הן קבוצה של מולקולות אורגניות שבהן כל אחת מורכבת מקבוצת אמינו בסיסית (-NH2), קבוצת קרבוקסיל חומצית (-COOH) וקבוצת R אורגנית (או שרשרת צד) הייחודית לכל אחת מהן [מקור] החלבונים נבנים מחומצות אמינו אלה – הן נאספות לפי פקודה ויוצרות מכונות מולקולריות ניידות ודינמיות שפעילותן בתאים קובעת את בריאותך וכושר הישרדותך ומכונות חלבונים. – האיור למטה מציג זאת.
מאלנין (A) ועד טירוזין (Y), 20 חומצות אמינו 'פרוטאונוגניות' (proteinogenic) – יוצרות החלבון (פרוטאין). הן חלק מקבוצת ה-20 חומצות אמינו, שכל אחת מהן לוקחת חלק ומרכיב של חלבונים. אלה הן חומצות האמינו החיוניות לגוף האדם. החלבונים שחומצות אמינו אלה מרכיבות, קיימים גם כמולקולה מבנית בצמחים ובבעלי חיים, והן לוקחות חלק במנגנונים רבים האחראים על שמירה על ההומאוסטזיס בגוף האדם. מרכיבי החלבונים האלו מכונים גם חומצותהאמינוהחיצוניות Exogenous amino acids [מקור]. כל אחת מקוצרת לראשי תיבות, מהן והן מי שמרכיבות את שירת החיים. שירים מובנים היטב מהאלפבית של 20 חומצות האמינו החיוניות [מקור]. הם אבני הבניין לחלבונים, מקרומולקולות הפועל קשה היום, שור העבודה של הביולוגיה. הן המקור ומי שמספק הן את המבנה והן את התפקוד שבכל האורגניזמים. כ-20,000 גנים ייחודיים המקודדים לחלבון אחראים ליותר מ-100,000 חלבונים ייחודיים בגוף האדם כשרק רק כ-20 חומצות אמינו נחוצות כדי לסנתז את כל החלבונים האלו בגוף האדם וברוב צורות החיים האחרות [מקור].
בריאת האדם. פרומתאוס, בהוראה של זיאוס יצר את בני האדם בדמותם של האלים באמצעות חימר. ציור קיר עתיק, פרסקו רומי המתאר את אחד הטיטאנים שפרוש שמו מחשבה מוקדמת, או קודם לפעולה הוא חושב – פרומתאוס (יושב, משמאל) בורא את האדם הראשון. אתנה, עומדת מימין ומתבוננת בבריאת האדם של פרומתאוס. לפי המיתולוגיה היוונית "בראשית היה כאוס", תהום שאין לה קץ. אימה גדולה כים, ואפלה שוממת. מתוך האפלה והשממה הפראית או מהחושך חסר הגבולות נולדה אהבה, אז התחילו סדר ויופי לגרש את הכאוס. אהבה בראה את האור ואת היום. הארץ נבראה בהמשך. כוחות הטבע נוצרו וגם התכונות האנושיות: בהמשך נולדו הכוכבים, הים, העצים וכל תנועה על יכולת ההשתנות של הטבע. הציור התגלה על הארקוסוליום הוא גומחה שתקרתה מקומרת, ששימשה לקבורה בתרבות ההלניס, של קבר שהתגלה לאורך ציר הדרכים העתיק של Via Ostiense [מקור]. בית קברות ידוע במאה ה-19 שנחפר בחלקו על ידי ג'וזפה לוגלי בשנים 1918-1919. הפרסקו מוצג כיום במוזיאון של דרך אוסטיינסה בפורטה סן פאולו, אחד השערים המקוריים שנותרו מרומא העתיקה [מקור].
המשוררים מנסים להבין את הבריאה בעזרת דימויים ומחשבה.
החוקרים מנסים להבין את מעשה הבריאה מכאן – מהתקבצות חומצות האמינו ליצירת החלבון. פה נמצא הבסיס לכל השאלות על הקיום, או על היש על החיים, וזאת משום שכל החיים המוכרים לנו מבוססים על פעולת החלבונים.
גוף האדם מורכב מתאים רבים, אלו למעשה יצורים חיים ולכל אחד מהם יש מקום משלו במרחב הגופני ותפקיד משלו. כדי לבצע את תפקידיו השונים כל תא נעזר במכונות זעירות שנקראות אנזימים או חלבונים. על מנת לייצר את המכונה הזעירה שמכונה חלבון יש צורך במתכון מדויק שמסייע לברור את החומרים המרכיבים, מינון החומרים המדויק ובעיתוי הנכון. לשם כך התא מקבל "חוברת הוראות הפעלה." בחוברת זו נמצא ניסיון רב שנים, מוכח שיביא להצלחה בוודאות מאוד גדולה בהרכבת המכונה הנדרשת. ה-DNA, הוא חוברת ההוראות והמתכון המדויק הזה. והוא המכונה גם מידע שעובר מדור לדור בהורשה – המידע התורשתי של גופנו, פועל כמעין תבנית הנחיות מדוייקות לייצור החלבונים – המכונות הזעירות.
אלו הן בסופו של דבר היסודות של ה"יש" לא רוח מנשבת על פני תהום, אלא הביטוי של המידע התורשתי, שעובר באופן מעורר השראה, כל רגע, כל יום, מליוני שנים מ-DNA לחלבון דרך תוצר the RNA . איך נוצרה המנגנון הזה?
בראשית השעתוק – ה-DNA נפתח לשני הגדילים שמרכיבים אותו. שני הגדילים משלימים אחד את השני. כל גדיל מורכב מרצף של אבני בניין שנקראות נוקלאוטידים (הנוקלאוטיד הוא מולקולת בסיס בעלת חנקן שקשור לזרחה ולקבוצת סוכר). לאחר מכן עובר אנזים בשם RNA פולימראז(RNA polymerase – הוא אנזים שאחראי להעתקת רצף DNA ומעתיק אחד הגדילים שנפתחו – מה שישמש תבנית ליצירת ה-RNA. גדיל זה קרוי גדיל התבנית; הרצף שימצא מעתה על גבו של גדיל חדש שנקרא RNA ינוע בהמשך הלאה ויעביר את המידע שנמצא על גבו. בכך הוא יסייע בבניית החלבון הנדרש ע"פ ההנחיות שהועתקו)טרם יציאתו לדרך הוא משלים את הגדיל עם קבוצה של תרכובות אורגניות (נוקלאוטידים) מסוג מעט שונה. ואחרי שהוא מסיים את התהליך הזה, הגדיל החדש עם כל המתכון להכנת חלבון נדרש על גבו (RNA) נפרד מה-DNA ויוצא לדרך, תחילה הוא יוצא מגרעין התא דרך מעבר מיוחד. לאחר מכן ה-DNA חוזר למצב הדו-גדילי. אחרי שה-RNA שזה עתה נוצר מגיע לנוזל התוך תאי שנמצא בדרכו מרגע שיצא מהגרעין של התא (הציטופלזמה), הוא מתחבר אל עברון מופלא ומאוד מורכב שנמצא בנוזל הזה הריבוזום. הריבוזום מעגן את ה-RNA ומאפשר לרנ"א מוביל, רנ"א מעביר או רנ"א מְתָאֵם שמכונה ransfer RNA ובקיצור tRNA, כולם שמות של אותו עברון שתפקידו לזהות את התוכנית שמכונה הרצף של ה-RNA ולהתאים חומצת אמינו בהתאם (ההתאמה מורכבת יותר והיא לכל קבוצה של שלושה נוקלאוטידים, לפי קוד קבוע מראש. ה-tRNA הוא למעשה רצף של שלושה נוקלאוטידים שמחוברים בצדם השני לחומצת אמינו אחת. שלושת הנוקלאוטידים מזהים את השלישייה המשלימה שלהן ב-RNA ונקשרים אליה). רנ"א (RNA- Ribonucleic acid) היא מולקולה המורכבת בדומה לדנ"א מנוקלאוטידים. התרגוםמתחיל – שני tRNA נקשרים ל-RNA זה לצד זה, הריבוזום קושר אותם יחד. בריבוזום נמצאת מעין מגרעת שבתוכה מולקולת ה-RNA מושחלת, והריבוזום מתחילה לנוע לאורכה של המולקולה הזו. הוא נע קדימה לאורך גבי גדיל ה-RNA כדי לקלוט tRNA חדש. כל הריבוזום מתקדם, חומצות אמינו נקשרות זו לזו עד לתום גדיל הRNA. אחרי שכל חומצות האמינו נקשרו, הריבוזום מתנתק והחלבון שנוצר זה עתה הוא העתק – תרגום של המקור שנקראת פפטיד. לאחר תהליך התרגום. עם המידע שנמצא עתה בו הוא מנויד לאתר הפעילות שלו על ידי חלבונים אחרים שזה תפקידם ומתחיל להתקפל. המכונות הזעירות שאחראיות לתפקודי התאים – נובעת מיכולתם להתקפל לצורה הנכונה. החומצות האמיניות שנקשרות זו לזו ויוצרות שרשרת ארוכה היא החלבון וכל שרשרת כזו הינה חלבון נפרד. כוחות פיזיקליים וכימיים פועלים בין החומצות האמיניות האלו. הכוחות האלה גורמים לחלק מאבני הבניין הללו להימשך לחומצת אמיניות אחרות שנמצאות הרחק מהן לאורך השרשרת. בעקבות זאת השרשרת מתקפלת למבנה תלת-ממדי. בתהליך הזה, חומצות אמיניות הידרופוביות (לא אוהבות להיות במים) יתכנסו בדרך כלל לתוך עצמן, אל לב החלבון, שם לא יבואו במגע עם הנוזל התוך תאי המורכב ברובו ממים. לעומת זאת, חומצות אמיניות הידרופיליות יידחקו אל פני החלבון. נושא זה נקשר במחלות כגון אלצהיימר ופרקינסון ככל הידוע מאחריהן עומד כשל בתהליך קיפול החלבונים [מקור].
הוידאו שבקישור המצורף – האנימציה הרפואית של Inner Life of the Cell יכולה לסייע להבנתך, את החיים הפנימיים של התא – כאן
דעה אחת היא שעולם RNA התקיים על פני כדור הארץ לפני שנולדו הטיאטנים של המיתולוגיה היוונית. תאים מודרניים התעוררו לפי השערה זו, RNA אחסן אז הן מידע גנטי וגם זירז את התגובות הכימיות בתאים שהתקיימו על העצים, או אולי במערה של אפלטון ומי יודע במגדל בבל – תאי יסוד עתיקים, ראשוניים. רק מאוחר יותר בזמן הרנסנס שהוליד את גדולי האמנים באיטליה, טוב, קצת לפני זה השתלט ה-DNA כאשר החומר הגנטי והחלבונים הפכו לזרז ולמרכיב המבני העיקרי של התאים [מקור]. אם הרעיון הזה נכון,
ככל הנראה המעבר אל מחוץ לעולם הרנ"א מעולם לא הושלם והוא חי ובועט גם ברגע זה בעולמנו המיוסר. ומזרז עדיין כמה תגובות יסוד בתאים של ימינו, שניתן לראות בהם שרידים לשירה עתיקה הסוגדת להיווצרותם של החיים.
לסינתזת חלבון אנושית דורשת 20 חומצות אמינו, וכפי שהדבר מרמז אכן, חלבונים הם סוגים שונים של חומצות אמינו (אבני בניין) המשולבות זו בזו. אבל, על האדם להשיג אותן מבחוץ. רק כמחצית מאבני הבניין האלה שנדרשות יכולות להיות מסונתזות על ידי בני אדם. ובכל זאת רק מחומרים אלה מיוצר המדריך ומוקמת מערכת ההפעלות המורכבות ביותר בגופנו ששומרת ויוצרת את האנזימים המצויים במסלולי הביוסינתזה עבור חומצות אמינו נוספות שנדרשות לתפקוד ולבניה ולכן הן שמכונות לאחיוניות. אין עלינו להשיגן מבחוץ. הגוף מתעורר לפעולת היצירה על ידי איבוד החומר הגנטי כך נפתחת דלת הסינטזה (בנייה) של חומצות אמינו שנדרשות לו [מקור1, מקור2, מקור3]. במהלך הסינתזה החומרים הבסיסיים האלה מקודדים על ידי מה שנקרא קודונים (רצפים של שלושה נוקלאוטידים – קבוצה של תרכובות אורגניות – הכלולים ב-mRNa, המהווים את יחידתהקידוד). לכל אחד מהם שתי תכונות משותפות: הן חומצות אמינו אלפא ו-L. המשמעות היא שקבוצת האמינים שלהם מחוברת לאלפא–פחמן, שצמוד ישירות לקבוצת הקרבוניל (COOH). האות "L" מייצגת סטריאואיזומר בהקרנת פישר, כך שקבוצת האמינים ממוקמת בצד שמאל של הנוסחה [מקור].
חוקרים מצביעים על כך שחומצות האמינו ככל הנראה מאז ומעולם שימשו לעיגון קרומים, ממברנות למבני RNA: "אפשר לראות למשל : DNA ו-RNA בחיידקים ובמיטוכונדריה כשהם תמיד מחוברים מבפנים לממברנה (דופן התא).' רוב החוקרים חושבים שזו הבריאה ומה שהיה מתרחש לפני כ 4 מיליארד שנים ב'עולם RNA', שבו מולקולות ה-RNA היו המשכפלות העצמיות הראשונות, כמו גם מי שביצע את התפקיד הקטליטי שממלאים חלבונים היום [מקור].
לסיכום – חלבונים הם מקרומולקולות חיוניות הממלאות תפקיד חיוני במבנה ובתפקוד של תאים. אבני הבניין המרכיבות את המולקולות המורכבות הללו מכונות חומצות אמינו. הגוף שלנו מייצר בעצמו חלק מחומצות האמינו ואחרות אנו מקבלים מהמזון שאנו אוכלים. בין חומצות האמינו השונות, קיימות 20 שמשמעותיות במיוחד להרכבת חלבון בגוף. מאמר זה מתעמק בחשיבותן של חומצות אמינו חיוניות וגם חומצות אמינו לא חיוניות תקבלנה התייחסות בהקשר לסינתזת חלבונים, כמו גם השפעה של הרכב חומצות אמינו אלו על היעילות של תהליך ביולוגי בסיסי זה או אחר [מקור].
הכוסמת המופלאה Buckweat שיפור מעורר השראה במדדי מחלת בכליה(קריאטינין, אוריאה, GFR ותקינות האבר) נראים בקליניקה של לחיצות ההחלמה (מרכז טיפולי שייסדתי – בשנות ה 80 בירושלים, ופעל לצד בית המחול ירון מרגולין. ראו על כך כאן, כאן, וכאן) הרבה מכך הודות לשימוש בירק כוסמת ירוקה – נושא הפרק הרביעי בסדרת עשרת המזונות הבריאים ביותר לחולי כליה – כאן. המחקר הראשון שהביא לפריצת דרך בשימוש בכוסמת במערב כתרופה לחולי כליה וטרשת העורקים התקיים בבית החולים פינגגו לרפואה סינית מסורתית, בייג'ינג, סין (Pinggu Hospital of Traditional Chinese Medicine, Beijing, China) פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה הסינית לרשום ניסויים קליניים (chiECRCT-20160001) והיה בהתאם להצהרת הלסינקי משנת 1975 כפי שעודכנה בשנת 1983 [מקור]. מחקר נוסף (2002) השתמש בחלב כוסמת ירוקה – והראה שיפור בתפקוד הכלייתי, מה שהשתקף בירידה של הקיראטינין ברמת הסרום של הנבדקים. מדד הסינון ה- GFR עלה בעקבות נטילת כוסמת – נושא ששב ומשתקף במחקר הזה משנת 2002 – [מקור] מחלת כליות קשורה לתפקוד לקוי של כלי הדם. באתרים אנטומיים ופונקציונליים מרובים שבים ומראים מחקרים שמועלים בהם כי בעיה במערכת העורקים, כולל נוקשות עורקים גדלה ככל שמתדרדר תפקוד הכליה. נוקשות עורקים ושיקומם מחדש תועדו היטב בחולים עם מחלת כליות, באמצעים שראוי ומתבקש שמאמר זה יחושף בפניך ואחד מהם הוא השימוש בירק הכוסמת או בקליפות שלו כתוסף מזון ותרופה. בהחלט אפשר לראות ירידה בינונית בשיעור הסינון הגלומרולרי – ה- GFR מסבירים Briet M, Bozec ושותפיו [מקור]. דבריו של פרופסור איאן וילקינסון חשובים להבנת הטיפולים החדשים (Professor Ian Wilkinson) מדובר במנהל היחידה לניסויים קליניים בקיימברידג ורופא יועץ כבוד שמצא והגיע למסקנה ש“איתור שינויים בקשיחות העורקים עשוי לאפשר זיהוי מוקדם של אנשים שנמצאים בסיכון, בשלב בו התערבות עשויה להועיל להם מאוד [מקור]”.עוד על כך ראו כאן. למאמרי על הדרך להגמיש מחדש את העורקים – כאן. : "הוכח כי לתמצית כוסמת השפעה מגינה על תאי צינורית פרוקסימאליים (המקרבת) מתורבתים שהיו נתונים להיפוקסיה-reoxygenation (מחסור בחמצן שבא למנוע חימצון הגם שהוא מעמיד את התאים החשופים לו בפני סכנה קיומית.), ככל הנראה על ידי מניעת רדיקלים חופשיים של חמצן לתקוף את קרומי התא. [מקור]. המטרה שעומדת לפניך היא להפחית או לחסל את כל הגורמים לדלקת בעורקים, בלעדי מהלך זה לא יתכן להחלים מאי ספיקת הכליות. פסים שומניים נמצאים, דבוקים על דופן העורקים של חולים בעיקר בקרב אלו שמאבדים את גמישותם, לכן רבים נוטים לחשוב שהם מקור הבעיה ומנפקים נגד התופעה של אובדן הגמישות או הפסים השומניים תרופות (שמדרדרות את בריאותך) בשעה שהם בכלל לא גורמים לסיבוכים קליניים. הסיבה להיווצרותם שונה גם הטיפול בה, והוא זה שלצערנו נעדר בטיפול תרופתי [מקור] מכל מקום כך טוענים חוקרים מאוניברסיטה בניו יורק (ביה"ס לרפואה) ומהקליניקה של קליבלנד במאמר פונקצית HDL, תפקוד לקוי והובלת כולסטרול שהתפרסם בדצמבר2013. ויותר מכך ומה שעומד בראש מעיננו הם אף יכולים לעבור ולהימצא בתהליך של נסיגה. [מקור]. כדבריהם, כלומר להחלים בהדרגה.
תרכובות אורגניות מסוג החומצות אמינו נדרשות כדי לשמור על ההומאוסטזיס בגופנו, אך הן אינן מסוגלות לייצור עצמי. זו הסיבה שאנו חייבים להכיר את מקורותיהן: טף, בשמו המלא בן-חילף טֵף [מקור] פולי סויה, זרעי כוסמת ירוקה… ממקורות חיצוניים, מהתזונה אנחנו מעניקים בצורה הוגנת, מתאימה יחד עם ארוחות מאוזנות כראוי ובצורה של מאכלים נאותים, יצירתיים ומאוד טעימים את הנדרשות הללו. קבוצה זו של חומצות אמינו כוללת:
ליזין – חומצת אמינו אנטי וירוס המשפרת חסינות;
מתיונין, השולט בייצור הורמון הגדילה; התפרסמה כחלק ממעגל ההומוציסטאין.
למעלה אחד המסלולים המטבוליים של הומוציסטאין. מתיונין היא חומצת אמינו חיונית הממלאת תפקיד מכריע בגוף האדם. המתיונין נקשר ביתר הומוציאסטין כנראה באיור למעלה – והוא אחד הגורמים לאבדן גמישות העורקים. מתיונין (כוסמת ירוקה, שעועית, עדשים נאטו) משמשת גם כמקור של גופרית לסינתזה של תרכובות אחרות, כולל סינתזת חלבון, ניקוי רעלים, הגנה נוגדת חמצון ומטבוליזם של שומנים. בגוף האדם, מתיונין עוברת חילוף חומרים באמצעות סדרה של תגובות ליצירת תרכובות שונות, כולל S-adenosylmethionine (SAM), הומוציסטאין וציסטאין [מקור].SAM הוא קו-פקטור לתגובות טרנספראז ( Transferase). הוא שם כולל לקבוצה של אנזימים המזרזים תגובות שבמהלכן עוברת קבוצה פונקציונלית ממולקולה אחת למולקולה אחרת במקרה של שינוי גנטי ותיקון חבלה בגנים לתגובות מתיל-טרנספראז, בהן קבוצת מתיל (-CH3) שעוברת מ-SAM למצעים שונים, בהם DNA, RNA וחלבונים (איור למעלה). אנו רואים כאן גם מסלול הטרנס-סולפורציה, שמייצר בסופו ציסטאין, כאשר בשלב ביניים נוצר ציסטאטיונין לאחר מעורבות של האנזים CBS או cysthationine beta synthase, וחומר ייחודי שדרוש לו (לאנזים) על מנת לזרז את התהליך מה שמכונה -קו-פקטור שהוא במקרה זה PLP כלומר וויטמין B6 המכונה גם פירדוקסין [מקור]. הנושא הזה מאוד חשוב למי שמבקש להגמיש את העורקים, להפחית כולסטרול. ציסטתיונין בטא-סינתאז Cystathionine β-synthase (CBS), האנזים שנראה באיור למעלה הוא אנזים מרכזי המעורב במסלול הטרנססולפורציה אשר הופך הומוציסטאין לציסטתיונין, מצע לסינתזת ציסטאין. מסלול שמשקף את הקשר ההדוק בין תהליכי החלמה, מזון, נוגדי חמצון ומזון כתרופה – מסלול מטבולי ומטבוליזם של מתילציה [מקור].
תראונין Threonine, היא חומצת אמינו שאחראית על תחזוקה תקינה של לחות העור ותפקוד תקין של מערכת העצבים; התראונין לוקחת חלק עיקרי בחלבונים מבניים כגון קולגן ואלסטין, שהם מרכיבים חשובים שלרקמת החיבור גם של העור. כמו כן החומצה האמינית תראונין ממלאת תפקיד בחילוף החומרים של השומן ובהפעלת מערכת החיסון [מקור].
במקרים של הפרעת שליטה בשרירים המאופינות על ידי תנועות לא רצוניות ומתיחות שרירים (ספסטיות), טרשת נפוצה (MS), הפרעות תורשתיות המסומנות על ידי חולשה ונוקשות ברגליים (פאראזיס ספסטי משפחתי או FSP), ומחלת לו גריג. (טרשת צדדית אמיוטרופית או ALS), ישנה נטיה להמליץ על התראונין כתוסף מזון.
תראונין: גליצין. חומצת האמינו גליצין נודעה כמי שיכולה לעכב את הנוירוטרנסמיטור – מוליך עצבי [הוא מולקולה המשתחררת מתא עצב (נוירון) אל רווח צר שלפני תא המטרה במוח [מקור].]]. נושא זה מאוד חשוב במקרים בהם יש צורך לשפר את השליטה על התפקוד המוטורי שבמוח ובחוט השדרה. ניסיונות מוקדמים להגביר את ריכוזי הגליצין במערכת העצבים המרכזית נכשלו. גם מתן מינונים גדולים של גליצין באופן היקפי נכשלו. מסתבר שההובלה של חומצת אמינו זו (גליצין) על פני BBB- Blood-Brain Barrier מחסום דם־מוח גרועה מאוד. הגליצין לא מגיעה ליעד הנדרש במוח – החוקרים, Maher and Wurtman (1980) מצאו דרך לפתור את הבעיה. מתן
תראונין מעלה את ריכוזי הגליציןהמרכזיים במוח
– ע"פ מחקר בחיות מעבדה. כאשר החליטו לתת תראוניןThreonine גם לחולים עם ספסטיות שהוזכרה למעלה נמצא שהתראונין משפיע גם על גוף האדם בצורה דומה ויעילה (מקור1, מקור2, מקור3]. נכון לעכשיו, לתראונין יש משום מה, מעמד של 'סם יתום' במינהל המזון והתרופות.
גליצין – Glycine; הגוף שלנו מייצר את הגליצין מחומצות האמינו סרין – Serine, תראונין – Threonine ומכולין. גליצין נמצאת בריכוז גבוה בקולגן – חלבון מבני אשר נמצא בעור, שרירים, גידים וברצועות. הכמות המיוצרת בגוף אינה מספיקה לשלם ייצור תקין של סיבי קולגן ולשם כך אנו תלויים באספקת גליצין מהמזון. לגליצין יש תפקיד במוח, בחוט השדרה וברטינה, כנוירוטרנסמיטר – מעביר עצבי במוח. גליצין היא זו שגורמת להפסקת התשדורת העצבית בגזע המוח ובחוט השדרה על ידי השפעה על פתיחת תעלות כלור בתאי העצב. ואילו בקליפת המוח – הקורטקס, יש לגליצין השפעה מעוררת. סינתזת סרין האנזיםסרין הידרוקסי מתילטרספראז – SHMT Serine hydroxymethyltransferase מבצע תגובה דו כיוונית בה גליצין וסרין מומרות אחת לשניה. לתגובה זו נדרשת נגזרת שלחומצה פולית (B9, פולאט), טטרהידרופולאט – Tetrahydrofolate וכן נגזרת של ויטמין B6 – פירדוקסל פוספט – pyridoxal Phosphate [מקור].
הערה –ויטמין B9 – מוכרת צורתו חומצה פולית זו הצורה שנמצאת באופן טבעי בירקות: עדשים, חומוס חסה, כרוב, מנגולד, ברוקולי, כרובית, עלי חרדל ורוקט, במיה מבושלת, אפונה, ושעועית ירוקה גם תפוחי אדמה חיים. בפירות תותים ובכל פירות ההדר. מכונה ויטמיןB9. פולאט מתפקד כקו-אנזים או קו-סובסטרט בהעברות פחמן בודד בסינתזה של חומצות גרעין (DNA ו-RNA) ומטבוליזם של חומצות אמינו [מקור1, מקור2, מקור3] פולאט וחומצה פולית פולאט הוא ויטמין B הקיים בצורתו המופחתת (פולאט) או בצורה מחומצנת (חומצה פולית). כאשר משתמשים בפולאט במאמר בדרך כלל מתייחסים לצורה המופחתת, לא לויטמין עצמו. בנוסף חומצה פולית בהבדל מהפולאט חומצה פולית קיימת תמיד כמונוגלוטמט, כלומר היא מכילה רק גלוטמט אחד בעוד הפולאט פוליגלוטמט כלומר נמצאים בו יותר מ-1 גלוטמט בזנב [מקור]. כשממשיגים חומצה פולית מתייחסת לצורה הסינתטית, למוצר תעשייתי שנמכר כתוסף מזון, בעוד הפולאט הוא הויטמין בצורתו הטבעית. היא גם יציבה יותר ושורדנית. פולאט במזון תורם לצרכים התזונתיים שלנו הרבה מעבר לתוסף הסינטטי ע"פ מחקרים [מקור1, מקור2, מקור3] הצורה העיקרית של הפולאט (חומצה פולית) בפלזמה היא 5-MTHF. אחת התגובות החשובות ביותר התלויות בפולאט היא ההמרה של הומוציסטאין למתיונין בסינתזה של S-adenosyl-methionine, תורם מתיל חשוב. תגובה נוספת תלוית פולאט, המתילציה של deoxyuridylate ל-thymidylate ביצירת DNA, הפולאט נדרש לחלוקת תאים תקינה. פגיעה בתגובה זו מתחילה תהליך שעלול להוביל לאנמיה מגלובלסטית, אחד מסימני ההיכר של מחסור בפולאט ולא הוכח שהתוסף חומצה פולית מסייע להחלמתה. פולאט ממקור טבעי נספג היטב אבל בישול המזון עלולים לפגוע בערכיו ולהוריד משמעותית את ספיגתו והעברתו לצרכי הגוף. רמות נמוכות בגוף של פולאט וכן של חומצה פולית גורמות לעלייה ברמות חומר רעיל ששמו הומוציסטאין. חומצת האמינו הומוציסטאין, נוצרת בגוף כתוצאה מדה-מתילציה של מתיונין [מקור]. אחד המסלולים המטבוליים של הומוציסטאין, עוד על נושא זה כאן, הוא מסלול הטרנס-סולפורציה, שמייצר בסופו ציסטאין, כאשר בשלב ביניים נוצר ציסטאטיונין לאחר מעורבות של האנזים CBS או cysthationine beta synthase, וא חומר ייחודי שדרוש לו (לאנזים) על מנת לזרז את התהליך מה שמכונה -כקו-פקטור והוא במקרה זה PLP כלומר לוויטמין B6 המכונה גם פירדוקסין [מקור]. לסיום פולאט מסונתז (מיוצר בייצור עצמי) באדם על ידי המיקרוביוטה של המעי הגס והוא יכול להיספג על פני המעי הגס, אם כי לשם יצירת הפולאט – חומצהפולית במעי הגס דרושה נטילה של פסיליום (סיב תזונה) [מקור].
לאוצין, שתפקידה העיקרי הוא לשלוט ברמת הקורטיזול המופרש ורמות הסוכר וכן לתמוך בריפוי פצעים;
איזולאוצין – חומצת אמינו שלוקחת חלק בתהליכי חילוף החומרים בשרירים, תוך התמקדות מיוחדת ברקמות השריר;
Valine, התומכת בהתאוששות שרירים ובהסרה של רקמת שומן עודפת; כמו חן חומצת האמניו ולין מסייעת לעורר צמיחת שרירים והתחדשות והיא מעורבת בייצור אנרגיה [מקור]
טריפטופן (Tryptophan), מבשר סרוטונין, שנועד להגביר את איכות השינה, לשפר את המצב הפיזי והנפשי ולשלוט בתיאבון; הגוף משתמש בטריפטופן (פולי סויה) כדי לעזור לייצור מלטונין וסרוטונין. מלטונין עוזר לווסת את מחזור השינה-ערות, וסרוטונין נחשב כמסייע בוויסות התיאבון, השינה, מצב הרוח והכאב. [מקור].
פנילאלנין (Phenylalanine), בהיותו מבשר להורמונים רבים החשובים לגוף האדם, כולל הנוירוטרנסמיטורים: טירוזין, דופמין, אפינפרין ונוראדרנלין [מקור]. במקרים בהם נוכח מצב גנטי הנקרא פנילקטונוריה (phenylketonuria – PKU) מזהים היא שגיאה בחילוף החומרים שגורמת לירידה בחילוף החומרים של חומצת האמינו פנילאלנין. דרוש שינוי תזונה ייחודי כדי להתגבר על ההפרעה הגנטית הזו. פנילאלנין חסר עלול לגרום למוגבלות אינטלקטואלית, נזק מוחי, התקפים, ובעיות עור ואחרות.
הקטגוריה האחרת כוללת חומצות אמינו אנדוגניות, אשר מסונתזות באופן קבוע בתוך גוף האדם, כך שהביקוש להן קיים, אבל הוא לא דורש מאמץ מאיתנו. הוא מכוסה באופן אוטונומי ומסור על ידי הגוף. קבוצה זו כוללות:
גליצין, שהוזכר לעיל
אלנין– חומצת אמינו האחראית על נשיאת גלוקוז לתאי דם אדומים ולמוח; חומצת האמינו פנילאלנין היא נגזרת של אלנין. אלנין נוצרת בגוף מחומצת אמינו אחרת – חומצה גלוטמית – בתגובת טרנסאמינציה (ניתוק קבוצת אמין). אלניןמעורבת בחילוף החומרים של סוכר וחומצה, מגבירה את חסינות הגוף ומספקת אנרגיה לרקמת השריר, המוח ומערכת העצבים המרכזית [מקור].
חומצהאספרטית או אספרטאט Asp המשפרת את התפקודים הקוגניטיביים ואת יכולת הריכוז; [מקור]. חומצה אספרטית מעודדת ייצור נוגדנים התומכים בתפקוד מערכת החיסון של הגוף [מקור].
אספרגין, התומכת בתהליכים רבים כגון למידה, שינון או שיפור ריכוז אספרגין הייתה חומצת האמינו הראשונה שנתגלתה, בשנת 1806. היא מוצתה לראשונה מצמח האספרגוס, ומכאן שמה. אספרגין מחליף עם חומצות אמינו חוץ-תאיות – לאחרונה נמצא כי רמות אספרגין תוך תאי מווסתות את הספיגה של סרין, ארגינין והיסטידין שנמצאות מחוץ לתא [מקור]. וויסות אספרגין של ספיגת סרין משפיע על חילוף החומרים של סרין וסינתזת נוקלאוטידים (קבוצה של תרכובות אורגניות), מה שמצביע על כך שאספרגין מעורבת בתיאום סינתזת חלבון ונוקלאוטיד [מקור]. בנוסף נמצא כי במערכת הסלולרית פועלת שמירה על רמות אספרגין תוך תאי והיא גורלית לצמיחת תאי סרטן. החוקרים מלמדים כי אספרגין היא מווסת חשוב של הומאוסטזיס של חומצות אמינו של תאי סרטן, מטבוליזם אנבולי וריבוי [מקור].
רוצה לומר כי נראה שלתאים סרטניים יש ביקוש גבוה לאספרגין יוצא מכך שצום מאספרגין יכול לשמש כתרופה לחולי סרטן.
כמו כן נתגלה כי מזונות המכילים אספרגין ומחוממים לטמפרטורה גבוהה מ-125 מעלות צלזיוס, הופכים, עקב תגובת מייאר עם סוכר מחזר לאקרילאמיד, חומר מסרטן לבני אדם לכן יש שמזהירים מחימום יתר של אספרגוס.
להרכב חומצות האמינו בחלבונים יש השפעה עמוקה על היעילות והאפקטיביות של סינתזת חלבונים. רצפי חומצות אמינו שונים קובעים את הקיפול והיציבות של חלבונים (Protein Folding). הוא תהליך שבו נוצר מבנה תלת-ממדי בחלבון, לאחר תהליך התרגום. בסופו של דבר הן שמשפיעות גם על פעילותם הביולוגית. נושא שמוביל לתזונה רעלנית, חסרה במרכיבים חשובים, לחוסר איזון ברמות חומצות האמינו ולמה שעלול להוביל לקיפול שגוי של חלבון, הצטברות והתפתחות של מחלות כמו אלצהיימר ופרקינסון, אי-ספיקת כליות ויתר לחץ דם, יתר הומוציאסטין ומחסור בויטמינים. תפריט תזונה נכונה הוא הדרך לשמירה על הרכב המזון ובמקרה שלפנינו על חומצות אמינו אופטימלי חיונית, ובהמשך לסינתזת חלבון תקינה ולתפקוד תאי מדוייק. לדוגמה, ההפרעה הגנטית פנילקטונוריה (PKU) נובעת מחוסר יכולת לבצע חילוף חומרים של חומצת האמינו פנילאלנין(Phenylalanine), מה שמוביל להצטברות של תוצרי לוואי רעילים שעלולים לפגוע בתפקוד המוח. נושא זה מעלה את נושא התזונה מחלת אלצהיימר נוכח שיבושים אפשריים במחסור בנוטריאנטים או בהרכב חומצות אמינו אשר מוביל ועלול להוביל להשלכות חמורות על הבריאות שלנו ועל איכות החיים ואורכם כשסינתזת החלבון ומזון השמירה על תפקוד הגוף והבריאות הכללית מאחוריו.
מושג כללי על המבנה של חומצות האמינו השונות יכול לשמש אותנו בזיהויין כחומצות אמינו. אלו מבנים כימיים, דומים שהכרות עמם יכולה לשפר את הבנתנו בנושא המרתק הזה מבחינה כימית, רפואית ולהשתמש בהן לתהליכי החלמה. צורה פיזית של חומצות אמינו היא בדרך כלל מוצק גבישי בעל טעם מתוק. המסיסות שלהם במים טובה, אבל הם לא מתמוססים בממיסים אורגניים. נקודות ההיתוך שלהם גבוהות יחסית. האופי הכימי של חומצות אמינו הוא אמפוטרי מכיוון שהן מכילות קבוצת COOH חומצית וקבוצת NH2 בסיסית [מקור]. (תכונה של חומרים, מולקולות או יונים המגיבים הן כחומצה והן כבסיס [מקור].), כאשר קבוצת האמינו (-NH2) וקבוצת הקרבוקסיל (-COOH) נמצאת בסביבה בסיסית, קבוצת הקרבוקסיל יכולה לתרום פרוטון (H+) ולפעול כחומצה, בעוד שקבוצת האמינו יכולה לקבל פרוטון ולפעול כבסיס. לעומת זאת, בסביבה חומצית, קבוצת האמינו יכולה לתרוםפרוטון ולפעול כחומצה, בעוד שקבוצת הקרבוקסיל יכולה לקבל פרוטון ולפעול כבסיס.
גמישותן של קבוצת האמינו היא טבען
– יכולת זו של הגמישות בחומצות אמינו מאפשר להן להיות היסוד הטבעי ביותר ולעבור תגובות הכוללות גם תגובות חומצה-בסיס ויכולות ליצור צוויטריון (zwitterion – מכונות גם יון דיפולארי) שהן מולקולות עם מטען חיובי ושלילי כאחד, הנובעות מהעברה פנימית של פרוטון בין קבוצות האמינו והקרבוקסיל. בנוסף לכך התגובה של התמיסות המימיות שלהן היא ניטרלית. היפרדות או ניתוק (דיסוציאציה) מייצרת יונים כפולים, שהם התוצאה של נטרול קבוצת האמינים הבסיסית עם רדיקל קרבוקסיל. שינוי זה גורם לייצור מלח אמוניום פנימי (ammonium salt) המציג את שני המטענים: חיובי ושלילי. כשהכמויות שלהם שוות [מקור].
לסיכום חומצות אמינו מאוד גמישות והן יכולות להתקיים כקטיון או כאניון, בהתאם לסביבה שבה הן מתנתקות. עבור תגובות חומציות, קבוצת הקרבוקסיל אינה מתנתקת ולחומצת האמינו יש מטען חיובי. בסביבה בסיסית, התגובות עוברות לייצור יון שלילי [מקור].
כמעט כל אורגניזם על הפלנטה שלנו משתמש באותו קוד DNA. לכולם אותו הסוג של מסלולי סינתזה ופירוק ידועים מוכרים לנו היום.
"אתה רואה את אותן חומצות אמינו בכל אורגניזם, מבני אדם דרך חיידקים ועד ארכיאה, וזה בגלל שכל הדברים על פני כדור הארץ מחוברים דרך עץ החיים הזה שיש לו מקור, אורגניזם שהיה האב הקדמון לכל היצורים החיים", אמר. סטיבן פריד, כימאי ג'ונס הופקינס שהוביל את שאלת המחקר: מדוע האב הקדמון קיבל את חומצות האמינו שגופנו נושא כיום [מקור]. אבל ובניגוד למודל הפשוט שמוצג בבתי ספר, על-ידי קבוצה מסיונרית רבת כוח – בו החלבונים נוצרים מחומצות אמינו בלתי ניתנות לשינוי ואז הן מתפרקות בחזרה לאותן חומצות אמינו, במציאות חומצות אמינו חדשות כן נוצרות כל הזמן והן עוברות עוברות שינוי, והן גם מתפרקות כל הזמן. האמת שונה והספק קם ושואל בכל זאת האם נשארה אפילו חומצת אמינו קדמונית אחת?
באופן כללי חומצות אמינו הן מקרומולקולות בעלות שני צדדים. כל חומצת אמינו נבדלת רק לפי קבוצת הצד שלה (קבוצת α-amine וקבוצת R, שמכונה לפעמים גם שרשרת צדדית) כנראה באיור למטה – בעיגול האדום זו קבוצת הצד [מקור]: חומצה, וקבוצה עם אטום חנקן שמכונה "אמין" נמצאת תמיד מצד שני למשל, במרובע הכחול – שבאיור למטה. חנקן אמינו מהווה כ-16% ממשקל החלבונים. נמצא למשל בקריאטין. (וקריאטין מורכב משלוש חומצות אמינו – ארגינין, מתיאוצין וגליצין).[מקור]. בין ה"אמין'' והחומצה נמצא מעין זנב שמשתנה מחומצה אחת לאחרת, והוא נקרא "שְיָיר".
חומצות האמינו מכילות את אותו מבנה בסיסי ומכונות חומצות אלפא-אמינית. כשכל חומצת האמינו נבדלת זו מזו רק לפי קבוצתהצד (קבוצת α-amine וקבוצת R),אשר מוקפת באדום באיור למעלה. קבוצה עם אטום חנקן (Nitrogen) מסמנים N, "שמכונה "אמין (NH2)," נמצאת תמיד מצד שני למשל, במרובע הכחול – (באיור למעלה). ב"מרכז" של כל חומצת אמינו נמצא פחמן (C) הנקרא פחמן α שמסמנים Cα. ומחוברות אליו ארבע קבוצות – מימן, קבוצת α- קרבוקסיל. בכימיה, חומצת אמינו היא תרכובת אורגנית המכילה קבוצה פונקציונלית אמינית (-NH2) וקבוצה פונקציונלית של חומצה קרבוקסילית (-COOH). והחלבונים עצמם הם שרשראות ארוכות או פולימרים המורכבים מסוג מסוים של חומצת אמינו המכונה חומצת אמינוα. חומצה אלפא-אמינית (H2NCHRCOOH) היא זו שבה הקבוצה הצדדית או החופשית R מגיעה ממקור אורגני כלשהו. החלבונים הם שרשראות (פולימר) של חומצות אמינו. חומצות אמינו אלו הן ייחודיות מכיוון שהקבוצות הפונקציונליות של האמינו והחומצה הקרבוקסילית שלהן מופרדות על ידי אטום פחמן אחד בלבד, בדרך כלל פחמן כירלי (כירלי – לא סימטרי). פעילות זו מתמקדת אך ורק בחומצות α-אמינו המהוות חלק מחלבונים [מקור]. רוב חומצות האמינו יכולות להימצא בשתי צורות אופטיות הנקראות איזומריםL (L-isomers) ו-D, כאשר החומצות האמיניות מהן בנויים חלבונים נמצאות בדרך כלל כאיזומר L (L-isomers). לאיזומרי L יש את קבוצת ההידרוקסיל המחוברת לצד השמאלי של הפחמן האסימטרי הרחוק ביותר מהקרבוניל, ואילו לאיזומרי D יש את קבוצת ההידרוקסיל בצד ימין. לגליצין אין מרכז כיראלי, ואילו לחומצת האמינו ציסטאין יש תצורה S אבסולוטית בגלל קבוצת ה-R המכילה גופרית. מקור האיור בצילום מסך מהמאמר: Amino Acid Structures – כאן.
הערה: מערכת ה-D וה-L נקראת על שם הדקסטר הלטיני ו-laevus, שמתורגם לשמאל ולימין. ההקצאה של D ו-L משמשת להבחין בין שתי מולקולות המתייחסות זו לזו ביחס להחזר; כאשר מולקולה אחת היא תמונת מראה של השנייה. סוגים אלה של מולקולות מכונים כיראליות מסיבה זו, ושני הזוגות נקראים אננטיומרים. איזומרי D ו-L חשובים בפרמקולוגיה [מקור], שכן לצורות כיראליות של מולקולות (אלה של איזומר L או D בלבד עבור אותה מולקולה) יש השפעות פיזיולוגיות שונות. מסיבה זו, כעת ניתן לייצר את האיזומרים באופן סלקטיבי. זה מאפשר קשת שיווק רחבה לתרופות המכילות מולקולות כיראליות בצורה ממוקדת שמשכנעת מיליונים ליטול אותן.
לכל חומצת אמינו יש קבוצת α–קרבוקסיל, קבוצת α–אמינו ראשונית ושרשרת צדית או קבוצה צדדיתפחמימנית שמסומנת באות R [מקור]. בניגוד לחומצות אמינו אחרות, לפרולין(תוצר של גלוטמין) יש קבוצת אמינו משנית. השרשרת הצדדית משתנה מחומצת אמינו אחת לאחרת. ככלל כל חומצת אמינו נבדלת רק לפי קבוצת הצד שלה, למעלה באיור מסומנת קבומצת הצד בעיגול אדום. מבחינה תזונתית, חומצות אמינו מחולקות ל-3 קבוצות – חיוניות, לא חיוניות וחצי חיוניות. חומצות אמינו חיוניות למחצה מסונתזות על ידי הגוף אך מוגדרות חיוניות בתקופות של מחסור.
… וכשהרופאים לא נתנו תקווה להשתקמות הכליות ולהורדת הקריאטינין, הגעתי אליך… ירון היקר, אני רוצה להודות לך תודה גדולה על הטיפולים וההנחיה שלך. תוך חודש מתחילת הטיפולים אצלך, הקריאטינין החל לרדת, האוראה ירדה לנורמה, והeGFR החל לעלות. מדהים! זה באמת אפשרי ולגמרי יש מה לעשות ואיך לשפר את המצב. כשהגעתי אליך, עם eGFR 27 ,קריאטינין 2.94 ואוראה 90, הייתה לי צריבה בשתן שלאף רופא שפניתי לא היה מענה על כך, והשינה שלי הייתה לא סדירה. הייתי קם הרבה לשירותים באמצע הלילה ולקח זמן עד שהייתי נרדם חזרה. וכשהרופאים לא נתנו תקווה להשתקמות הכליות ולהורדת הקריאטינין, הגעתי אליך. הייתי מודאג, עם הרבה ספקות אך עם הרבה תקווה ורצון אמיתי שזה יצליח. הצום חלבונים שנתת לא היה פשוט בהתחלה, אך בזכות אשתי שתמכה בי והצטרפה אלי לחוות את צום החלבונים שנתת, הצלחתי להיכנס לדיאטה הזו. בהדרגה התרגלתי , גיליתי שזה לא כזה נורא, שזה לגמרי אפשרי והתחלתי להרגיש יותר טוב עם כל שבוע של הצום. לאחר הטיפול הראשון אצלך, אמרתי לאשתי, אני מרגיש כאילו נולדתי מחדש. יום למחרת הטיפול הראשון אצלך, הופתעתי לגלות שהצריבה בשתן איננה, מה שלא קרה שנים. ישנתי רצוף, וכבר חודש מאז תחילת הטיפולים אצלך, אני ישן ברוב הימים שינה רציפה וככשקם נרדם יחסית מהר למה שהיה לפני הטיפולים אצלך. התחלתי לעשות גם הליכות כמעט כל ערב כ40 דקות. כיום, חודש אחרי שהתחלתי את הטיפולים אצלך וחודש וחצי מאז בדיקות הדם הקודמות, הeGFR עלה ל29, קריאטינין ירד ל2.75 ואוראה ירדה ל 42 ? אין מילים לתאר את גודל השמחה והתקווה שלנו כיום, לאחר קבלת תוצאות בדיקות הדם, חודש לאחר תחילת הצום חלבונים. אני מאמין שתוך חודש אני אוכל להוריד את רמות הקריאטינין ל2 ואולי אף להגיע לנורמה.? כוחה של טיפה החוצבת בסלע:)
חומצות אמינו חיוניות ולא חיוניות
חומצות אמינו חיוניות ולא חיוניות זו המשגה חדשה יחסית ככל הנראה משנת 1957. לראשונה נמצא ודווח במחקרי תזונה בתחילת שנות ה-1900 (1913) על נושא חומצות האמינו. במשך מאות שנים המזון שלנו נחקר ועורר עניין, שימש כתרופה, אבל, מדע התזונה המודרני לתדהמתנו צעיר. הוויטמין הראשון למשל בודד והוגדר מבחינה כימית רק בשנת 1926, לפני פחות מ-100 שנים, נושא המזון חשף מחלות של מחסור ברכיב תזונתי בודד – ויטמינים. מחלות מורכבות שאינן מדבקות, כגון מחלות לב וכלי דם, סוכרת, השמנת יתר וסרטן, נקשרו מאז בתזונה וכל נושא רפואת הפולשניים: חידקים, פטריות, חומרי עקיצה דעך. המחצית הראשונה של המאה ה-20 הייתה בהחלט הבמה של מזון כתרופה בה זיהוי וסינתזה של רבים מהוויטמינים והמינרלים החיוניים הידועים שהובילו לתעשיה חדשה שתוצאותיה האמיתיות לא ממש ברורות. האם השימוש בתעשיית הויטמינים למשל הציל מי מחולי – המחסור התזונתי ממשיך להיות מואץ במהלך שניים או שלושה העשורים האחרונים ובמיוחד לאחר שנת 2000. אבל הנושא של תפריטי תזונה כתרופה כמעט שלא מגיע לתודעת הציבור הגם שתוצאותיו בנושא ההחלמה מפעימות ומעוררות השראה. קאזימיר פונק (Casimir Funk) ב-1913 הגה רעיון של "אמין חיוני" במזון, אלא שהגילוי בסופו של דבר הצביע על ויטמינים, או ליתר דיוק על ויטמין C נושא שאושר רק בשנת 1932. (קאזימיר פונק היה ביוכימאי פולני שפעל גם בבמכון פסטר בפריז, צרפת והיה ככל הנראה ראשון שגיבש את מושג הוויטמינים בפרסום כתבה רפואית בולטת ב-1912 [מקור]. הוא הצביע למעשה על ה-תיאמיןויטמין B1 [מקור], בו משתמשים כיום להגנת חולי כליה מהצלבת איברים שמסכנת את חייהם.) מחקר של רוז (Rose) שפורסם רק ב-1957 מצא שגוף האדם יכול להישאר באיזון חנקן גם רק עם תזונה של 8חומצות אמינו בלבד.[מקור1, מקור2]. 8 חומצות אמינו אלו פרצו לתודעה. הקבוצה של השמונה היו הקבוצה הראשונית שסווגה כחיוניות או הכרחיות. מחקרי התפריט קדמו לכך תזונה מחלימה ככבה בתקופת הֵרְבֵרט מקגולפין שֶלְטוֹן (Herbert McGolfin Shelton (1895 – 1985) אבל בתוך המעבדה החל חקר המזון כתרופה רק כשסיפק קרקע למכירת תוספים למעשה ומאז ולאחר מכן דייקו המדענים בנושא חומצות אמינו חיוניות. מחקרי האכלה שלאחר מכן עם חומצות אמינו מטוהרות אפשרו למדענים לאתר במדויק חומצות אמינו חיוניות. מחקרים אלו גילו כי הסרת חומצות אמינו חיוניות בודדות מהתזונה הובילה לפגיעה בגדילה או לשיבוש מאזן החנקן בנבדקים. מחקר נוסף מצא כי חומצות אמינו מסוימות חיוניות באופן מותנה, בהתאם למצב המטבולי הכללי של הנבדק. לדוגמה, למרות שמבוגר בריא עשוי לסנתז טירוזין מפנילאלנין, ייתכן שילד צעיר לא פיתח את האנזים הנדרש (פנילאלנין הידרוקסילאז) לביצוע סינתזה זו. לכן, במקרה הילד הגוף לא יוכל לסנתז טירוזין מפנילאלנין, מה שהופך את טירוזין לחומצת אמינו חיונית בנסיבות אלה. מושג זה מופיע גם במצבי מחלה שונים.
סטיות בתפריט התזונה גם של מבוגר בריא עשויות להציב את הגוף במצב מטבולי הדורש יותר מחומצות האמינו החיוניות הסטנדרטיות כדי לשמור על מאזן החנקן. בדרך כלל, היחס האופטימלי בין חומצות אמינו חיוניות ולא חיוניות דורש איזון התלוי בדרישות פיזיולוגיות השונות בין אנשים. מציאת היחס האופטימלי של חומצות אמינו בתזונה פרנטרלית הכוללת למחלות כבד או כליות היא דוגמה מצוינת למצבים פיזיולוגיים שונים הדורשים צריכת תזונה שונה ומאוד מדוייקת בה על החלבון להיות מותאם בדייקנות לרמת החולי והמצב הכולל. לכן, המונחים חומצות אמינו חיוניות ולא חיוניות עלולים להטעות שכן כל חומצות האמינו עשויות להיות נחוצות כדי להבטיח בריאות מיטבית מסביר פרופ' Michael J. Lopez מAugusta Un., Medical College of Georgia [מקור] ומוסיף כי
מטבוליזם לקוי של חומצות אמינו קשור למחלות אנושיות שונות, כולל פנילקטונוריה, טירוזינמיה, הומוציסטינוריה, היפרגליקינמיה לא קטוטית ומחלת שתן, אי ספיקת כליות, ויתר לחץ דם.
קוושיורקור ומראסמוס – מחלות שקשורות בחוסר חומצות אמינו
קוואשיורקור היא סוג של תת תזונה המאופיינת בבצקת היקפית, קילוף עור יבש עם היפרקרטוזיס והיפרפיגמנטציה, מיימת, תפקוד לקוי של הכבד, חסכים חיסוניים, אנמיה והרכב חלבון שריר ללא שינוי יחסית. המחלות נובעות מתזונה שאינה מספקת חלבון אך מספקת פחמימות.
מראסמוס הוא סוג של תת תזונה המאופיינת בבזבוז שנגרם כתוצאה מצריכת חלבון וקלוריות לא מספקת [מקור].
כיצד נוצרו חומצות האמינו הפרוטאוגניות (יוצרות החלבון) על פני כדור הארץ?
שבו החוקרים ושאלו את שאלת הבראשית זה הקבועה של המאמינים הנאמנים לבריאה הניסוי המפורסם של מילר-אורי (The Miller–Urey experiment) משנת 1952 הראה שבעזרת ניצוצות חשמליים המדמים כנראה ברקים, שנאמר בראשית ברא את הברקים, תרכובות פשוטות כמו מים, מתאן, אמוניה ומימן יווצרו חומצות אמינו שונות [מקור]. עוד נמצא כי הן נמצאות גם במטאוריטים למשל במטאוריט מורצ'יסון (צילום למטה).
המטאוריט של מורצ'יסון במוזיאון הלאומי להיסטוריה של הטבע, וושינגטון די.סי, באדיבות ויקיפדיה. בינואר 2020, קוסמוכימאים דיווחו שהחומר העתיק ביותר שנמצא על פני כדור הארץ עד כה הם חלקיקי הסיליקון קרביד מהמטאוריט מרצ’יסון, אשר נחת באוסטרליה ב-1969, זה היה כדור אש בהיר שנפרד לשלושה שברים לפני שנעלם, כעבור כ-30 שניות נשמע רעד. שברים רבים נמצאו מפוזרים על פני שטח הגדול מ-13 קמ"ר, ליד מורצ'יסון, ויקטוריה, באוסטרליה. ניתוח של המטאוריט מורצ'יסון מצא לפחות 86 חומצות אמינו, בהן גליצין, אלנין וחומצה גלוטמית, וגם חומצות אמינו נדירות כגון איזובלין ופסאודולאוצין. שרשראות תחליפיות של עד תשעה אטומי פחמן וקבוצות פונקציונליות של דיקרבוקסיל ודיאמינו [מקור].
חקר חומצות האמינו ממלא את הדמיון של כולם. מדובר במפתח לחיים עצמם שמגיע עד לרמה האטומית [מקור]. פרס נובל לכימיה לשנת 2009 היה הפרס השלישי בסדרה של פרסים שהציגו תפקוד בפועל וברמת האטום, כיצד קוד ה-DNA הפשוט מנחה לא רק את צבע העיניים והשיער אלא גם מחשבות ודיבור. תחילה בשנת 1962, כאשר ג'יימס ווטסון, פרנסיס קריק ומוריס וילקינס הציגו מודל אטומי של מולקולת ה-DNA הדו-גדילית. אחריהם בשנת-2006 רוג'ר ד' קורנברג לימד את האנושות על מבני רנטגן המסבירים כיצד מעתיקים מידע למולקולת ה-RNA שליח ובמאמר זה אנחנו מזכירים את הריבוזום העברון הזעיר והמורכב שמתרגם מידע גנטי העובר מדור לדור לפעולה.
חומצות אמינו חיוניות הן אבני יסוד הכרחיות להשגה מבחוץ.
כאשר חלבונים עוברים סינתזה, חומצות אמינו חיוניות משמשות כאבני היסוד.
הן מקשרות ומאפשרות יצירת שרשראות פוליפפטידים. כלומר החלבון הוא שרשרת של חומצות אמינו שמחוברות ביניהן בקשר שנקרא "אמיד". הקשר הזה נוצר על ידי הריבוזום – מפעל תאי האחראי ליצור חלבונים מנגנון ייצור החלבונים של התא בהנחיה של החומר הגנטי שבגרעין – בין צד האמין של חומצת אמינו אחת לצד החומצה של חומצת אמינו שנייה. כדי לבנות חלבון הריבוזום חייב להיקשר למולקולת ה-RNA שליח. בריבוזום יש מעין מגרעת שבתוכה מולקולת ה-RNA מושחלת, והריבוזום מתחילה לנוע לאורכה של המולקולה הזו. המידע לגבי החלבון אותו יש לבנות מגיע מה DNA – החומר הגנטי – ספר ההפעלות הסודי שעובר מדור דור – ע"י שליח. השליח נקרא messenger RNA, או RNA שליח, והוא בנוי מחומצה ריבונוקלאית ובה העתק מעט שונה של מקטע ה-DNA המכיל את ההנחיות הפעולה או ההוראות ליצירת החלבון [מקור]. לתהליך הזה קוראים החוקרים תרגום. הריבוזום בשלב התרגום הופך את הקוד הגנטי (הנחיות הסוד לפעולה) המשועתק (שהועתקו) לחומצות אמינו, שהן אבני היסוד המרכיבות את כל החלבונים. חומצות האמינו נפעלות מיד ונקשרות ביניהן ויוצרות את החלבון המוגמר שנקבע. התהליך הזה מתרחש במהירות כך שבכל שנייה נקשרות כ-20 חומצות אמינו. מקור שמו של הריבוזום הוא הלחם (חיבור) המשגה שמגיעה מהמילים "ריבו" מהחומצה הריבונוקלאית ו "זום" מהמילה soma שפירושה ביוונית גוף. בסופו של דבר נוצרת שרשרת כזאת, לפני שהיא מתקפלת למבנה של חלבון, נקראת פפטיד. בנוסף הוכח שמטענים חשמליים ממלאים תפקיד חשוב בקישור בין חלבונים למולקולות DNA ו-RNA. לגוף יכולות רבות ביניהן לייצר חומצות אמינו (מכאן שמן לא חיוניות). חומצות אמינו אלו ממלאות תפקיד מפתח בשמירה על שלמות התהליכים התאיים. בנוסף, חומצות אמינו לא חיוניות מעורבות בתגובות אנזימטיות המניעות מסלולים מטבוליים שונים בגוף. לדוגמה, גלוטמין (מונוסודיום גלוטמט), אשר חיונית לתפקוד החיסוני של גוף האדם ומשמשת כמבשר לסינתזה של נוקלאוטידים (קבוצה של תרכובות אורגניות). הבנת הדרך בה חלבונים בונים את התא נזקפת גם לכלת פרס נובל הישראלית פרופסור עדה יונת ממכון וויצמן. בשנת 1995 הציגה פרופסור יונת לראשונה ממצאים שקשורים בריבוזום בכנס קריסטלוגרפי ובשנים 1999 ו2000 התפרסמו מספר מאמרים פרי עטה שסיפקו את פרטי המבנה של הריבוזום ותת יחידותיו, שעד אז לא היו ידועות, ברזולוציה גבוה במיוחד [מקור] פרופסור עדה יונת ממכון וויצמן, פרופסור ווונקטרמן רמאקרישנן (Venkatraman Ramakrishnan) מאוניברסיטת קיימברידג'’ בבריטניה ופרופסור תומס שטייץ (Thomas A. Steitz) מאוניברסיטת ייל בארצות הברית זכו בפרס נובל לכימיה שנת 2009 בזכות תרומתם החשובה להבנת הדרך בה חלבונים בונים את התא באמצעות חומצות אמינו והריבוזום [מקור]. הם אלה שהצליחו לתת לנו מיפוי של הריבוזום – הוא אחת מהמכונות המורכבות ביותר של התא – ברמה האטומית. הריבוזום קורא את המידע ב-RNA שליח, ועל סמך מידע זה כנזכר למעלה הוא מייצר את החלבון הנדרש. מדענים מתייחסים לזה כתרגום. במהלך התרגום הזה, הגוף הופך שפה סודית ומסתורית של הפעלות – שפת DNA/RNA לשפת חלבונים, החיים מגיעים למורכבותם המלאה. המוגלובין, שמעביר חמצן מהריאות לשאר הגוף נוצר כך; אינסולין, השולט על רמת הסוכר בדם מתעורר לחיים על ידי הריבוזום; נוגדנים הלוכדים וירוסים חודרים קמים כך לתחייה; וגם קראטין, שבונה שיער וציפורניים [מקור]. מכאן אפשר להבין שריבוזומים לא רק שקיימים בכל התאים בכל היצורים החיים, מחיידקים ועד לבני אדם בלעדיהם אין חיים [מקור].
חלבונים יכולים להיות מסווגים כמלאים או לא שלמים. חלבונים מלאים (complete or incomplete) מספקים מזון שחייב להכיל את כל תשע חומצות האמינו החיוניות ורק בתנאי זה הוא יכול להיות מקור חלבון מלא שמכיל את כל חומצות האמינו החיוניות החיוניות:
כאשר מנת חלבון אינה מספקת את חומצת האמינו החיונית ליזין, המנה הזו תחשב כמנת חלבון לא שלם. ליזין חסרה בדגנים כמו אורז, כך שאורז אינו מספק מספיק מחומצת האמינו החיונית ליזין, הוא ייחשב כלא שלם. ליזין תיקרא במקרה זה חומצת האמינו המגבילה, מכיוון שאין מספיק ממנה כדי שהחלבון באורז יהיה חלבון שלם. יחד עם זה במקרים כמו בטיפולי החלמה ממחלת האנמיה יש למחסור בליזין השפעה חיובית עצומה – היסטונים(משפחת חלבונים) שמורכבים מחומצות האמינו ליזין (פולי תורמוס, פולי סויה, עדשה תרבותית, שעועית, חומוס, פול ואפונה), וארגינין (חומוס גרעיני דלעת, ואצות [מקור].), הם אבני היסוד והמרכיבים הבסיסיים ביותר של כרומטין, שמגן על החומר הגנטי שלנו. מעטפת זו של היסטונים אלה יכולים לשנות את תפקוד הגן ואופן הביטוי של הגן בכלל זה כשמדובר בגן הפגוע, באופןמיוחדהליזין במחסורו מעצים את ספיגת הארגינין שיכול לתקן את המצב – הוא עניינו של המבקש להחלים ממחלת האנמיה, שרופאי הממסד שרבים מאמינים שיעשו זאת מוצאים שאמונה לחוד ומציאות לחוד. שכן עוד על נושא מרתק זה במאמרי זרקור על הטרנספרין- כאן.
רוב החלבונים שמגיעים מקטניות שבין הצמחים הם חלבונים שלמים, שמשמשים בתהליכי ההחלמה. חלבונים טבעוניים כמו חלב סויה, נאטו וכוסמת ירוקה הם דוגמאות טובות לחלבונים מלאים. כולם יכולים להשלים את החסר –
כ-20,000 גנים ייחודיים המקודדים לחלבון אחראים לתשדירי הפעלה ופקודות בצע ליותר מ-100,000 חלבונים ייחודיים בגוף האדם [מקור]. למרות שמאות חומצות אמינו נמצאות בטבע, רק כ-20 נחוצות כדי באמת לסנתז את כל החלבונים הדרושים לתפקודו של גוף האדם וברוב צורות החיים האחרות. 20 חומצות אמינו אלו הן
סלנוציסטאין ופירוליזין הן חומצות אמינו שהתגלו לאחרונה
שתי חומצות אמינו- סלנוציסטאין ופירוליזין או פירוליסין – נחשפו לאחרונה. את שתיהן הגוף מייצר ובונה מהם ובעזרתן חלבונים לצרכיו. הסלנוציסטאין לא מופיעה ברוב החלבונים אלא רק במעט מאוד חלבונים ובאלו שהם בעלי מומחיות גבוהה במיוחד ומאוד חשובה. סלנוציסטאין מעודדת תיקון נזקים לתאי הגוף, כגון כוויות או פצעים, אחראית בתיקון נזקי חמצון (האנזים שנקרא גלוטתיון פרוקסידאז הופך חומר מחמצן חזק מאד בשם מימן על חמצני (הידוע בכינוי "מי חמצן" והוא מחמצן חזק יותר מכלור, כלור דו-חמצני ואשלגן פרמנגנט.) למים – לשם כך הוא משתמש בחלבוןגלוטתיון כחומר מחזר. חלבון זה מכיל את חומצת האמינו – סלנוציסטאין– שהיא בעצם חומצת האמינו ציסטאין בה הוחלף אטום הגופרית באטום סלניום. סלניום, אם כן, חיוני והכרחי לכל היונקים המבקשים לתקן את נזקי החימצון [מקור]), כמו כן הסלנוציסטאיןמשתתפת בהגנה נגד קרינה וזיהומים, בניטרול רעלים ובהאטת הזדקנות התאים. הפירוליזין, מוגדרת גם חומצת האמינו ה-22, נמצאה בקרב חיידקים שנחשבים קדומים (ארכאונים) אשר מייצרים מתאן והחלבונים שמורכבים ממנה משמשים לתהליכי המרת אנרגיה. עוד בנושא זה אנזימים המכילים סלנוציסטאין, למשל, כוללים גלוטתיון פרוקסידאזות, טטריודוטירונין 5 'דיודינאזות, תרדוקסין רדוקטאזות, פורמט דהידרוגנזות, גליצין רדוקטאזות וסינתטאז סלנופוספט. חלבונים המכילים פירוליזין נדירים [מקור]. לאחרונה, מחקר גרמני הצליח לחשוף את המבנה של אנזים שנמצא כחיוני ליצירת חומצת האמיני הזו הפירולויזין. נמצא כי חומצת האמינו ליזין מומרת לתוצר ביניים בשם metyhlornithin וממנו ממשיך התהליך לפירוליזין [מקור]. לפירוליזין יש כמובן פונקציונליות ביולוגית, אבל לא בני אדם בגופנו היא לא משתלבת בסינתזת החלבון. כאשר מתורגמות, 22חומצותאמינו אלו הן עשויות להשתנות גם באמצעות שינוי פוסט-תרגום כדי להוסיף גיוון נוסף ביצירת חלבונים [מקור].
רוב המצבים הפיזיולוגיים בגוף האדם הבוגר והבריא, מסתפקים בהחלט ב 9 חומצות האמינו והן למעשה חומצות האמינו החיוניות היחידות. עם זאת, חומצות אמינו כגון ארגינין והיסטידין [מקור] עשויות להיחשב מדי פעם חיוניות על תנאי, וזאת משום שהגוף אינו יכול לסנתז אותן בכמות מספקת במהלך תקופות פיזיולוגיות ספציפיות כמו בעת צמיחה או גדילה, הריון, בגיל ההתבגרות המינית או בתהליכי החלמה והתאוששות מטראומה [מקור].
לסיכום, 20 חומצות האמינו המעורבות בסינתזת חלבון, חיוניות ולא חיוניות, ממלאות תפקידים הכרחיים ביצירת חלבונים ותפקודם. חומצות אמינו חיוניות חייבות להתקבל דרך התזונה ולשמש כאבני הבניין לסינתזת חלבון, בעוד חומצות אמינו לא חיוניות תורמות למבנה החלבון ולתגובות אנזימטיות. הרכב חומצות האמינו בחלבונים משפיע באופן עמוק על קיפול החלבון (Protein Folding), היציבות והתפקוד הסלולרי הכולל. הבנת המשמעות של חומצות אמינו אלו חיונית להערכת המורכבות והחשיבות של סינתזת חלבון במערכות ביולוגיות.
חומצות האמינו של התעשיה
עיצוב חלבונים הוא תחום מחקר חדש יחסית. חלבונים מלאכותיים שמיוצרים במעבדה מעוררים עניין והשקעה כספית אדירה. בשונה מהחלבונים שמיוצרים בגופנו, בחלבונים מלאכותיים אנו יכולים לשלוט בעצמנו ברצף שלהם, ואולי אפילו לייצר אדם עם כנפיים [מקור].
לחם יחזקאל מכיל רק 80 קלוריות לפרוסה מדובר בשילוב מיוחד של 6 דגנים וקטניות שנבטו, וגדלו באופן אורגני. הלחם הוא מנת חלבון מלא והוא טעים ומרגש לדעת שהמתכון שלו עתיק, ככל הנראה ירושלמי – מימי התנ"ך…
לחם יחזקאל (Ezekiel bread) לחם יחזקאל או "יחזקאל 4:9" (יחזקאל, פרק ד' פסוק ט') הוא להיט בריאות – לחם שנאפה על פי המתכון שמופיע בתנ"ך בנבואתו של יחזקאל הנביא, פרק ד' פסוק ט' – והרי לכם מתכון שהוכתב מפי האל ממש, למי שמאמין שיש לו טאבון או תנור אפיה.
השילוב הזה הוא המתכון היחיד שמופיע בתנ"ך הוא שילוב של דגנים מלאים וקטניות שהופך את לחם יחזקאל למצבור חשוב וחיוני של חלבון מלא. בארה"ב אפשר להשיג אותו בכל מכולת [מקור].
שתי פרוסות (68 גרם) של לחם יחזקאל מכילות 8 גרם ה מלא [מקור] .
מחקרים מצביעים על כך שהנבטה של דגנים וקטניות מגדילה את תכולת חומצות האמינו שלהם, במיוחד את תכולת חומצת האמינו ליזין, שהוזכרה לעיל.
הערה – במקרים שנדרש תוסף תזונה על מנת להגביר את המינון במזון כתרופה אין לתת תוסף ליזין במצבי אנמיה וטרנספרין נמוך או תיקון גנטי אחר שנושאו תיקון המעטפת – תיקון היסטין ומניעת מבנה כרומטין פתוח כמו במיאלומה נפוצה ובלימפומה שאינה הודג'קין, כי בזמן שאנו מבקשים את הטיפול של הארגינין בבעיה הליזין מפריע ועלול לפתוח את הכרומטין ולהשטיח או לרדד את חומת ההיסטונים. במצבים אלה יש צורך בתפריט דל ליזין ויתר בארגינין (הגם ששניהם מככבים באותן מנות חומוס – הגרגרים, נאטו, עדשים, וכוסמת ירוקה מונבטת) ליזין יונמך וארגינין או L–ארגינין יוגבר יוסף כתוסף מזון. יש לזכור כי ליזין וארגנין מתחרות בספיגה זו בזו ולהיפך [מקור].
מקס טוֹרֵס ניהל מאפייה בחנות מזון בריא (1964), בעיר קורונה שבדרום-קליפורניה. לאחר שעיין בספר יחזקאל ונפעם מהפסוק שמעניק מתכון ללחם. מיהר להשיג את הרכיבים, הנביט אותם, ניסה כמה אפשרויות לגבי המינונים והכמויות והיחסים גם סילק את הדוחן לטובת הסויה – ובהמשך, לתדהמת כולם הצליח טורס להרכיב את לחם "יחזקאל 4:9", שהפך בתוך זמן קצר ללהיט בכל ארה"ב.
מחכים 20 עד 40 דקות, מוציאים את הבצק ומקפלים שוב ושוב עד שמתקבלים כ 12 קיפולים. (לא הופכים את הבצק, אלא מחזיקים את מרכז הבצק ביד אחת, ומקפלים אותו באמצעות כף היד השנייה, ומיד לוחצים לחיצה כדי להדק את הקיפול, אחרי הקיפול מסובבים את הבצק בתשעים מעלות, ומקפלים שוב, וכך הלאה – 12 פעמים) מחזירים את הבצק לקערה, כשכיוון הקיפול כלפי מעלה) ומכסים שוב במגבת הלחה.
להניח כחמש לעשר שעות – הבצק תופח, תוסס, ככל שחם ההתססה מהירה ודורשת פחות זמן. הבצק תוסס כשהוא גובה מעט ומזהים שאויר חדר אליו.
( מפרישים כדור קטן של בצק שיישמר במקרר הוא המחמצת ללחם הבא.
מקפלים שוב ב 12 קיפוליםובסופם מכניסים לתבנית משומנת, התפר מונח כלפי מטה אפשר להניח ככיכר עגולה ומניחים ללחם לתפוח על בד חיתול מכוסה במגבת, כאשר התפר כלפי מעלה (במקרה זה, הופכים את הבצק רק בעת ההכנסה לתנור). התפיחה השנייה היא של כשעה עד שעתיים.
מחממים תנור מראש ל-230 מעלות, אחרי התפיחה השנייה מכניסים את הכיכר לתנור ללא טורבו. אחרי רבע שעה מורידים את הטמפרטורה ל- 200 מעלות לחצי שעה נוספת. סה"כ זמן האפייה 45 דקות.
בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –
למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.
For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such
טרנספרין משמש סמן לדלקת – רמת הטרנספרין יורדת בזמן דלקת
מחזור הטרנספרין – האיור הוא צילום מסך מתוך המאמר על התפקידים הקריטיים של טרנספרין – כאן.
אם תשאלו חוקרים, תלמידי רפואה מי הוא החלבון שקושר ברזל– כמעט בוודאות יוצג לפניכם ההמוגלובין (hemoglobin)- זיכרונות מלווים פלאשבקים של ביוכימיה כללית ולימודי רפואה גם עיון במאמרי בריאות שנושאם קשירת חמצן קמה ויולדת מהזיכרון תכונה של אנזימים וחלבונים. למרות שההמוגלובין יככב והטרנספרין עשוי לא לקבל את אותה תשומת לב הטרנספרין שעומד במרכז מאמר זה: "זרקור אל הטרנספרין הנמוך" מאת ירון מרגולין מאסטר בהחלמת הכליות – חשוב לא פחות, ותפקידיו של הטרנספרין יחשפו בהדרגה, גם דרכים להחזיר אותו לאיזון שמוזנח בעקבות הדגשת יתר של ההמוגלובין – לכאורה [מקור].
ברזל הוא אחד היסודות הנפוצים בטבע ובתזונה שלנו, אבל לנו דרושות רק רמות קורט שלו ואכן מעט מאוד ברזל דרוש ומצוי בתאי הגוף שלנו [מקור]. רוב הברזל מאוחסן בטבעת הפורפירינית של גרעין ה-Heme המופיעה בחלבון שהוזכר למעלה: המוגלובין, אבל גם במיוגלובין, קטלאזה, פראוקסידאזה וציטוכרומים [מקור]. ברזל מהווה גם חלק מאנזימים נושאי ברזל וגופרית, דוגמת NADH dehydrogenase וכן Succinic dehydrogenase. בכל החלבונים הללו, ברזל יכול להגיב באופן הפיך עם חמצן ולשמש בריאקציות של מעבר אלקטרונים, שחיוניותן רבה במערכות גוף שונות [מקור].
למרות שכמעט כל החיים על פני כדור הארץ דורשים ברזל לתפקודם התקין, קליטת הברזל ומסירתו לאברים שדורשים אותו חייבת להיות מאוד זהירה ומווסתת. מעט מדי ברזל יכולות להיות בעל השפעות שליליות על יכולתו של תא לשרוד ולהתרבות, נושא שמוכר כאנמיה, אבל לא פחות גרוע מכך ואולי אף רע יותר יכולה להיות כמות גדולה מדי של ברזל כי יתר ברזל עלול לגרום לנזק חמצוני אדיר עקב יצירת סופראוקסיד ורדיקלים חופשיים. טרנספרין הוא הפתרון של הטבע לאיזון ספיגת הברזל.
חשיבותו של חילוף החומרים של ברזל חורגת כיום מעבר לתחומים המסורתיים של אריתרופואזיס ותזונה, שמייצגים גורם מפתח בפתולוגיה, קרדיולוגיה, אונקולוגיה, מחלות נוירולוגיות וזיהומיות. מצב הברזל של אדם נקבע על ידי שילוב של גורמים תזונתיים, סביבתיים וגנטיים [מקור].
מצב ברזל תקין מוביל אל הטרנספרין שמבטיח זמינות מוכנות של פעילות מטבולית לתפקוד אופטימלי של מערכת החיסון, ובו בזמן מעכב קליטה על ידי מיקרואורגניזמים ושלילת יתרונות הצמיחה בתאי הגידול [מקור].
מידת השונות משני הצדדים של המצב הנורמלי שניתן לסבול מבלי להפר את האיזון העדין הזה בין יתר ברזל ומיסור בו היא כנראה הגורם הקריטי בהבנה כיצד שינויים במצב הברזל יכולים להוביל למגוון רחב של הפרעות [מקור]. ובנושא זה הטרנספרין חשוב לא פחות, ותפקידיו של הטרנספרין יחשפו בהדרגה, גם דרכים להחזיר אותו לאיזון שמוזנח בעקבות הדגשת יתר של מדדי ברזל בדם והמוגלובין.
טרנספרין חופשי בסרום הדם עשוי להופיע באחת מארבע צורות, הולו-טרנספרין דיפררי (diferric holo -transferrinolo), טרנספרין חד-ברזלי N או חד-פריק אונות C (אונות N ו-C), והמולקולה נטולת הברזל (אפו-טרנספרין) שאין לה קשר לברזל. להולו-טרנספרין הזיקה הגבוהה ביותר לקולטן הטרנספרין שנמצא על שטח התא (TFR), ואחריו באות הצורות המונו-פריריות (אונות N ו-C), כאשר לאפו-טרנספרין הזיקה הנמוכה ביותר לקולטן הטרנספרין שעל הממברנה התאית [מקור].
בדיקות ברזל המבוצעות לעתים קרובות כדי לאבחן חוסר או עומס בברזל [רמת הברזל (Fe)] ואנמיה כוללות רמות ברזל בסרום (iron), פריטין (Ferritin), כושר קשירת ברזל (IBC) ורוויות טרנספרין (Transferrin saturations) גם טרנספרין (Tf – transferrin) וכמובן המוגלובין (hgb) המולקולה שמצויה בכדוריות הדם האדומות, קושרת את החמצן בזרם הדם ונשאת את החמצן ומעבירה את החמצן מהריאות לרקמות הגוף (רושמים בקיצור גם Hb), גם נשא החמצן עיקרי בשרירים – מיוגלובין. רמת (TS) רוויות טרנספרין של פחות מ-20% מעידות על מחסור בברזל, בעוד שרוויות טרנספרין של יותר מ-50% מעידות על עומס ברזל. נושא זה קריטי להבנת התדרדרות המחלה ויורחב בהמשך המאמר.
המונחים רוויה טרנספרין או רמת ריווי הטרנספרין (TS) ויכולת קשירת ברזל (IBC), מבלבלים רבים, ניתנים להחלפה ביניהם וכמו תמיד כשמדובר בטקסט רפואי הם מרחיקים את הקורא במקום מצוות הקרוב ממש כפי שנוהגים עם טקסטים דתיים. ההגדה של פסח למשל רשומה בחלקה בארמית; על החומרים שמביאים להחלמה, לדעתי, להיות נגישים ככל האפשר. לכן לשם הבהרת הדברים ברוב המקרים מדובר פשוט על רווית טרנספרין (TS), נושא שיעמוד במרכז מאמר זה כולל מה לעשות לאיזון המצב. הערך האחר, שהוזכר (IBC) יכולת קושרת ברזל, גם חשוב, הוא למעשה כמה מקום פנוי בתא המטען. מכל מקום המשגה זו חשובה ומשמשת להבנת מצב הברזל האפשרי שיהיה בגוף של המבקש להחלים ממחלת האנמיה מול הקיים.
ערכירוויה גבוהים יותר של טרנספרין (TS) נמצאים במצבים בהם הברזל יותר מדי גבוה, כמו במצבי אנמיה מגלובלסטית (מחסור בחומצה פולית), אנמיה סידרובלסטית (ייצור לא תקין של המוגלובין כשמדד הברזל בטווח הנורמה) ומצבי עומס ברזל שהם מאוד מסוכנים. יתר ברזל הוא נושא קריטי. אפילו יתור לאורך זמן במאגרים (פריטין מדד גבוהה מקו עליון של טווח הנורמה לאורך זמן) עלול להוביל לאי ספיקת איברים. נושא זה כל כך מסוכן, עד שיש לשקול שוב ושוב, את נושא נטילת הברזל כתוסף, היתור בברזל יכול להוביל למחלות ארוכות טווח, כגון שחמת, סוכרת ואי ספיקת לב. לאנשים רבים יש שינויים בגנים הגורמים להמוכרומטוזיס [מקור]. בהחלט מחלת הטרנספרין הנמוך תשוב ותוצג בהמשך המאמר. היא חייבת לקבל יתר תשומת לב ובמיוחד פתרון.
ערכי רוויה מופחתים של טרנספרין נמצאים במחסור כרוני בברזל, זיהום כרוני, ממאירות נרחבת, מצבי דלקת ברקמות, אורמיה ותסמונת נפרוטית וגם מחלהגנטית
[מקור]. עד סוף העיון במאמר זה אני מניח שיובן עד כמה מצב זה יכול להתרחש נוכח עומס ברזל, שלא ניכר בבדיקת הברזל (מתחת לקו תחתון של טווח הנורמה) בזרם הדם. הסיבה לכך היא פשוטה. הברזל נמצא באברים, ברקמות לא בזרם הדם. וכשהוא נמצא ברקמות כמחמצן רב כוח הן נהרסות.
הערך של ריווי הטרנספרין מחושב עם הנוסחה של (רמת ברזל בסרום X 100) / קיבולת קיבולת הברזל הכוללת
טרנספריןTf שזורם בדם הוא חלבוןהובלה שמעביר ברזל [מקור]. כאשר חסר בגוף ברזל מדד הטרנספרין עולה. המדד יורד כאשר מצב הברזל משתפר או אם מופיעה בעיה אחרת והיא תת תזונה ומחסור בחלבון,
קשה לקבוע אם רמת טרנספרין נמוכה משקפת מצב ברזל (שיפור) או מצב חלבון (הרעה). בנוסף לכך כנזכר לעיל יש ושינויים בגנים הם שגורמים לכך ומובילים להמוכרומטוזיס [מקור].
ברזל – רוב הברזל במזון שלנו הוא בצורת ברזל תלת-ערכי (+++Fe) או Fe3+, אך ברזל זה חייב להיות מותמר לצורה הדו-ערכית (++Fe או Fe2+ המחוזר) לפני שהוא יכול לחדור לתאי המעי. ברזל חופשי רעיל (טוקסי) לתאי הגוף, ומסיבה זו ברזל קשור תמיד לחלבונים ספציפיים במסלול העברתו ברחבי הגוף וגם באגירתו בתוך תאים [מקור]. רוב הברזל בגוף האדם ממוקם בטבעת הפורפירינית של גרעין ה-Heme המופיעה בחלבונים כמו המוגלובין, מיוגלובין, קטלאזה, פראוקסידאזה וציטוכרומים. ברזל נמצא גם באנזימים נשאי ברזל וגופרית, כמו NADH dehydrogenase וכן Succinic dehydrogenase. [מקור]. לברזל יכולת לקבל ולתרום אלקטרונים בקלות, תוך המרה הדדית בין צורות ברזל (Fe2+ המחוזר) ורב-ברזל (Fe3+ המחומצן). כך לברזל במצב הראשון (Fe2+), שנזכר ומכונה המחוזר, חסרים לברזל שני אלקטרונים, ולפיכך יש לו מטען חשמלי חיובי כפול (2+), ובמצב השני, המחומצן (Fe3+), חסרים לו שלושה אלקטרונים והוא בעל מטען חשמלי חיובי משולש (3+). הברזל המחומצן (Fe3+) מסוגל לקלוט אלקטרון בודד אחד מה שמכונה לחמצן, ואילו הברזל המחוזר – למסור אלקטרון (מה שמכונה לחזר); בפועל זוהי תמצית יכולתו של הציטוכרום לשמש כנשא אלקטרונים וכחומר מחזר או מחמצן. ויכולתו זו הופכת את הברזל למרכיב נוח וזמין של חלבונים שמכילים אטוםברזל ומשמש בתפקידים חשובים במטבוליזם שמכונים ציטוכרומים. הציטוכרומים יכולים לחמצן-לחזר (מסירה וקליטה של אלקטרונים) בעזרת אנזימים, ובכך הציטוכרומים משמשים כנשא אלקטרונים בתהליך הזרחון החמצוני, השלב האחרון של הנשימה התאית [מקור]. ציטוכרום משמש גם לחמצון וחיזור של חומרים שונים בכבד, בין השאר חומרים זרים המגיעים דרך המזון כמו אתנול, תרופות ורעלים שונים גם מולקולות קושרות חמצן (המוגלובין ומיוגלובין), ואנזימים רבים מטופלים ע"י ציטוכרומים. עם זאת, ברזל יכול להיות הרסני (טוקסי) ולפגוע ברקמות על ידי זרז ההמרה של מי חמצן ליונים רדיקליים חופשיים שתוקפים ממברנות תא, חלבונים ו-DNA [מקור]. למזלנו נוצרה מערכת מורכבת ומאוד רגישה להגן על הגוף מיתר ברזל אפשרי – השיבוש בה די נפוץ במחלת האנמיה והוא גם אחת הסיבות לאי החלמה ממחלת זו או להעדר יכולת לטפל בה כראוי (להביא להחלמה) – כישלון רב השנים שאינו נובע מאי יכולת הגוף להחלים מהמצב, אלא מהעדר סקרנות של העוסקים בתחום. עוד על כך ועל דרכי החלמה בהן השתמש כותב מאמר זה ב"אנמיה – מחסור בברזל, כשל טיפול והיבטים ביולוגיים חשובים של מחסור בברזל ודרכי החלמה חדשות – מחקר חדש".
מחזור הברזל – מסלול תוך תאי של חילוף החומרים של הברזל. ברזל יכול להיכנס לתאים דרך מסלולים שונים. על ממברנת התא, Fe 3+ מופחת ל-Fe 2+ על ידי DCYBT ולאחר מכן הוא נספג בתאים על ידי DMT1. תהליך זה מתרחש בעיקר בתאי האפיתל של התריסריון. Fe 3+ ו-Tf נקשרים ליצירת קומפלקס (Fe 3+ -Tf קומפלקס) ו-TfR1 נקשר לקומפלקס אחר (Fe 3+ -Tf-TfR1 קומפלקס) על קרום התא. קומפלקס Fe 3+ -Tf-TfR1 חודר לתא על ידי אנדוציטוזיס. תהליך זה הוא המקור העיקרי של ברזל תוך תאי ברוב התאים. TfR1 מופנם בסביבה ליזוזומלית חומצית, ו-Fe 3+ משתחרר מ-Tf ומופחת ל-Fe 2+ על ידי DCYBT. מקור האיור – כאן.
יוני ברזל קשורים בגוף לטרנספריןTf שנמצא בדם (בפלסמה). במצב זה הברזל (הקשור לטרנספרין) חודר לתאי המטרה – בעיקר לתאי דם אדומים (RBCs) מכונים אריתרוציטים (מיוונית עתיקה אריתרוס 'אדום' וקיטוס 'כלי חלול', כאשר –ציט מתורגם כ'תא' בשימוש מודרני – erythroid cells) [מקור], אך גם אל תאי חיסון ותאים באבר הכבד – המעבר אליהם מתבצע באמצעות תהליך של אנדוציטוזיס בתיווך קולטן. בהמשך יוני הברזל (ברזל) מצטברים בתוך תאים שמשמשים כמחסן אגירה, הוא הפריטין. פרוטופורפירין (heme) ברזל ואשכולות ברזל-גופרית כולם משמשים כקופקטורים (חומר בדרך כלל ברזל אבל גם אבץ, מגנזיום, נחושת,וויטמינים שונים, שדרוש לזרז תגובה כימית מסוימת) של אנזים [מקור]. במחזור הברזל (איור למעלה ולמטה) הברזל מגיע לגוף רק מאספקה חיצונית כלומר מצלחת האוכל אבל לתוך מחזור הדם (ברזל נספג), גם כשהוא מיוצא מהמאגרים בגוף למשל הוא מגיע מעל פני הממברנה הבסיסית של כדוריות הדם (האנטרוציט) ושם הוא נקשר לטרנספרין ומועבר לאתרי שימוש ואחסון – אל הפריטין [מקור].
הומאוסטזיסמערכתי של רב-ברזל– ברזל (Fe3+ המחומצן) מסתובב בזרם הדם כשהוא קשור לטרנספרין (TF). רוב הברזל מועבר למח העצם שם מתבצעת מלאכת ייצור תאי הדם האדומים (RBC), כאשר כמויות קטנות יותר של ברזל עוברות לרקמות אחרות לצורך תהליכים תאיים. הברזל הנותר – העודף מועבר בעיקר לכבד (באיור למעלה, מימין) לאחסון. הכבד הוא אתר מרכזי של אחסון ברזל אבל לא יחידי. הכבד רגיש במיוחד לפציעה מעומס ברזל, במיוחד כאשר הברזל מצטבר בהפטוציטים (כמו בהמוכרומטוזיס ראשוני). ברזל יכול להיספג על ידי הכבד במספר צורות ובכמה מסלולים. בדרך כלל, מסלול הפחתה והפנמה מוגברת של ברזל מטרנספרין ללא הפנמה של החלבון. חלק של טרנספרין, הוא כנראה המסלול העיקרי לקליטת הברזל על ידי הפטוציטים [מקור]. הברזל מאוחסן בכבד בליבות של קליפות פריטין וכהמוזידרין (hemosiderin), הוא חלבון המשמש לאגירת ברזל שמבנהו המולקולארי לא הוגדר באופן מדויק עדיין. תמיד מוצאים את ההמוסידריןבתוך תאים בניגוד לברזל הנישא בדם על פני החלבון טרנספרין [מקור]. ההמוסידרין ככל הנראה הוא מוצר בלתי מסיס שמופק מפריטין ככל הנראה נגזרת של פירוק ליזוזומאלי של פריטין. מכל מקום הוא עשיר בברזל. ברזל בהפטוציטים ממריץ תרגום של ferritin mRNA ומדכא שעתוק של DNA עבור קולטני טרנספרין וטרנספרין [מקור]. למרות שמנגנונים פתוגנטיים מדויקים נותרו לא ידועים, אין ספק שברזל עודף מייצר השפעות רעילות חמורות על ידי הגברת הלחץ החמצוני והרגישות הליזוזומלית. הגוף משקיע מאמצים עזים באבחון וטיפול בעומס ברזל, שכן ההשפעות הפתולוגיות של ברזל ניתנות למניעה מוחלטת על ידי הסרת ברזל מוקדמת ומניעת הצטברות מחדש של ברזל. הומאוסטזיס סיסטמי (מערכתי) של ברזל נשמר בגוף. עיקר שמירת הברזל נופלת על מיחזור ברזל שקיים בגוף, ומיעוט מגיע מהתזונה ומשלב זה מתחיל פרופורטיןFerroportin (FPN) הוא חלבון יצוא הברזל היחידי שמוכר למדע כיום ביונקים לסייע בייצוא הברזל אל זרם הדם. הפרופורטין הוא חלבון טרנסממברני המעביר ברזל מהפנים של התא אל החלק החיצוני של התא – משם לזרם הדם. [מקור]. שחרור ברזל שנמצא בגוף אל מחזור הדם מגיע מהכבד אבל גם מאנטרוציטים של התריסריון (תזונה) וממקרופאגים רטיקולואנדותליאליים שנמצאים בטחול. כוכב נוסף שמככב במחזור הברזל בגוף מכונה ההפצידין (גם הוא לא מופיע באיור למעלה, אבל הוא מאוד חשוב להבנת מחזור הברזל ויותר מכך לכשל הרפואה לכאורה בטיפול באנמיה.) הההפצידין (hepcidin) מנהל את הפרופורטין מווסת אותו וקובע אם יפעל להוצאת הברזל מהמאגרים או יושבת [מקור]. המערכת הרטיקולואנדותל מורכבת מתאי הגוף השונים שמתפקדים בעיקר להסרת תאים מתים או לא תקינים, רקמות וחומרים זרים. היא היא אוכלוסייה הטרוגנית של תאים פגוציטים שנמצאים ברקמות מקובעות מערכתית שממלאות תפקיד חשוב בפינוי חלקיקים וחומרים מסיסים במחזור הדם וברקמות, ומהווים חלק ממערכת החיסון. [מקור1,מקורר2. מקור3]. מה שמכונה הומאוסטזיס סיסטמי דרךמקרופאגיםרטיקולואנדותליאליים (The reticuloendothelial system). כמות נוספת של ברזל מסופקת לגוף מכדוריות הדם האדומות התאים שאחראים על מיחזור הברזל [המערכת הרטיקולואנדותל (RES)] פועלים לשחרר את הברזל שנמצא בתאי הדם האדומים גם מתאי דם אדומים מזדקנים, כשתאי הדם מתחסלים, הברזל שנמצא בהם חוזר למחזור, לשימוש הגוף [מקור1, מקור2]. ברזל נוסף חוזר דרך הכליות [מקור], נושא זה לא מתואר באיור. רוב הברזלהמסונן בכליות נספג מחדש בלולאה של הנלה וצינור האיסוף, ובהמשך הברזל הזה חוזר למחזור ועומד לרשות הגוף [מקור1, מקור2]. ברזל נשמר באופן כללי בגוף וכשהברזל חסר בגוף הוא משלים אותו מברזל שמגיע מבחוץ, מתפריט התזונה [קטניות, נאטו, חומוס, סלק, שיבולת שועל, אגוזים, ירקות עלים ירוקים, גבעולי סלרי, ברוקולי, אבוקדו, וטחינה האסורה לחולי כליה). תוספת של ויטמין סי מזרזת את ספיגתו של הברזל במערכת העיכול. הברזל עובר מהמזון על-ידי ספיגה תזונתית דרך אנטרוציטים שבתריסריון, בהתאם לאובדן הברזל הטבעי שמתרחש באמצעות פירוק ברזל ואיבוד דם. מקור האיור מהמאמר: Overview of Iron Metabolism in Health and Disease- כאן.
אנמיה של מחלה כרונית אנמיה שקשורה במחלת כליותכרונית (ACD)
מחסור בברזל או כאשר מספר תאי הדם האדומים (RBCs) או כמות ההמוגלובין בדם נמוכה מהרגיל מכונה אנמיה [מקור] – יש להתייחס ביחס מיוחד ואחר לחולים שסובלים מאנמיה שקשורה במחלת כליותכרונית (ACD). המחלה קשה, מתים ממנה ונקראת כיום גם אנמיה של דלקת. ACD היא מופיעה בנוסף לאי-ספיקת כליות גם במחלות הסרטן, HIV, וכבד שומני.
בצילום למטה אפשר לראות שאפשר, בטיפול נכון (תפריט החלמה מדוייק ושימוש ב"לחיצות ההחלמה") להחלים ממנה גם במחלת כליות כרונית – אם משכילים לעבור לתפריט החלמה שמככב בו המזון כתרופה.
"ללא אנמיה" – רשם הנפרולוג שיודע מראש על שיטת "שינוי תזונה" ושימוש ב"מזון כתרופה" הגם שהטיל ספק ביכולתן של הכליות להחלים בשיטה זו כי כדבריו באותו רגע "אי אפשר לצאת מזה" – מזון כתרופה יכול לעזור לך "לצאת מזה" אף יותר ממה שעולה על דעת הרופא שלך.
למעשה כל מצב הגורם לדלקת כרונית יכול להוביל לאנמיה של דלקת –ACD. מחלה זו מופיעה או עלולה להופיע בכמה תנאים: (1) נוכח דלקת כרונית (למשל, רמת CRP גבוהה – חלבון מגיב עם C.); (2) ריכוזHb של <13 g/dl לגברים ו<12 g/dl לנשים; ו-(3) TSAT (Transferrin Saturation – טרנספריןרווי מסמנים גם TS) נמוך (<20%), אך ריכוז פריטין תקין או מוגבר בסרום (>100 נג/מ"ל) או ריכוז פריטין נמוך בסרום (30-100 נג'/מ"ל) ויחס sTfR/לוג פריטין <1.4, 9-11 ACD, כמו גם איבד דם במהירות – FID, שכיח בקרב חולים עם מחלה דלקתית ללא איבוד דם ניכר כמו למשל בדלקת מפרקים שגרונית, איספיקת כליות או דלקתכבד כרונית.
מצבי חוסר ברזל (ID) ומצבי עומס ברזל ב-pH פיזיולוגי
טרנספריןTf קושר אבל גם משחרר (קושר באופן הפיך) 2יוני ברזל במרחב יותר חומצי – במילות החוקרים הוא בעל זיקה גבוהה ב-pH פיזיולוגי יותר נמוך (חומצי) הכוונה ל – pH של הנוזל התוך תאי או בציטופלזמה (ICF גם Cytosol) כשהיחס הוא אל הנוזל החוץ-תאי- ECF של הגוף; תכונה זו מאפשרת את שחרור הברזל בתוך התאים (יותר חומצי) והעברתו לשימושם.
טרנספריןTf היא שרשרת פוליפפטידית אחת עם 2 אוליגוסכרידים מקושרים ל-N ו-2 תחומים הומולוגיים, שכל אחד מהם הוא אתר קשירת ברזל ומי שקושר רב-ברזלFe3+ הברזל המכונה גם מחומצן שמכונה גם רב–ברזל [מקור].
ה-pH שבזרם הדם מעט בסיסי (7.35-7.45) ביחס אל הנוזל הבין תאי והתוך תאי (כלומר ה-pH בדם מעט גבוהה ממנו – בסיסי, אלקלאי, והוא 7.35-7.45 – מדד זה נדרש לקשירת הברזל על-ידי הטרנספרין. נושא זה רגיש ומצריך תזונה בסיסית כתרופה, כאשר נדרש): [מקור]. בנוזל התוך תאי (Cytosol)- ICF ה-pH נע בין pH 6.7 ל-7.4., אך ה-pH של הנוזל הביניים שמכונה בין תאי גם מטריצה והאיור למעלה מתאר אותו כאן ה-pHנמוך מרמה זו, כלומר מעט חומצי ביחס אליו ובתוך התא הוא אף יותר נמוך (חומצי) ביחס אליו. (שונות גבוהה זו ב-pH של הנוזל התוך תאי מיוחסת לייצור מטבולי של פחמן דו חמצני ברקמות הגוף. במדד חומצי כזה הברזל יכול להשתחרר ולשמש את עברוני התא – יכונה זמינות הברזל הסלולרית) [מקור].
מספר חלבונים נכנסים לפעולה ברגע שהברזל עובר לתאים שדורשים אותו, חלבונים 1 ו-2 (IRP1 ו-IRP2) אלו מווסתים את הביטוי של מס' גנים שקשורים בחילוף החומרים של הברזל על מנת לייעל את זמינות הברזל הסלולרית (לאברונים שבתוך התא: גרעין, ריבוזום, בועית, מיטוכונדריון, ליזוזום וכד') [מקור]. החלבונים האלו (IREs) חשובים בתאים חסרי ברזל. הם (IRPs) נקשרים לאלמנטים המגיבים לברזל שנמצאים על ה-mRNA של פריטין, כמו הקולטןTf, ובכך הם מגבירים את ספיגת הברזל ונענים לצרכי התא [מקור]. כאשר רמות הברזל נמוכות, הסינתזה של פריטין פוחתת ורמות הקולטן Tf-1 (TfR1) עולות, בעוד ההיפך מתרחש בנוכחות מצב ברזל גבוה [מקור]. נתונים אלה [חלבונים 1 ו-2 (IRP1 ו-IRP2)] הם גם מדד בבדיקות לאנמיה, וחשוב מכך למבקשי ההחלמה. זה נשמע לא סביר אבל גם אם אנמיה הינה מחלה שמתים ממנה והכשל בטיפול בה זועק לשמיים חולי אנמיה מוזמנים לחפש אותם בבדיקות המעבדה מניסיוני הן נעדרות. כך שעל סמך מה הרופא יטפל בהם בעת מחסורם בבואו לסייע לגוף לייעל את זמינות הברזל הסלולרית (לאברונים שבתוך התא: גרעין, ריבוזום, בועית, מיטוכונדריון, ליזוזום וכד') ?
דלדול מאגרי הברזל בגוף בכל מנגנון מגביר את רמות הטרנספרין במחזוריות.
רמת טרנספרין מוגברת מחייבת לעניות דעתי לבחון גם את זמינות הברזל הסלולרית (לאברונים שבתוך התא: גרעין, ריבוזום, בועית, מיטוכונדריון, ליזוזום וכד')- נושא שהועלה למעלה בפסקה הקודמת.
במצב בריאותי מיטבי, רק שליש מהטרנספרין רווי בברזל, ולטרנספרין Tf בסרום קיבולת קשירה נוספת של 67%, יכולת קשירת הברזל הבלתי רוויה (UIBC).[מקור] TIBC הוא סך הברזל בסרום ו-UIBC.
אחוז הרוויה של טרנספרין Tf מחושב על ידי חלוקת ברזל בסרום ב-TIBC והכפלת התוצאה ב-100.
יש לציין כי טווח הנורמה של יכולת קשירת הברזל הכוללת TIBC תוצאות בדיקה – גברים: תוצאות תקינות: 250-450 מיקרוגרם לדציליטר
תוצאות בדיקה – נשים: תוצאות תקינות: 250-450 מיקרוגרם לדציליטראו של מדד ריווי של טרנספרין (Transferrin Saturation)הוא 20-50 שם המדד בבדיקות המעבדה [מקור].
טרנספרין Tf נמוך
טרנספרין Tf נמוך בפלזמה הוא מדד נדיר יחסית בקרב חולי אנמיה אבל גם הוא מוביל מחלה והוא מאוד מסקרן. הוא מעיד על עומס ברזל, כלומר אתר הקישור של טרנספרין (2 אוליגוסכרידים מקושרים ל-N, שהוזכר לעיל) רווי מאוד בברזל. וכשמדובר בעומס ברזל הכוונה לברזל ששוקע ברקמות.
תזונה מותאמת אישית היא הרעיון שמוביל להחלמה ממחלות כרוניות שונות סוכרת, יתר לחץ דם, שומנים בדם ואי ספיקת כליות כולן מחלות קשות שרפואת הממסד מנהלת אבל כשלה וכושלת בהוהלה להחלמה מהן. מדובר למעשה בטיפול שעסוק יותר בממכר קופסאות ופחות בהחלמה. תזונה מותאמת אישית היא דפוס מדוייק של תזונה שניתן להתאים לצרכים הספציפיים של כל מחלה בכל מרחב אנושי, אשר בהכרח שונה מאדם לאדם. כידוע תרופות שונות – מליוני אנשים אותה קופסא, אותו שם ותוצאה דומה. כידוע הקופסאות מכילות חומרים כימיים, האבולוציה הכינה את הגוף לחומרים טבעיים וחומרים כימיים כאלה גם כשהם נפוצים ומקובלים מציפים את הגוף גם ברעלים אורמיים שנוצרים מהם במערכת העיכול, שאין לה אמצעים לעכל אותם והם פשוט פעמים רבות מקדמים מחלות, כך למשל מתקדמת מחלת כליות ע"פ מקרים רבים על ידי הרעלים שיוצרות בגוף תרופות משתנות – נגד יתר לחץ דם. בנושא זה מאמרי למה חולי כליה, שנוטלים כדורים להפחתת לחץ דם גבוה, יגיעו בוודאות לדיאליזה.
ירון מרגולין – יוני 24 – מרק אפונה (ויטמין B9) ומיץ ירוק עם אבקת תה מאצ'ה וקרם קוקוס מעל עם פלחי אבוקדו – מנות גדושות הפולאט למיגור ההומוציאסטין. צילם יורי מרגולין.
מזון כתרופה
תזונה מותאמת אישית היא דרך טובה לייעל את בריאותנו שהוכחה
למשל מזון כתופה מככב ומעודד החלמה במחלת הכליות בקליניקה שלי (ירון מרגולין מייסד "לחיצות ההחלמה" והשיטה לשיקום הכליות "אילוף הכליות הסוררות"). גם דיאטנים ותזונאים שרואים לקוחות בודדים לעתים קרובות 'מתאימים' את עצותיהם ומעצבים תפריטים ביחס לנסיבות המיוחדות של אותו אדם, כגון מצב המחלה, מין, הרגלי תזונה, תרגול הגוף, והעדפות מזון, גם דת ומצב נפשי. אבל, המונח כפי שהוא משמש במאמר זה מתייחס בדרך כלל לבדיקות מעבדה אבל גם לגורמים אינהרנטיים טבועים כגון גנטיקה והיסטוריה משפחתית כאשר בדיקות מעבדה שמצביעות על מחלה גנטית אפשרית, מהוות למעשה המלצה חד-משמעית על שימוש באפיגנטיקה ומזון כתרופה ביולוגית להחלמה ממחלות גנטיות שעשויים לסייע בבלימת המחלה במקרה של מדדי טרנספרין נמוכים מטווח הנורמה הנמוך. שימוש בשינוי כימי ישיר לשינוי -DNA פגוע לטובה הנקרא מתילציה [מקור1, מקור2].
באמצעות קבוצת מתיל או אם תירצו זיהוי תזונה נכונה ומדוייקת – מזון כתרופה נספג ועובר לזרם הדם, משפיע על מדד ה-pH, נושא שהוזכר למעלה, ורכיבי מזון נוספים נוטריאנטים שהם תרכובות כימיות המצויות בתזונה, החיוניות לבניית הגוף ולאספקת אנרגיה. ויטמיני A, C, E, B12, גם וויטמיןK2 בצורה שלMK-7אשר לבדו הוכח כתרכובת ביו-אקטיבית בוויסות אוסטאופורוזיס, טרשת עורקים, סרטן ומחלות דלקתיות בהן אי ספיקת כליותללא סיכון לתופעות לוואי שליליות או מינון יתר [מקור]. סידן, אשלגן ומגנזיום מידה נכונה וסוג נכון של חלבון, גם אנזימים שנמצא בתזונה, למשל הנאטוקינאז שגם יכול לשמש נוגדת טסיות/נוגד קרישה ומדלל דם טבעי [מקור]. בכלל זה סיבי תזונה כמו שורש העולש, שורש אגבה, פסיליום, בוטיראט, βגלוקניםאשר מככבים בשיבולת שועל וסולפורפאן. לחוקרים ברור לגמרי כיום כי מנגנונים מיקרוביוטיים במעיים מקשרים בין הסיבים התזונתיים להפחתה של הסיכון למחלות כרוניות במעי – כאןובכליות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4] משמשים בזמן האחרון גם בתהליכי תיקון אנמיים אשר בחלקם יעסוק מאמר זה בהרחבה בהמשך ועוד לא הזכרנו את קלוטו, ויטמין מקרני השמש הידוע כויטמין D. ולא הרחבנו עדיין על השינוי הכימי הישיר ל-DNA הוא הנקרא מתילציה [מקור1, מקור2]. בכולם בהמשך מאמר זה מאת ירון מרגולין.
האיור הוא צילם מסך מהמאמר: מחקר נוטריגנומי לתזונה מותאמת אישית ומדויקת למניעת סרטן ולשורדי סרטן " Is personalised nutrition better for cancer prevention? " – כאן
עומס ברזל מרמז על המוכרומטוזיס, אשר יוביל לשקיעת ברזל ברקמות הגוף.
כיצד מכינים קמח קליפות רימונים – הכנה ביתית של קמח קליפת רימונים (PPF) לאחר שלב הוצאת הגרעינים (כמנה נפרדת – האסורה לחולי כליה) נשארת קליפת הרימון האדומה, או ורודה. את הקליפה יש לחתוך, כנראה בצילום למעלה ולייבש בשמש – כשלושה ימים על מגש מעל נייר אפיה. לאחר שזו מתייבשת, כדאי לרסק את המקטעים הגדולים שנותרו למשל עם סכין ולהכניס למטחנת קפה/סוכר ולטחון לקמח קליפת רימונים – הוא התרופה הנדירה והחשובה כל כך לתהליכי החלמה מגוונים [מקור]
המוזידזיס – מה הם הגורמים האפשריים למדד נמוך של טרנספרין Tf?
נזק לכבד בהחלט יכול להוביל לייצור מופחת של טרנספרין – פגיעה בכבד או פגיעה בכליות מובילים לאובדן טרנספרין בשתן. ולירידת המדד שלו בדם. אטרנספרינמיה (מחלות תורשתיות שפוגעות בתאי הדם האדומים) מאופינת כאנמיה היפוכרומית, מיקרוציטית בה מדד טרנספרין נמוך [מקור] באטרנספרינמיה –Atransferrinemia נזקי הברזל ללב עולים ועלולים להוביל לאי ספיקת לב.תאי הדם האדומים קטניםבאטרנספרינמיה וחיוורים באופן חריג.
אפשרות נוספת היא של מוטציהגנטית הגורמת להיעדר טרנספרין,
מה שמוביל להמוליזה או תמס דם המוזידזיס(מצב שבו הגוף סופג יותר מדי ברזל). בתחילת המחלה מפורקים תאי הדם האדומים יתר על המידה, וכתוצאה מכך משוחרר המוגלוביןאל נוזל הפלזמה, לאחר זמן, מתחילים להיווצר משקעים של עודפי ברזל בלב ובכבד, מה שעלול להוביל לאי ספיקת לב וכבד. מצב כזה עלול להתפתח כתוצאה ממחלות גנטיות ו
מטופל על ידי הרחבת ייצור הקלוטו.
קלוטו הוא חלבון טרנס ממברנלי אשר התפרסם בשנים האחרונות כמי שדכא סרטן בקשת רחבה של גידולים
קלוטו הוא חלבון ואנזים מציל חיים שנוצר בגוף האדם באופן טבעי [מקור]. ייצור מופחת של חלבון זה נצפה בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית (CKF), והחוקרים סבורים שהעדרו עשוי להיות אחד הגורמים העומדים בבסיס תהליכים ניווניים נוספים כמו טרשת עורקים, סוכרת, אוסטאופורוזיס, ניוון עור ואנמיה נושא שמוביל ל FGF19 הוא הורמון שובע המופרש מהמעי עם בליעת מזון וקושר את קומפלקס βKlotho-FGFR4 קומפלקס βKlotho-FGFR4 בהפטוציטים [התאים העיקריים (פרנכימה) של הכבד] כדי לקדם תגובות מטבוליות רצויות מנוטריאנטים שמגיעים אליו מהתזונה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5] מחקרים מראים שזיקנה מוקדמת נקשרת במחסור קלוטו [מקור]. משפחת קלוטו כוללת 3 חלבוני קלוטו – חלבוני ה-Klotho, αKlotho ו-βKlotho, חלבוני הקלוטו אוהבים את קרני שמש – החיבור בין קלוטו וקרני שמש הולכים ונחשפים כיום ומתגלים כמי שיכולים להשפיע על אורך ועל איכות חיינו. החוקרים מהמעבדה האנדוקרינית-אונקולוגית במרכז לחקר הסרטן שבמרכז הרפואי שיבא בחנו את פעילותו של הקלוטו, חלבון המתפקד כהורמון טבעי בגוף. קלוטו מופרש מהמוח והכליות ומוכר כהורמון פעיל בתהליכי עיכוב הזדקנות. שמו של החלבון ניתן על שמה של קלוטו, בתו של זאוס, האחראית לפי המיתולוגיה היוונית לקביעת גורלם של בני האדם [מקור]. [מקור]. קלוטו הוא הורמון טבעי שהגוף מייצר בנוכחותם של קרני שמש הבאות במגע עם העור שלנו רק כשהוא חשוף לגמרי [מקור]. הקלוטו מופרש מהמוח והכליות ומוכר כהורמון פעיל בתהליכי עיכוב הזדקנות ומסייע לתהליכי ההחלמה. על-ידי ישיבה של רבע שעה חשוף ככל האפשר בשמש כל בקר הגוף מייצר לעצמו את הקלוטו הנחוץ כל כך לקיומו התקין [מקור]מקובל להוסיף לתפריט התזונה קמח קליפות רימונים לצד תוסף מזון סולפורפאןשמכיל את הסיבים של צרור נבטי ברוקולי [מקור]. בצילום קלוטו – אלת הגורל מודדת את אורכו של חוט החיים לאדם. מקור הציור ויקיפדיה – כאן
ריווי טרנספרין גבוה נמצא מסכן חיים, משום שהוא עלול להעלות את כמות הברזל באיבר (למשל בלב) ובהמשך גובר הסיכון לתמותה קרדיווסקולרית זאת בתנאי שלחולים יש רוויה גבוהה של טרנספרין (>55%) ורמותLDL
קשרים אחרים עם טרנספרין Tf והקולטנים שלולמשל בבמח העצם או בתאים נוספים שדורשים ברזל מעודדים הקטנה של תאי גידול כאשר הקולטן לטרנספרין (TfR) משמש למשיכת הנוגדנים.
תובנות חדשות לגבי תפקידו של מסלול BMP-SMAD בוויסות ההפצידין, שליטה בהומאוסטזיס מַעֲרַכְתִּי של ברזל.
BMP – הוא חלבון מורפוגני של עצם (Bone Morphogenetic Proteins – BMP), שזוה במקור כרכיבים אוסטאו-אינדוקטיביים בתמציות המופקות מעצם, ידוע כיום כממלא תפקידים חשובים במגוון רחב של תהליכים במהלך היווצרות ותחזוקה של איברים שונים כולל עצם, סחוס, שריר, כליות ושיפוץ מחדש של כלי דם [מקור1, מקור2, מקור3]. כאשר אדיפוציטים – תאי שומן בצבע בז' משחררים לתאי העצם חומר איתות מתחיל תהליך מורכב בו החלבון BMP מתחיל להיווצר. לשם הבהרה. רקמת העצם הצפופה, הנקראת גם רקמת עצם קורטיקאלית אשר בונה את המעטפת החיצונית הנראית לעין של העצם וכן הטרבקולרית (רקמת עצם ספוגית), המורכבת מחלבון מבני שנקרא הידרוקסיאפטיט (צורה של סידן) מספקת לשלד את כוחו. היא גם מייצרת חומרים מאותתים שמנחים ומעבירים הנחיות לאיברי הגוף האחרים לפעול, איברים אלה מייצרים חומרים שונים לשימוש שלד האדם. זוהי תזכורת לכך שהשלד הוא חלק מ-7 תהליכי המפתח בגוף, שכולם קשורים זה לזה וכולם נשלטים על-ידי גנים המתקשרים זה עם זה ועם הסביבה החיצונית [מקור]. בכלל זה כל שינוי במבנה ובתפקוד של תאי השומן שהוזכרו למעלה האדיפוציטים יכול להשפיע על המבנה והתפקוד של העצם. חלבון עצם מורפוגני, שהוזכר (BMP) מתחיל כך את לידתו. בתגובה להנחיות המשודרות מהם, תאי העצם מגיבים, נענים ומייצרים חומרי איתות שנקראים אוסטאוקלצין ואוסטאפרוטגרין, שמשפיעים על פעילות האינסולין ועל רמות הסוכר בדם. ההתקדמות ברורה מדי – מהשומן החום אל העצם, ממנה אל הלבלב המייצר את האינסולין, וממנו אל השליטה ברמת הסוכר בדם. מבנה בריא של השלד מוביל לתפקוד בריא שיכול להקטין את הסיכון למחלות כרוניות רבות. בנוסף לכך, חלבון זה יכול להשתתף בתהליכי ארגון מחדש, הסדרה וצמיחת אברים פגועים. למעשה בכוחו של חלבון מורפוגני של עצם להכריע את הגורל של תאי גזע סטרומליים ושל תאי גזע ספציפיים פרנכימליים, תאי החלק התפקודי ברקמה, כלומר,
החלבון מורפוגני של עצם (BMP) יכול להכריע את גורל הנמצאים בריקמה ובהמשך אם תתרחש או לא תתקיים התחדשות פונקציונלית שיכולה לסייע בתהליכי ההחלמה
יש לקחת בחשבון גם את השפעתם של תאי מערכת החיסון בתהליך ההתחדשות של רקמה, את מרכיבי התזונה, רעלים אורמיים שמקורם בתרופות תהליכי תיקון הכרוכים גם בייצור יתר של רכיבי 'סטרומה' [היא התווך התומך, בניגוד לפרנכימה שהיא החלק התפקודי ברקמה] או ברכיבים שנמצאים במטריצה חוץ-תאית (בעברית, משתית – נוזל בין תאי) רכיבים אלה יכולים גם לעודד "הפרעתתיקון" (“reparative disorder”) שיכולה להתבטא כצלקת, הצטברות שומנית, או במקרים של מחלות כרוניות קשות בנזק חמור, אפילו בהופעה של עצם בתוך רקמה רכה [מקור]. כמובן יש לקחת בחשבון איזון המבנה הכימי של הנוזל הבן תאי וניקוי המרחב מרעלים מה שיכול להגביראת תהליכי האיתות המורכבים שמסדירים אותן רקמות, ומי שהתגלו כמטרות טיפול פוטנציאליות לטיפול בהפרעות תיקון של רקמות.
מסלול האיתות של חלבון מורפוגנטי זה בעצם (BMP)-SMAD המסייעת לייצור סחוס הגוף, נחשף לאחרונה גם כמי שממלא תפקיד מרכזי בוויסות ההפצידין, שהוא ההורמון הראשי השולט בהומאוסטזיס מַעֲרַכְתִּי (סיסטמי) של ברזל
מסלולי איתות רבים תורמים לארגון מחדש. אחד מהם הוא מסלול BMP-SMAD. ממחקר חדש על קולטן ה-BMP, hemojuvelin (HJV), שהוא בן משפחה של מולקולת הנחיה דוחה (RGM) נחשף לאחרונה תפקידו של ה- BMP באיתות בהומאוסטזיס של ברזל [מקור1, מקור2, מקור3].
חלבוני מורפוגנטיים של עצם (BMP) הם משפחה של גורמי גדילה, שחלקם ידועים בשם גורם גדילה ובידול (GDF) [מקור]. BMPs החלבונים האלו (BMPs) התגלו בשנות ה-60 בניסיון למצוא גורמים המסוגלים לגרום להיווצרות עצם. עד סוף שנות ה-80 נמצאו מספר BMPs שונים ועד היום כבר מוכרים לחוקרים בסביבות 20 חברים. יחד עם TGFβ, nodal ו-activins, הם מהווים את משפחת העל TGFβ. כיום כבר BMPs מוכרים וידועים לחוקרים כמי שמווסתים את גורל התא הן ברקמות ההתפתחות והן ברקמות בוגרות, וככאלה הם מעורבים גם במצבי מחלה רבים וחשובים למטפלים שמבקשים החלמה, לא רק למכור לחולים תרופות שאין בהן כדי לעודד החלמה באמת. הבנת ההשפעה של BMPs בתהליכים אלה דורשת ידע אינטימי במרכיבים שיכולים להגיע אל מרחב הפעולה ולארגן מחדש או לווסת את מסלולי האותות של ה- BMP למטרות ההחלמה. BMPs מפעילים תגובות תאיות בעיקר דרך מסלול האיתות הקנוני שבו Smads תוך תאיים ממלאים תפקידים מרכזיים בהעברת האותות החוץ-תאיים לגרעין. מסלול ה-BMP התוך תאי נחקר כבר בהרחבה [מקור], אך גורמי השעתוק השונים (TFs) הנחוצים לשינויים בביטוי הגנים בתיווך BMP נותרו מעבר למסך הסקרנות לאורך זמן רב, כשרק בימים אלה הם הולכים ונחשפים לעינינו – רוב המחקרים התמקדו בגורמי השעתוק -TFs הספציפיים בהקשר של בידול או התפתחות. נעשה שימוש בסוגי תאים ו-BMP משתנים, אך טרם בוצעו מחקרים בקנה מידה גדול. לכן אין לבקר את רופאי הממסד שנושא זה לא הגיע לתודעתם או שהגיע בחלקו או הגיע באופן שאין להם מושג מה לעשות איתו. כאן אנו משתמשים בחלק הידע הרלוונטי, החדש, הנוכחי על גורמי השעתוק TFs הקשורים למסלוליBMP, תוך התמקדות באלו המעורבים במסלול האיתות הקנוני שלBMP דרך חלבוני SMAD(the canonical BMP signaling pathway through the SMAD proteins.) [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4] – עוד רגע ונקשר נושא זה עם מחלת האנמיה, מחסור בברזל וסיבה למחסור שנוצר – ייצור מוגבר של הפצידין מה שמונע את פעילות הפרופורטין.
SMAD הם חלבונים המשמשים כגורמי שעתוק, המתווכים בהעברת איתותים של TGF-β שהוא ציטוקין המווסת תהליכים קריטיים במחזור החיים של metazoans, עם תפקידים חשובים בהתפתחות העוברית, בהומאוסטאזיס הרקמתי, בתהליכי רגנרציה ובתגובה החיסונית.
פעילותו של הפרופורטין מאפשרת לגוף לקבל ברזל מתאים לייצור תאי דם אדומים, תוך הגבלת ההשפעות הרעילות של עודף ברזל.
הגבלת כמות הברזל מרכזית ובאה להגן על הגוף ומנגד מסבירה את כשלם של תוספי הברזל שמציפים את הגוף ביתר ברזל כטיפול מקובל במחלה.
הליגנדים BMP6 ו-BMP2 המיוצרים על ידי תאי אנדותל בכבד נקשרים לקולטניBMP ול-Coreceptor hemojuvelin (HJV) שנמצאים על הפטוציטים שבכבד [התאים העיקריים (פרנכימה) של הכבד] לשלוט בהומאוסטזיס מערכתי של ברזל [מקור] אלה תאים מאוד פעילים ומגוונים שנמצאים בכבד ועוזרים לשמור על הגוף בריא ומאוזן.
הליגנדים BMP6 ו-BMP2 מפעילים בהיקשרם אל הקולטנים BMP ו- HJV (hemojuvelin) שבתאים האלה איתותSMAD1/5/8, אשר מגביר ישירות את ייצור (שעתוק) ההפצידין.
גורמי שעתוק Smad הם המשפיעים המרכזיים של בני משפחת גורם גדילה β (TGFβ) משתנה. רובם המכריע הם חלבונים דימריים, יציבים, בעלי השפעות גנטיות – פליאוטרופיות in vitro ו in vivo [מקור]. החלבונים המורפוגנטיים של העצם (BMPs) מהווים את תת-הקבוצה הגדולה ביותר של משפחת העל TGFβ, ומורכבים מ-20 גורמי גדילה לפחות [מקור]. מסלול האיתות של חלבון מורפוגנטי בעצם (BMP)-SMAD ממלא תפקיד מרכזי בוויסות ההפצידין, שהוא ההורמון הראשי השולט בהומאוסטזיס סיסטמי של ברזל [מקור].
בנוסף לתפקידים המאופיינים היטב בהתפתחות העצם והסחוס BMP–Smad1/5/8 במצבים בהם תפקודו של הכבד יורד, או נוכח מוטציה (כי בעוד שהפטוציטים הקיימים בתאי כבד הם המקור השולט בייצורו של הפצידין בנושא וויסות הומאוסטזיס של ברזל, תאי אנדותל הכבד הם המקור השולט של BMP6. [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4.]) או השבתה של ליגני BMP, קולטני BMP, HJV, SMADs או חלבונים אחרים המווסתים את מסלול ה-BMP-SMAD מביאים לחוסר ויסות של הפצידין, מה שמוביל להפרעות הקשורות לברזל, כגון המוכרומטוזיס ואנמיה מחוסר ברזל עמיד בברזל. הליגנדים BMP6 ו-BMP2 המיוצרים על ידי תאי אנדותל כבד נקשרים לקולטני BMP ול-Coreceptor hemojuvelin (HJV) שעל הפטוציטים כך מתחיל האיתות SMAD1/5/8 לפעול, ובהמשך הוא מגביר ישירות את שעתוק ההפצידין [מקור]. ליתר הדגשה נמצא כי מתן BMP6 ממקור חיצוני – אקסוגני מגביר באופן משמעותי את הביטוי של ההפצידין ומוריד את רמות הברזל בסרום, בעוד שכאשר מצליחים לנטרל את הנוגדן BMP6 הדבר מפחית את ייצור ההפצידין ומגביר את רמות הברזל בסרום [מקור].
ללא ספק רוב האותות או האותות העיקריים של ה-BMPs משפיעים על ייצור ההפצידין, מדד הפדיצין עולה בעקבות זאת בהדרגה.
הוא כזכור הבוס שעומד בשער ולא מרשה לברזל לצאת אל דרכו – לכן יש צורך, למטרות הריפוי במחסור בברזל בדם, להגביל את ייצור ההפצידין,
(השרייתייצור–היתר של ההפצידין בכבד כדי לסלק את הבוס שלא נותן לברזל לצאת מהבית – מניעת ייצור הפצידין היא משימת המבקש החלמה. בכוחה, בהמשך הדרך לאפשר ייצוא של ברזל ממאגרי הפריטיןה (Ferritin) אנו רואים בבדיקות המעבדה שמדדי הברזל, שחסרו בדם בתחילת התהליך (אנמיה), בדם עולים. הברזל רץ במצב זה מחדש אל תעשיית כדוריות הדם האדומות וזאת לזכותה של הגבלת ייצור ההפצידין.
כיום, למרות הכשל הזועק לשמים של רפואת הממסד בנושא, נראית עצירת ייצור ההפצידין כאפשרות הטובה ביותר להצליח לעצב בסיס להחלמה ממחסור בברזל בדם כאשר מאגרי הברזל בגוף מלאים –
על רגל אחת Hepcidin הוא חלבון פפטידי המורכב מ-25 חומצות-אמיניות ומיוצר בכבד. החלבון התגלה רק בשנת 2001 דווקא בשל סגולותיו כחלק מההגנה הטבעית בפעילותו נוגדת-החיידקים. עד מהרה התבררו סגולותיו כמרכיב מרכזי במחלת האנמיה. הגוף מייצר Hepcidin לשם שמירה על וויסות מאזן הברזל בגוף, ובמילים פשוטות
ההפצידין מונע מיתר ברזל להסתובב בזרם הדם כי הוא מחמצן רב עוצמה.
ההפצידין נקש במנגנון הפתולוגי במחלות אגירת-יתר של ברזל (מדד פריטין מעל קו עליון של טווח הנורמה) או חסר ביסוד חיוני זה. ההפצידין הוא הבוס של חלבון טרנס-ממברני בשם פרופורטין Ferroportin שהוזכר לעיל- פרופורטין, שתפקידו להפריש ברזל הקשור במאגרי Ferritin שונים כולל בכליות עצמן, אל מחוץ לתאים, הוא מוכר בעיקר כמי שפועל בפאטוציטים בכבד, ובאנטרוציטים שבתריסריון ובמקרופאגים, כיום ברור שהוא פועל גם בכליות.
קישור Hepcidin ל-Ferroportin מדומם את הפרופורטין. גורם לפרופורטין לעמוד דום – לא לפעול. אין הוצאת ברזל מהמאגרים.
במקום לפעול ולייצא את הברזל הוא מופנם אל תוך ליזוזומים בציטופלסמה, שם הוא עובר פירוק. פעילות זו של Hepcidin גורמת לאגירת-יתר של ברזל בתאים ולרמה נמוכה של ברזל בדם – היא האנמיה ששום תוסף ברזל לא מיטיב עימה [מקור1, מקור2, מקור3].
מוטציה או השבתה של ליגני BMP, קולטני BMP, HJV, SMADs או חלבונים אחרים המווסתים את מסלול ה-BMP–SMAD מביאים את המחלה האנמית את החוסר בברזל, המוגלובין וחוסר ויסות של הפצידין לממדים הרסניים,
מה שמוביל להפרעות הקשורות לברזל, כגון המוכרומטוזיס ואנמיה מחוסר ברזל כשמדדי הפריטין (Ferritin) מראים מדדים תקינים. במאמרי אנמיה – מחסור בברזל, כשל טיפול והיבטים ביולוגיים, אני מדגיש ומסביר נושא זה העומד בליבו של הכישלון הגדול של רפואת הממסד בטיפול במחלת האנמיה. מציפים אדם בברזל כשהגוף ומאגרי הפריטין מלאים בו. הברזל רעלני… שם.
טרנספרין Tf בעל זיקה גבוהה לברזל בצורתו התלת ערכית החיובית (Fe3+) היא צורת הברזל שנמצא בתוך זרם הדם. צורת ברזל זו מכונה בעברית רב-ברזל.
לכן, יש מעט ברזל חופשי בגוף [מקור] שכן טרנספרין Tf קושר, בעצם, את כל הברזל החופשי שבפלזמה.
טרנספרין הוא גליקופרוטאין בדם הממלא תפקיד מרכזי במטבוליזם של ברזל ואחראי על העברת יוני ברזלטרנספרין Tf ממאגר הברזל הקריטי ביותר בגוף הוא עצמו אל הכבד, הטחול ומח העצם. לכן היה הטרנספרין סמן ביוכימי חיוני להבנת מצב הברזל בגוף.
טרנספרין Tf מתחלק לתתי קבוצות; אלו הן טרנספרין בסרום (בדם), לקטוטרנספרין ומלנוטרנספרין [מקור]. הפטוציטים (תא הפאטוציט מרכזי בכבד) מייצרים טרנספרין בסרום המצוי בסרום, בנוזל המוחי-שדרתי ה-CSF ובזרע. תאי אפיתל ריריים מייצרים את הטרנספרין בצורת הלקטוטרנספרין שנראה בהפרשות גופניות כגון חלב.
לטרנספרין ה"חלבי" כלומר בצורת הלקטוטרנספרין יש נוגדי חמצון ותכונות אנטי מיקרוביאליות ואנטי דלקתיות.
כל הברזל בפלזמה קשור כאמור לטרנספרין Tf [מקור1, מקור2, מקור3]. קצב תחלופה של קומפלקס ברזל הקשור לטרנספרין הוא כעשר פעמים ביום, דבר הכרחי כדי לענות על הדרישות היומיומיות של אריתרופואיזיס הוא תעשיית
טרנספרין פועל כאיזון בין שחרור ברזל רטיקולואנדותליאלי (מתאי הגוף השונים שמתפקדים בעיקר להסרת תאים מתים או לא תקינים, גם רקמות וחומרים זרים.) לבין ספיגת הברזל במח עצם.
ברגע שהברזל נקשר לטרנספרין Tf, הוא מועבר באמצעות טרנספרין Tf למח העצם לייצור המוגלובין וחלקים של אריתרוציטים (תאי הדם האדומים שבנוזל הדם). מצב הברזל חייב להישמר בגוף – הומאוסטזיס של ברזל תלוי מאוד בכמות הברזל שמגיע מבחוץ הוא הנושא שמדבר על ספיגה – ספיגת הברזל. בברזל שנספג כלומר ברזל שמגיע לזרם הדם מהכמות הנבלעת של ברזל בתפריט. [מדובר בכמות ברזל שעשויה לנוע בין 5% ל-35% בלבד, וזאת בהתאם לנסיבות ולסוג הברזל הנבלע (מהצומח למשל אבוקדו, בזיליקום, פולי סויה, קמח סויה, טופו, או חומוס יבש, זרעי אבטיח גם נענע ואפונה או בכמות פחותה בהרבה מהחי)] [מקור1, מקור2]. על יסוד הנחה זו רופאים רושמים תוספי ברזל ללא שיקול דעת לכאורה או שיקול דעת נוסף והתמצאות במחקרים העדכניים. הספיגה הזו מתרחשת בעיקר במעי הדק הפרוקסימלי [מקור] ובצנרת הכליה [מקור]. מצב הברזל הכללי תלוי גם בברזל האובד,
כ-1-2 מ"ג ברזל אובדים, באופן טבעי, מדי יום מהגוף.
ברזל אובד מהאנטרוציטים שבמעי הדק העליון ומהתריסריון, מצנרת הכליה, מהעור גם בשל שטפי דם זעירים, ונגיסות טפיליות בברזל [מקור1, מקור2] [מקור]. ולכן פועל הטרנספרין Tf במסגרת השמירה על הברזל במצב התקין ומלאכתו למעשה מאוד קלה. ספיגת הברזל מהתזונה (אֵזוֹב תַּרְבּוּתִי שמכונה גם מיורן הוא מהמשפחה של אורגנו) ופרוק הברזל שבה ממנה חיוני להשלמת האבדן ולהפצת ברזל לתאי הגוף השונים במצב התקין [מקור] שמכיל כמות טובה של ברזל -מיורן מיובש מכיל: 82.7 מ”ג ל 100 גרם. גם פיסטוק 14 מ”ג ושימרי בירה 14 מ"ג לכל 100 גרם).
טרנספרין Tf הוא פפטיד חופשי (אפוטרנספרין) שעובר שינוי קונפורמציה לאחר קשירתו לברזל [מקור]. הברזל מסתובב בפלזמה עד שהוא נצמד לקולטן טרנספרין שנמצא על תא מטרה (למשל במוח העצם). קרבונט (CO הוא מלח או אסטר של חומצה פחמתית) קרבונט. יסוד זה חייב להיות נוכח כדי לעזור למשוך ברזל לטרנספרין Tf על ידי יצירת מטענים דוחים מנוגדים. טרנספרין Tf יכול להיקשר לשני אטומים של רב – ברזל – Free Fe3+ [מקור] הוא מצב שאינו מסיס ב-pH ניטרלי; כאשר ברזל נקשר לטרנספרין Tf, הוא הופך למסיס. (Fe3+) עם זיקה גבוהה. הקרבונט הדרוש משמש גם כליגנד (תורם זוג אלקטרונים אחד לתהליך) מה שמאפשר ייצוב של הברזל באתר הקישור של טרנספרין. אנדוציטוזיס בתיווך קלתרין/קולטן מתווך את ספיגת הברזל על ידי קולטני טרנספרין [מקור]. סביבה חומצית של Ph5.6מפחיתה את הזיקה של הברזל-טרנספרין והברזל משתחרר בה. [מקור], לכן
תזונה חומצית מזיקה לחולי אנמיה (קפה, בשר) כי הסביבה החומצית (קפה) נמנה על המעודדים את השחרור של הברזל מאתר הקישור שלוטרם עת ובכך הוא מונעת את המעבר שלו אל התא המשתוקק לבלוע אותו (האנדוציט). התא רואה את הברזל אך נותר רעב כשהחומציות של הנוזל שעוטף אותו עולה (קפה) על זו שבתוכו.
בקליניקה הטיפולית פוגשים תאבה עצומה למזון חומצי בקרב חולי האנמיה: לחם ותוצרת דגנים, שעורה, בירה, קמח לבן, אורז, עדשים, פולי סויה, בוטנים, אגוזי ברזיל, אגוזים, אוכל מטוגן, משקאות אלכוהוליים, קוקה קולה, קפה, עוגות, גלידה, קרמים, חומץ, עגבניות, וממתקים, גם מלח שולחן [מקור]. ככל הנראה לא התארגן הגוף למעבר לגיל המבוגר ולא הכין משום כך, הטבע את האדם להיערך באופן טבעי, כפי שבני נעורים עוברים ממזון ילדותי לנערי, למזון שמתאים להגן עליו מפני מחלות או למזון של הגיל המבוגר. כמה הנחות אפשר להסיק מכך לגבי האבולוציה, תחלואה ממזון שאבד עליו הַכֶּלַח, ואריכות הימים.
ברמה המולקולרית
טרנספרין Tf הוא גליקופרוטאין (תרכובת של חלבון ושל פחמימה הקשורים בקשר קוולנטי.) מונומרי של 80kDA, המורכב משתי אונות הומולוגיות הנקראות אונות N ו-C [מקור]. פפטיד קצר (שרשרת חומצות אמיניות – חלבון) מחבר בין שתי האונות האלו. חלק הפחמימות שהיא חלק מגליקופרוטאין מחובר לאונה C. כל אונה מחולקת עוד יותר לשני תתי-תחומים- N1 ו-N2. תת-התחומים מחברים בין שני גליונות בטא אנטי מקבילים הפועלים כמפרקים גמישים. אונות N ו-C מורכבות מחומצה אספרטית אחת, שתי טירוזין, היסטידין וארגינין [מקור]. בין כל אונה נוצר שסע, המאפשר את קשירת הברזל. אנו רואים שמולקולת הטרנספרין עשויה כך שתאפשר קשירת ברזל [מקור]. מולקולת Tf אחת יכולה לקשור שני אטומי ברזל. על מנת להיכנס לתא, Tf נקשר לקולטני Tf (TfR) הממוקמים על קרום התא. לאחר מכן הוא עובר אנדוציטוזה (בליעה, כניסה אל) של קומפלקס Tf-TfR. בשלפוחיות אלו, ה-pH יורדת, והברזל משתחרר אל תוך התא, בעוד שה-Tf והקולטן Tf מוחזרים לממברנת התא, ו-Tf משתחרר לדם במצבו החדש כ-Tf מדולדל בברזל, או ומכונה אפוטרנספריןapo-Tf. Tf הנושא שני אטומי ברזל (Tf טעון ברזל) נקרא holo-Tf [מקור1, מקור2].
כאשר הברזל נקשר לטרנספרין, הוא הופך למסיס
הפונקציות של טרנספרין Tf כוללות:
הפיכת הברזל למסיס – Free Fe3+אינו מסיס ב-pH הוא ניטרלי; אבל כאשר הוא נקשר לטרנספרין, הוא (Free Fe3+)הופך למסיס. לזכות הטרנספרין הברזל (במצב מסיס) יכול לעבור לכל הרקמות הביולוגיות, לחדור לאתרי הספיגה, ולהיאגר גם באתרי האחסון [מקור].
שמירה על איזון ברזל והימנעות מיתר ברזל
למנוע היווצרות של מיני חמצן תגובתיים.
יתר ברזל נמנע על-ידי טרנספרין – ברזל רעיל נטול צ'לטים כלומר נעדר חומרים בעלי יכולת להשתלב עם יוני מתכת ליצירת קומפלקסים הנקראים צ'לטים ופועל כסורק מגן.
הפונקציות של טרנספרין Tf כוללות העברת מקרופאגים WBC .לכל הרקמות [מקור]
טרנספרין הוא חלק ממערכת החיסון המולדת; הקישור של טרנספרין Tf לברזל פוגע בהישרדות החיידקים.
טרנספרין פועל גם כסמן לדלקת; רמת הטרנספרין יורדת בזמן דלקת [מקור].
על המַנגָנוֹן – מחזור הטרנספרין בגוף
תהליך פריקת הטרנספרין Tf הקשור לברזל מתחיל בקשירת טרנספרין לקולטן הטרנספרין (TFR) שנמצא על שטח התא שלו. מזהים היווצרות של בורות שמצופים בקלתרין (Clathrin למעלה קו אדום מקווקו) ותהליך הפנמה של השלפוחית אל תוך הציטופלזמה (הנוזל התוך תאי). השלפוחית המצופה מאבדת את מעטפת הקלטרין שלה (כנראה באיור למעלה) עקב ירידה ב-pH והרחבת חומציותו. הפחתת ה-pH מתרחשת על ידי משאבות פרוטונים של יוני מימן (H+ATPase)-ה-pH שיורד ל 5.5 גורם להתנתקות של שלפוחית הטרנספרין שקשורה לברזל ומעודד אותה לשחרר את יוני הברזל שלה. כמו כן, הקישור של טרנספרין לקולטני טרנספרין (TFR) מפחית את הזיקה שלו עצמו לברזל. שני מסלולים אלה יכולים להתרחש לאחר הכניסה לתא – בליעה תאית שמכונה אנדוציטוזה [מקור]. זהו מסלול הפירוק של הברזל מהטרנספרין. הוא המקום שבו מתרחשת ההתנתקות של יוני הברזל מהטרנספרין [מקור].
לאחר פירוק הברזל, הטרנספרין נקרא אפוטרנספרין – apotransferrin
הברזל ששוחרר במסלול הפירוק (איור למעלה) זמין מעתה לאחסון או אם הוא נדרש להעלות אותו מחדש על ספינת המשא כלומר לשלב אותו מחדש בהמוגלובין על-מנת להעבירו למקום בו הוא נדרש. מסלול המיחזור של הברזל כולל מיחזור של טרנספרין Tf. לאחר פירוק הברזל, טרנספרין Tf נקרא אפו -טרנספרין. אפוטרנספרין (apotransferrin)נשאר קשור לקולטן שלו מכיוון שיש לו זיקה גבוהה לקולטנים עצמם. ב-pH מופחת [מקור]. הוא ממחזר חזרה לממברנת הפלזמה, בשלב זה הוא עדיין קשור לקולטן שלו. ב-pH ניטרלי, האפוטרנספרין מתנתק מהקולטן שלו – כך הוא יכול להיכנס למחזור הדם, לטעון מחדש ברזל ולחזור על המחזור – מחזור הטרנספרין שנראה באיור למעלה מקורו בצילום מסך מהמאמר של Robert K. Murray, ושותפיו – כאן. כל קולטני טרנספרין עוקבים בסופו של דבר אחר מסלול הפירוק והמיחזור שמתואר כאן.
הובלת ברזל ל-heme באנטרוציטים – שבתאים הנפוצים ביותר בדופן הפנימית של המעי הדק. אנחנו מתבוננים עתה בברזל שמגיע מהתזונה (אֵזוֹב תַּרְבּוּתִי שמכונה גם מיורן הוא מהמשפחה של אורגנו, אבוקדו, בזיליקום, פולי סויה, קמח סויה, טופו, או חומוס יבש, זרעי אבטיח גם נענע ואפונה או בכמות פחותה בהרבה מהחי): רב-ברזל (Fe3+ המחומצן) מצטמצם לצורת ברזל (Fe2+ המחוזר) על ידי luminal ferrireductase, ציטוכרום תריסריון b (Dcytb). בהמשך רב-ברז (Fe3+ המחומצן) מועבר לאנטרוציט שבמעי מהתזונה באמצעות טרנספורטר מתכת דוערכי-1 (DMT-1) למעלה בצהוב. שנמצא בתוך התא הנזכר (אנטרוציט), הברזל מאוחסן בו כפריטין, או זה שמועבר ממנו החוצה, כנראה באיור למעלה, על פני הממברנה הבסלולטרלי, על ידי ferroportin (Fp) שמכונה ייצואן של הברזל. רב-ברזל מחומצן לצורתו המופחתות (Fe2+) על ידי ה-ferroxidase, hephaestin. ברזל בצורתו המחומצנות (Fe3+) היא צורתו התלת ערכית חיובית (Fe3+) שהיא צורת הברזל, שנמצא בתוך זרם הדם כך הברזל נקשר לאחר מכן על ידי טרנספרין שממתין לו בדם ומוסע לאבר המטרה. טרנספרין זה הוא ספינת המשא אשר מעבירה את הברזל שלנו לאתרים שונים בגוף, בעיקר למרכז תעשיית הכדוריות האדומות שבדם. (צילום מסך מתוך Andrews NC: Forging a field: the golden age of iron biology. Blood 2008;112(2);219
מסלול האיתות של חלבון מורפוגנטי בעצם (BMP)-SMAD ממלא תפקיד מרכזי בוויסות של ההורמון הראשי השולט בהומאוסטזיס של ברזל ומי שמכשיל את רוב הטיפולים באנמיה של הממסד הרפואי – ההפצידין.
ההפצידין שמככב באנמיה מיוצר על ידי הכבד ופועל על חלבון נוסף בשם פרופורטין (מסומן בריבוע אדום באיור למעלה. ההפצידין שמופיע באיור למעלה בעיגול אדום, ופועל על פרופורטין יצואנית הברזל כדי לשלוט בספיגת הברזל מהתזונה [מקור]. הפצידין זה מיוצר על ידי המעי הדק העליון. הפצידין נוסף שמיוצר בכליות וגם הוא פועל על החלבון פרופורטין . הפצידין זה נרמז באיור למטה הוא שמונע את ספיגת הברזל מחדש כלומר את מעבר הברזל לזרם הדם בנפרון (במקטע שמכונה לולאה של הנלה וכן בצינור האיסוף – באזור המתואר באיור למטה – הפצידין זה בהחלט מככב באנמיה, שניכר בה מדד פריטין תקין לצד מחסור בברזל בדם.) נחזור לפרופורטין אשר מוגדר כאחראי על יצוא הברזל שנמצא במאגרים (פריטין) שם הוא אמור לשלוט ולמנוע עודף ברזל או ספיגת ברזל מיותרת מהתזונה, מהכבד, מהטחול ושחרור של עודף ברזל ממאגרי הגוף, ובמצב הבריא הוא דואג לספק רק ברזל שמתאים ונדרש לייצור תאי דם אדומים, תוך הגבלת ההשפעות הרעילות האיומות של עודף ברזל. אין לו כמובן שליטה על עבודת רופאי הממסד שמציפים, בניגוד לכל היגיון את הגוף בברזל במצבי אנמיה רבים שבהם יש ברזל בגוף, שנאמר: נָפַל הדבר עַל אֹזְנַיִם עֲרֵלוֹת. הפריטין נמצא בטווח הנורמה. הליגנדים BMP6 ו-BMP2 המיוצרים על ידי תאי אנדותל שבכבד שם מאגרי ברזל רבים, נקשרים לקולטני BMP ול-Coreceptor hemojuvelin (HJV) שעל הפטוציטים כדי להפעיל איתות SMAD1/5/8, אשר מגביר ישירות את שעתוק (ייצור, הכפלה) ההפצידין [מקור]. רוב האותות האלה משפיעים על ייצור ההפצידין, וככל שהגוף מייצר יותרהפצידין, כך ננעלים יותר שערי המחסנים שבפריטין – ואין הברזל שנמצא שם לעיתים בשפע עובר לזרם הדם. זעקת הגוף לברזל, תחינת האריתרופואיטי ודלקת, מצטלבים עם מסלול BMP-SMAD כדי לווסת את שעתוק ההפצידין [מקור]. ניתן לווסת כל שלב בתהליך ההתבטאות של הגנים – החל מתחילת השעתוק, עיבוד ה-RNA, שימשיך להכפלת התא נושא זה קשור בבקרת גנים. כאן הנושא של הבקרה נחשף כמי שיכול להשפיע על רמות ההתבטאות של גנים לרעה. ואף לעודד ייצור יתר כמו למשל כאן עד כדי שאין מי שיקום לבלום את ייצור ההפצידין [מקור] ואין מי שיבוא להציל את הגוף ממחסור בברזל – בדרך כלל אין. בקליניקה שלי ראינו שישנה אפשרות לעשות זאת. ועד לעיבוד החלבונים לאחר התרגום. כשמתפתח שינוי לרעה מוטציה או השבתה של ליגניBMP, קולטני BMP, HJV, SMADs או חלבונים אחרים המווסתים את מסלול ה-BMP-SMAD מביאים לחוסר ויסות של הפצידין, מה שמוביל להפרעות האיומות שקשורות לברזל, כגון המוכרומטוזיס ואנמיה ולתוצאות בבדיקות מעבדה שמראות על מחוסר ברזל בדם [מקור]. שימוש במזון כתרופה לצד תוספי מזון נדירים, שאינם ברזל – בהכנה ביתית, הראו בקליניקה שלי יכולת להשפיע על המבנה הכימי של הנוזל הבין תאי ובהמשך השפעה מרשימה לטובה על מסלול BMP-SMAD כלומר יעילות בוויסות ביטוי ההפצידין וטיפול בהפרעות הקשורות לברזל שנרשמו כ"ללא אנמיה" על ידי רופא מוסמך לכך, שמתנגד בעצמו לשימוש במזון כתרופה במקרה של מחלה כרונית. הוא לא ידע שהמטופל שלו משתמש במזון כתרופה – למזלנו.
ברזל הוא מיקרו-נוטריינט חיוני הנדרש לתגובות ביולוגיות בסיסיות רבות כנזכר לעיל. הברזל ממלא תפקידים קריטיים בהובלת חמצן, חילוף חומרים של אנרגיה, ריבוי תאי ותפקוד חיסוני. התכונות הביולוגיות של הברזל נובעות מהגמישות שלו למעבר בין צורות ברזל מופחתות (Fe2+) וצורות ברזל מחומצנות (Fe3+), ובכך מאפשרת לברזל לבצע תפקיד קטליטי במספר רב של תגובות חיזור. עם זאת, עודף ברזל הוא כאמור רעיל, שכן ברזל הוא גם מתווך של יצירת מיני חמצן תגובתיים (ROS) באמצעות תגובת פנטון. לכן, נטילת ברזל, יבוא, ייצוא, הובלה ואחסון של ברזל מוסדר באופן הדוק בתאים ובאורגניזמים נושא שנשלט על-ידי ההפצידין, אבל נרמס פעמים רבות על-ידי נטילת תוספי ברזל כשמדדי הפריפין מלאים ונמצאים מעל קו טווח הנורמה התחתון [מקור].
בבני אדם, ברזל נספג מהתזונה באמצעות אנטרוציטים שמאחסנים את הברזל בדופן התריסריון (נסקר לעיל וביתר הרחבה במאמרי – כאן -[גם במקור2] ומקור3]). עודף ברזל נקלט ברובו על ידי הפטוציטים, שמתפקדים כאתר מרכזי נוסף לאחסון ושחרור ברזל. מחקרים עדכניים מצביעים על כך שיצוא ברזל מתאי דם אדומים ישירות כמו גם מהכליה, שיכולה להחזיר ברזל מסונן מהשתן, תורם גם הוא לכלכלת הברזל המערכתית [מקור1, מקור2] איור 5Figure 1).מומלץ לצפייה).
הובלתברזלכלייתית. האיור מציג מודל של טיפול בברזל על ידי הכליות הבריאות לאורך הנפרון [מקור]. המודל מציג תמונה של שלוש קבוצות של מקטעי נפרון. הנתונים מופיעים באחוזים ומתייחסים לכמות הברזל המסונן (בפקעית, שמצד שמאל) ונספג לאחר טיהורו בכליות מחדש. רוב הברזלהמסונן בכליות נספג מחדש בלולאה של הנלה 9% וצינור האיסוף3%. הברזל הזה עובר לזרם הדם על מנת לסייע במקומות בהם הוא נדרש. במחלת האנמיה – כאן הבעיה המרכזית.
טרנספרין Tf נמוך מסלול BMP-SMAD
כאשר מצב הברזל מדאיג, נמוך מהנדרש, קשה לקבוע אם רמת טרנספרין נמוכה משקפת מצב ברזל או היא מצביעה על מצבו של החלבון
אינולין משורש העולש – מזון כתרופה
יכולת קשירת הברזל הכוללת (TIBC)
יכולת קשירת הברזל הכוללת (TIBC) היא אחד הנושאים להבנת מצב הברזל בגוף – יכולת קשירת הברזל הכוללת (TIBC) מוכרת לך כבדיקת מעבדה במצבי אנמיה והיא חיונית לאבחון הפרעות בחילוף החומרים של ברזל ומחלות דלקתיות [מקור]. יכולת קשירת ברזל היא היכולת שבה טרנספרין Tf נקשר עם ברזל [מקור]. טרנספרין, הידוע בעבר כ-siderophilin, הוא חלבון התחבורה העיקרי בפלזמה של ברזל תלת-ערכי – רב-ברזל והוא בעל מטען חשמלי חיובי (Fe3+) [מקור], וצורת הברזל שנמצא בתוך זרם הדם. כדי שהברזל יספג מהמזון לתוך האנטרוציטים שמצפים את הדופן של התריסריון (מערכת העיכול) עליו להתמסר לטרנספורטר מתכת דו ערכי (DMT1), שהוזכר למעלה. במצבי אנמיה יש לבדוק גם את תקינותו של טרנספורטר מתכת דו ערכי (DMT1) – טרם ראיתי שעושים זאת. הברזל חייב להיות בצורה דו ערכית שמסמנים אותה Fe2+ לצורך זה. רב הברזל שהוזכר למעלה וצורתו תלת ערכית חיובי (Fe3+) הוא צורת הברזל שנמצא בתוך זרם הדם. אם הגוף גדוש בברזל, הברזל שנספג בעזרת טרנספורטר מתכת דו ערכי (DMT1) נשאר בתוך הפריטין, והוא הולך לאיבוד כאשר האנטוציטים שבהם הוא מאופסן מסיימים את חייהם. עם זאת, כאשר מצב הברזל בגוף נמוך, והברזל נדרש לתפקוד תקין של האברים (לגדילה ותחזוקה, ובכמות הגדולה ביותר, להבשלת אריתרוציטים שמתפתחים בעצם) הברזל מוטען על טרנספרין (Tf) על ידי ferroportin, שעומד בשער וקובע מי יצא אל הספינה שבנמל – הטרנספרין, בעזרת האפסטין[הפאסטין (hephaestin)], שטרם הוזכר במאמר זה הוא חלבון המכיל נחושת שמחמצן את הברזל והוא זה שמשנה אותו מ-Fe2+ ל-Fe3+ המצב בו הוא מועבר בזרם הדם [מקור]. עוד על ההאפסטין – כאן (במאמרי על האנמיה – מחקר חדש).
הפיסטוס – אומן המתכות – בנם של זאוס והרה, היה אל האש והמטלורגיה (חקר והנדסת המתכות) מככב בגוף תחת השם הפאסטין (hephaestin) או האפסטין ומכריע את הברזל והופך אותו ל(Fe3+) בצורה בה הוא יכול לשוט בזרם הדם. (Fe3+) היא צורתו התלת ערכית חיובית (Fe3+)וצורת הברזל, שנמצא בתוך זרם הדם על הנשא טרנספרין. מלידתו הפיסטוס מככב במיתולוגיה היוונית בה מתואר שהיה כל כך מכוער ומעוות עד שאמו, שלא יכלה לשאת את הבושה נוכח היצור המכוער שיצא ממנה, זרקה אותו בלי לחשוב פעמיים מהאולימפוס. הפיסטוס הגיע למעמקי האוקיינוס. למזלו, אימו של אכילס הגיבור לא נשאה רגשי נחיתות – תטיס ויחד עם אורינום (בתו של הטיטאן אוקינוס) אספה את הילד והשתיים גידלו אותו במשך תשע שנים. הן אפשרו לו לפתח כישורים מיוחדים שהפכו אותו לנערץ ומפורסם. מי שמבקש החלמה נוהג כמותם ועוקב גם אחרי הפאסטין בבדיקות הדם. וזה כדאי כי הפיסטוס היה נשוי לאלה אפרודיטה. מקדש לכבודו פעל באתונה [מקור1, מקור2, מקור3].
רוויה בברזל מתייחסת לכמות הברזל הקיימת בדם ומאפשרת קיומם של תהליכים מולקולריים רבים, שדורשים ברזל, כולל חילוף חומרים בשרירים, הובלת חמצן ושמירה על רקמת חיבור בריאה.
הפחתה ברוויון הטרנספרין לא מיטיבה עם תפקוד הגוף, ונקשרת באריתרופואיזיסחסר: ריווי ברזל נמוך מתרחש כאשר כמות הברזל בדם יורדת מתחת לטווח הנורמה [מקור].
כלומר מדובר בדלדול במאגרי הברזל בגוף, ואספקת הברזל שפוחתת לתאים האריתרופואיטיים [מקור].
אחוז הרוויה של טרנספרין Tf מחושב על ידי חלוקת ברזל בסרום ב-TIBC (יכולת קשירת הברזל הכוללת) והכפלת התוצאה ב-100.
במקרה של אנמיה המדד הזה של ריווי טרנספרין גבוה יכול להיות מאוד משמעי עד כדי כך שישנה את כל אסטרטגית הטיפול.
במקרה שהגיע לאחרונה לקליניקה שלי – אנמיה בקרב חולה כליה במצב כרוני קשה (GFR 25 שעלה בתוך חודשיים ל GFR 28) ומדדי פריטין תקינים ריווי הטרנספרין עמד על 46.4 (טווח הנורמה 20-50)יש להדגיש כי
מדד לריווי של טרנספרין, אינו מדד חד משמעי ולא ניתן לפרש את רמות הרוויה של טרנספרין (TS) לבד ורק על סמך בדיקה זו.
המדד הזה משמש יחד עם בדיקות מעבדה נוספות, כגון פריטין בסרום ו-TIBC (יכולת קשירת הברזל הכוללת). כאשר הפריטין הוא הסמן הראשון שאם הוא נמוך, הוא מצביע על מחסור בברזל, אבל כאן הוא תקין. יחד עם זאת
מדד זה (TS) רגיש יותר מטרנספריןTf באבחון אנמיה שמקורה במחוסר ברזל
[מקור], ובמקרה שלנו הפריטין תקין ועומד על 186. יכולת קשירת הברזל הכוללת או טרנספרין ( – קשירת ברזל כלליתTIBC) שהיא בדיקה המודדת את יכולת הדם לקשור ברזל שנמצא בו עם טרנספרין Tf נעדרת והרופא מסרב לבדוק אותה. מצב זה מאוד שכיח בעבודתי. לפני הרופא מחויבות לתקנון הקופה. יחד עם זאת אפשר להגיע למדד זה על ידי חישוב. בחישוב לפי הנוסחה של תמיסת הסטנדרט של ברזל ממנה מופחתת כמות הברזל הנותר שלא נקשר לטרנספרין שווה לערך UIBC הוא סך הברזל בסרום או לחילופין: UIBC = TIBC (יכולת קשירת הברזל הכוללת) + הברזל בנסיוב (Iron). רוויהשלטרנספרין – 46.4Tf מחושבת על ידי חלוקת ברזל בסרום103 ב-TIBC והכפלת התוצאה ב-100 [מקור].
רווי הטרנספרין (TS), רמת הריווי מתבטאת בכמות הברזל שהגוף מסוגל לקשור והיא נמדדת באחוזים, כאן 46.4 – הוא ערך מעבדתי, מדד שעומד לצורך רפואי, בתנאי הכרחי שהרופא יודע להשתמש בו.
קיבולת
הערך הזה מצביע על כך שלמעשה רק כמחצת מהברזל בדם קשורה לטרנספרין [מקור]. הנושא הזה זה נקרא קיבולת
קשירת הברזל הכוללת (TIBC) [מקור] ערך זה אומר לרופא שמעוניין לדעת,
כמהברזלבאמתנמצאבדם –
בסרום קשור, אבל יותר מכך גם כמה ברזל מסתובב באופן חופשי ופוגע ברקמות. במקרה שאתגר אותי מדובר בכמחצית מהברזל – מדובר ברעל רב עוצמה ובמחמצן רב כוח שיש לנטרל בדחיפות –
ברזל הוא מחמצן רב כוח שיכולת להרוס עבודת החלמה של שנה בימים בודדים.
את הרופא עניין תקנון הקופה, לכאורה. זה לכאורה סיקרן אותו אבל כנראה פחות משסקרן אותי, בהחלט יתכן שהוא פשוט לא הבין את משמעותו של המדד הזה. נושא שנשתקף לצערי, ולעניות הבנתי, מרישומי הפגישה, שלו עצמו, בולט למדי שהוא היה נחוש לשלוח את המטופל לדיאליזה – ליכאורה, בכל אופן ע"פ מה שרשם לו על הנייר שמכונה סיכום פגישה – אם נחזור לענייננו
ערך של 15% לדוגמא במדד זה שונה ואומר שרק –15%מאתרי קשירת הברזל של טרנספרין נתפסים על ידי ברזל
ומה לגבי 85% הנותרים? היכן הברזל הזה? למעשה המדד של
רמות הרוויה של טרנספרין מצביע על מה שלא רשום בו על רמת הברזל שמסתובב חופשי בדם
– כך שאם אנחנו רואים 46.45% אנחנו מדברים על ברזל שמסתובב חופשי בערך של 53.6% – יתר ברזל כידוע לך עלול לגרום לנזק חמצוני אדיר עקב יצירת סופראוקסיד ורדיקלים חופשיים. האם זה הזמן לדיאליזה כשה GFR עולה ברצף כמה חודשים או זה הזמן להכנת תפריט 2 לתיקון מצב חמור זה?
טווח ערכים תקין לרוויית טרנספרין הוא 20% עד 50%. אם הרוויה של טרנספרין נמוכה מ-20%, מצב כזה יכול להצביע על מחסור בברזל לשימוש אברי הגוף, כנזכר, בעוד שמעל ל-50% הוא כנזכר למעלה, יכול להיות סמן לעומס ברזל, הידוע גם בשם המוכרומטוזיס.
מחסור שולי או אריתרופואיזיס חסרברזל, יכול להצביע על דימומים, דלקת, וצורך בהפעלה אפיגנטית לתיקון ה DNA. מדד ריווי טרנספרין נמוך מהנורמה בהחלט דורש טיפול. הוא לא תקין ומצביע על דלדול במאגרי הברזל בגוף, ואספקת הברזל לתאים האריתרופואיטיים פוחתת, מה שעלול לגרור נזקים בטווח הארוך. ובשלב זה הוא גורם להפחתה ברוויון הטרנספרין. עם זאת, רמות ההמוגלובין עשויות להישאר בטווח התקין, מה שאומר שיש לטפל אבל אין מה לצאת מאיזון נפשי. מקרים אלה נפוצים ויש לבחון מצב זה בזהירות ולייצב אותו, אבל בהחלט אפשר לפעול כאן ברגיעה. בנושא זה מאמרי
רוויה נמוכה של טרנספרין (TS) היא אינדיקטור נפוץ לאנמיה מחוסר ברזל ואילו רוויה גבוהה של טרנספרין (TS) שונה ממנו ועשויה להעיד על עומס ברזל או המוכרומטוזיס – יותר מדי ברזל הוא שעלול לגרום לנזק חמצוני אדיר עקב יצירת סופראוקסיד ורדיקלים חופשיים.
[מקור1, מקור2, מקור3, מקור4. רוויה טרנספרין נקראת גם מדד רוויה טרנספרין (TSI) או אחוז רוויה טרנספרין (TS%) [מקור].
מדוע ערכי ריווי טרנספרין (TS) גבוהים מ-45 אחוז נחשבים גבוהים מדי בבדיקת דם?
רוויה של טרנספרין (TS) היא אחת מבדיקות המפתח במה שנקרא לעתים קרובות מחקר ברזל או פרופיל ברזל. זה כולל ברזל כולל, קומפלקס קושר ברזלכולל (TIBC), רוויה טרנספרין (TS) ופריטין שלושת המדדים מעניקים תמונה עדכנית למצב הברזל בגוף. אני לא מתייחס כאן למכלול מדדים הכרחיים להבנת האנמיה שהוזכרו למעלה כמו ההפצידין (hepcidin), פרופורטיןFerroportin (FPN), ויטמין סי, הפאסטין (hephaestin או האפסטין), והמוגלובין, מדדים של כדוריות דם אדומות כגון MCV-(נפח ממוצע של הכדורית), MCH-(תכולת ההמוגלובין בכדורית), MCHC-(רמה ממוצעת של המוגלובין בכדורית). או טרנספורטר מתכת דו ערכי-1 (DMT-1). האנזים Ferric reductase לא הוזכר במאמר זה אבל גם הוא מדד חשוב להבנת אנמיה בה דווקא מחסור ברזל במאגריו עם פריטין נמוך. האנזים Ferric reductase מככב בתהליך ספיגת הברזל. הברזל שמגיע מהתזונה נדרש בכמויות קטנות ואלה נספגות בעיקר בתריסריון ובחלקו העליון של המעי הדק. רוב הברזל במזון הוא בצורתו של הברזל הנע בדם רב-ברזל (Fe3+ המחומצן) ברזל תלת-ערכי, ללא המרתו או התמרתו לצורה הדו-ערכית (Fe2+ המחוזר) אין הברזל יכול לחדור לתאי המעי. לצורך זה פועל האנזים Ferric reductase (הידוע גם כ-DcytB או Duodenal cytochrome B), המצוי על האפיתל של המעי הדק העליון ועל דופן התריסריון בצד האפיקלי של המעי (brush border) אשר מחזר את הברזל התלת ערכי לברזל דו-ערכי, והאחרון עובר טרנספורט לתוך תאי המעי על ידי חלבון הידוע כ-DMT1 או Divalent metal transporter 1, שהוזכר לעיל [מקור]. ההתיחסות כאן למדדי הבדיקות ממוקדת לסביבת הריווי יתר של הטרנספרין – כך למשל רמת פריטין גבוהה מערך טווח הנורמה העליון (גברים מעל 300ng/mL ונשים מעל 200 ng/mL) יכול לבטל הערכה להמוכרומטוזיס, נושא שמוביל לאפיגנטיקה ולחשד בגן פגוע בשם HFE [מקור]. על המטפל להכריע כי טיפול אפיגנטי משנה את כל מסלול ההחלמה את פני תפריט ההחלמה באופן קריטי [מקור].
יש לזכור כי רמות הרוויה של טרנספרין מצביע על מה שלא רשום בו: על רמת הברזל שמסתובב חופשי בדם ועל המבקש החלמה לרדת לשורש הבעיה ובתנאים רבי קושי, כי מערכת הממסד לא רצה לסייע –
Heemochromatosis המוכרומטוזיס
רוויה גבוהה של טרנספרין (TS) היא האינדיקטור המרכזי להפרעת דם גנטית הנקראת HFE Hereditary Heemochromatosis שהיא הפרעה הכרוכה בספיגה ואחסון עודף של ברזל. מצב כזה יכול להוביל לנזק לאיברים אם אינו מטופל. לכן, אם קיבלת קריאה של יותר מ-45% רוויהטרנספרין (TS) בשתי בדיקות דם עוקבות, המעבדה תציע לרופא שלך לבצע בדיקה לאיתור הגןHFE שנמצא על כרומוזום 1. הגן הפגום ממוקם בכרומוזום 6 p21.3. חלבון זה דומה במבנה שלו לחלבונים במערכת אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים ה-HLA. היא קבוצת גנים המקודדת לחלבוני ה-MHC בבני אדם (למעשה מערכת זו היא הגרסה האנושית של MHC). חלבונים אלה, אשר נמצאים על פני התא אחראים לוויסות מערכת החיסון בבני אדם [מקור]. ומשחק תפקיד בוויסות כמותהברזלהנספגתבתאים. מוטציות אחדות נוספות אותרו בחלבון HFE, אך הקשר להם להתבטאות המחלה חלש יותר [מקור]. זיהוי חיובי או שלילי יציין אם קיימת בגוף תכונה גנטית זו [מקור]. הבדיקה כיום פשוטה, לא פולשנית ודי בלקיחת דם כדי לבצע חשיפה לגן שנושא מוטציה שנקראת C282Y, היא יכולה להיות סיבה למחלה [מקור]. מצב זה עשוי להוביל לבחינת יתר ספיגה של ברזל במעי הדק העליון והמלצה לצום ברזל. עם זאת, ישנן הפרעות אחרות שאינן מובנות במלואן, שגם הן יכולות להוביל לרוויה גבוהה מהרגיל של ברזל, למדדי פריטין או טרנספרין גבוהים מטווח הנורמה העליון. אלה בדרך כלל מתאגדות יחד להמשגה: הפרעות עומס ברזל.
מתוך כל בדיקות הברזל, רמת ריווי הטרנספרין (TS) היא זו שמבקשי ההחלמה מסתכלים עליה עבור HFE Hereditary Heemochromatosis מכיוון שהיא לא מושפעת כל כך מתהליכים אחרים בגוף.
פריטין למשל יכול לעתים קרובות להיות גבוה מאוד במהלך זיהום או תהליך דלקתי, אבל בהיעדר רוויה גבוהה זה לא מרמז על מחלת גן HFE. עם זאת, נמצא שנוכחות הגן HFE נמצאת בדרך כלל גם עם רמות פריטין גבוהות מאוד.
הקזות דם סדרתיות
אם בדיקת הגן HFE שלך חוזרת חיובית, בדרך כלל יומלצו ניתוחים טיפוליים, שבהם מסירים דם (בדומה לתרומת דם) על מנת להסיר חלק מעודפי הברזל בדם – אלו הן ההקזות דם הסדרתיות, שמחזירות את בעלי החלוק הלבן לימים בהם הרופאים היו כמרים שאחזו בצלב והתפילות היו התרופות העיקריות. אל דאגה הגוף מייצר תאים חדשים כדי להחליף את אלה שאבדו, הוא ינצל לשם כך חלק ממאגרי הברזל שבפריטין (אתר האיחסון). המטרה של ניתוחים טיפוליים אלו היא בדרך כלל להביא גם את הפריטין שלך מתחת ל-50 ug/l וגם את רווית הטרנספרין מתחת ל-50% כדי למנוע או להאט את הנזק לאיברים החשובים. שיטה אחרת נקשרת בשינוי המרחב הכימי שמשנה את איתותי הגן הפגוע – על כך בהמשך.
אפוטרנספריןapoTf
לאחר פירוק הברזל מהטרנספרין Tf הטרנספרין נקרא אפוטרנספרין. הוא למעשה חלבון נטול ברזל אפוטרנספריןapoTf
בגיליון של Haematologica, Gelderman, Baek ושותפיו למחקר דיווחו שניתן להשתמש בטרנספרין ללא הברזל שנקרא אפוטרנספרין – Apotransferrin–apoTf כדי להפוך עודף הברזל בגוף – המוכרומטוזיס במחלה שפוגעת בייצור ההמוגלובין בגוף שמכונה -β-thalassemia [מקור]. במודל עכבר אחר של β-thalassemia intermedia (Hbbth3/+), הם אישרו כי מתן אפוטרנספרין apoTf מנרמל אנמיה במקרה זה. יתר על כן, החוקרים הדגימו נורמליזציה של תכולת הברזל ברקמה בכבד, בכליות ובלב. נמצא כי טיפול באפוטרנספרין-ApoTf גם מחליש עליות מתווכות תלסמיה (מחלת דם תורשתית) על ידי עירוי בפלזמה ובברזל רקמות. השפעות טיפוליות אלו היו קשורות לנורמליזציה של רווית Tf בפלזמה ודיכוי תלסמיה שהיא כנזכר מחלת דם תורשתית – NTBI [מקור].
פרשנות
מחקרים גם מגלים שרוויה של טרנספרין (ריכוז ברזל בסרום ÷ יכולת קשירת ברזל כוללת) של מעל 60 אחוז בגברים ומעל 50 אחוז בנשים מצביעה לעיתים על אי תקינותבמטבוליזם של ברזל (המוכרומטוזיס תורשתית, הטרוזיגוטים והומוזיגוטים) עם דיוק של כ-95 אחוזים. ממצא זה קושר את הטיפול באפיגנטיקה שהוזכרה – נושא עליו פרסמתי מאמר עומק בשם – אפיגנטיקה ומזון כתרופה ביולוגית להחלמה ממחלות גנטיות–כאן –
נושא האפיגנטיקה עשוי לסייע בבלימת המחלה לאחר אבחון מוקדם של המוכרומטוזיס תורשתית, [(למשל כזו הנגרמת ממוטציה בגן הנקרא HFE) או כתוצאה מסיבות משניות המביאות להצטברות ברזל ברקמות, כגון תלסמיה, אנמיה מסיבות שונות, עודף ברזל בתזונה, מחלות כבד כרוניות, מחלת הפורפיריה ומצבים אחרים המביאים לעודף ברזל], וזאת במיוחד בזמן שמאגרי הברזל בפריטין ריקים או נמוכים מה שניכר במדד פריטין בסרום נמוך.
הברזל השמור בהמוכרומטוזיס תורשתית מושקע בעיקר בתאי פרנכימה (שהיא החלק התפקודי ברקמה – כלומר תאים שנמצאים ברקמה שנמצאת בדרך כלל בתוך איבר. היא מטרת הברזל או שקיעת הברזל כמו למשל בפרנכימה שבכליות, בלב ובכבד [מקור]), כאשר הצטברות הברזל בתאי רטיקולואנדותל [תאים במערכת הקשורה למערכת החיסון, אשר מורכבת מתאים בעלי יכולת לבודד חלקיקים ומזהמים בגוף.] מתרחשת מאוחר מאוד במחלה זו. זאת בניגוד לעומס ברזל בעירוי שבו שקיעת ברזל מתרחשת תחילה בתאי מערכת החיסון – ברטיקולואנדותל ולאחר מכן בתאי פרנכימה. הדבר הזה יכול להסביר מדוע רמות הפריטין נותרות נמוכות יחסית בהמוכרומטוזיס תורשתית, בעוד רוויה טרנספרין גבוהה [מקור1, מקור2, מקור3]. לשם הדגשה ממצא זה נכון רק לגבי נוכחות הגןHFE שנמצא על כרומוזום 1. רק זיהוי חיובי יאשר את אסטרטגית הטיפולים – כנאמר, הבדיקה כיום פשוטה, לא פולשנית ודי בלקיחת דם כדי לבצע חשיפה לגן שנושא מוטציה שנקראת C282Y [מקור].
משמעות קלינית
ברזל מוכר כיסוד שמגיע מהתזונה ובמקרה שלנו הוא נמצא בתפריט בשפע. כמות הטרנספרין בדם מעידה על כמות הברזל בגוף. המדד שלפנינו נמוך 157 כשטווח הנורמה הוא 60-160. טרנספרין 157 הוא המדד במקרה שלפנינו. טרנספרין זה נמוך מטווח הנורמה התחתון (200-360) נושא זה מסמל ברזל נמוך, כלומר קיים פחות ברזל הקשור לטרנספרין בגוף, מה שמאפשר זרימה גבוהה של טרנספרין ברזל לא קשור בגוף, וחושף אנמיה אפשרית של חוסר ברזל. רמות ברזל נמוכות בגוף, נושא זה משפע כמובן על המוגלובין ואריתרופואזה (מצבו של הורמון המיוצר בכליות ומופרש מהן.). הכבד במצב כזה מגביר את הייצור של טרנספרין כצורה של הומאוסטזיס (ניסיון לתקן) כדי לאפשר טרנספרין להיקשר לברזל ולהעבירו לתאים. וויסות יתר של קולטני טרנספרין מתרחש באנמיה מחוסר ברזל [מקור].
כמו ספר הוראות ומידע סודי על בניית מולקולות ייחודיות (כמו חלבונים או הורמונים) שהם חיוניים לצמיחה ולתחזוקה של גוף האדם. ובספר זה המונח בכל תא ותא בגוף האדם, לא יתכן שכל ההנחיות תפעלנה בו זמנית. הנחיות הפעולה נמצאות במה שמכונה גן [מקור]. ובכל תא ותא בגוף האדם ההנחיות מונחות בשני עותקים של כל גן וגן, כשכל תא צריך רק הנחיות מסוימות שמתאימות לייעודו – לכן גנים מסוימים בלבד יופעלו כדי לבצע את תפקידיו המיוחדים [מקור]. שאר הגנים למעשה מיותרים וכבויים. לפעמים, גן מכיל שינוי שמשבשים את הוראות ההפעלה המרכזיות והייעודיות של הגן [מקור]. שינוי בגן יכול להתרחש באופן ספונטני (תזונה, אוויר מזוהם, לחץ נפשי, טראומה, וסיבות נוספות שאין המדע מבין עדיין) או שהוא יכול לעבור בתורשה. שינויים בקידוד הגורם לתפקוד גן יכולים להוביל למגוון רחב של מצבים [מקור]. החוקרים מזהים כיום כ 20,000 ל-25,000 גנים ע"פ פרויקט הגנום האנושי שפעל לרצף כל ה-DNA באדם (המכונה הגנום האנושי). הגנים האלו נמצאים בכרומוזומים שבתא. בפועל נחשפים כל הזמן גנים חדשים, בימנו כבר ברור שהגנום האנושי מכיל למעשה רק כ-19,900 גנים המשמשים לייצור חלבונים. [מקור].
בדרך כלל, יש לאדם שני עותקים של כל גן, אחד שעובר בירושה מהאם ואחד מהאב [מקור]. נושא זה המידע הגנטי- ספר הוראות ומידע סודי על בניית מולקולות ייחודיות שבונות אדם ייחודי, משוכפל ומועבר מתא לתא בגופו ומהוריו ויועבר לצאצאיו מייצג למעשה שאלה שהיא אחת השאלות מרכזית בכל הביולוגיה [מקור]. רוב הגנים זהים בכל האנשים, ובכל זאת ישנו שוני – את השוני הזה קובעים מספר קטן מאוד של מקבצי הנחיה שצומצמו לתוך "גן" (פחות מאחוז אחד מהסך כל הגנים). צורות של אותו גן עם הבדלים קטנים ברצף בסיסי ה-DNA הן למעשה עיקר ההבדל וצורות אלה הן שנקראות אללים. הבדלים קטנים מאוד שתורמים שינוי, וריאציות לתכונות הפיזיות השכיחות ומייצגות את הייחודיות של כל אדם ובמקרה שלנו את התפרצות מחלתו. נוסיף לענייננו זה כי הכרומוזומים הם נשאי הגנים והשחלוף הגנטי של מקלינטוק מוסיף הבנה לגבי הופעתן של תכונות ייחודיות – נושא עניננו.
מקלינטוק בניגוד למקובל עד לאותו רגע, הבחינה בשינויי הצורה של הכרומוזומים במהלך תהליך המיוזה. ב-1931 מקלינטוק גילתה כי כרומוזומים מסוימים מחליפים ביניהם חלקים בשלב חלוקת תאי המין (המיוזה) [מקור]. בנוסף לכך מקלינטוקהוכיחה שחלק מסוים מכרומוזום אלו עובר פיזית לכרומוזום אחר, ועמו כמובן עוברות התכונות הגנטיות שהוא נושא (צ'פ הפעלה טבעי, מה שמשנה את סדר ההוראות של הספר הסודי שנכנס לכל תא ותא ביחס למקור). מדובר בגילוי השחלוף הגנטי, הוא אחד המנגנונים החשובים ליצירת מגוון גנטי [מקור] ורוחב הנחיות לתפקוד ולפעלת הגוף גם הנחיות מדויקות לצמיחתו ובניה מחדש של אברים שנפגעו עם הזמן. הגילוי הזה [מקור] הוסתר ולא נתפסה חשיבותו, עד שבתחילת שנות החמישים מקלינטוק הפסיקה לפרסם את ממצאיה, על אף שהיא לא ויתרה והמשיכה במחקר [מקור1, מקור2, מקור3]. יצויין ויודגש שוב כי בימים ההם היו חוקרים שסברו שאין כלל חומר גנטי תורשתי הובילו את המחנה, וטענו והטעו ודחו התקדמות בטענות שווא כי מדובר רק בהמשגה אנושית של תופעה שלא ניתן להוכיח את קיומה (בדומה ליחס בין הבריאה לאלהים) [מקור]. הנושא הזה כאב לה ומאוחר יותר היא פרסמה כי "יש להמתין לזמן הנכון כדי להביא לשינוי מושגי" [מקור]. בשנות השישים, עם התפתחות כלי מחקר חדשים, ובעיקר אמצעי ההגדלה האלקטרוניים והביולוגיה המולקולרית, חזרה החשיבה של מקלינטוק למרכז הבמה, ואף התברר שמסקנותיה לגבי הגנים הקופצים שזכו לשם טרנספוזונים, תקפות גם לגבי מרבית האורגניזמים. מקלינטוק זכתה להכרה, והומשגה כמי שהקדימה את זמנה וזכתה להערכה רבה על שום שהתעקשה על ממצאיה מול הפרדיגמות השגויות של הממסד המדעי. בשנת 1909, חל מהפך תודעתי התובנה הראשונה על הקשר בין גנים ואנזימים הגיעה לחוכמת הממסד והתברר לראשונה הקשר בין המחלה שמגיעה מהגנים – מהנחיה גנטית המוכרת בשם מחלה תורשתית [מקור]. נחשף כי פנילאלנין (Phenylalanine) הוא אבן בניין חלבון (חומצת אמינו) המתקבלת מאכילת מזונות מסוימים (כגון בשר, ביצים, אגוזים וחלב) ובכמה ממתיקים מלאכותיים. אם PKU אינו מטופל, פנילאלנין זה (בשר, ביצים, חלב ואגוזים – עלול להצטבר לרמות מזיקות בגוף, ולגרום למוגבלות אינטלקטואלית ולבעיות בריאות חמורות אחרות. המחלה מכונה פנילקטונוריה מתפרצת מאחילת יתר חלבון אך היא נובעת מפגם גנטי במטבוליזם של חומצת האמינו פנילאלנין [מקור]. נושא זה הוביל להבנה כי קיים פגם גנטי (שינוי באלאל) אלא שכאן מקורו במחסור באנזים הדרוש לזרז את התגובה המטבולית הנדרשת לתהליך הרצוי, מה שמוביל להבנה באופן כללי, שנרמזה למעלה והיא שגנים משפיעים גם על הסינתזה של אנזימים [מקור].
וויסות גנים
בשנת 1909 טבע יוהנסן [Wilhelm Johannsen (1857–1927)] את המונח "גן" (gene), שנגזר מהמונח "פנגן" (pangene) של דה פריס (de Vries), כדי להפריד בין מושג היחידה התורשתית מכל תיאוריה ספציפית. המשגה חדשה שנועדה לדייק ולבטא את הרעיון הפשוט ש"משהו" בהנחיות להפעלה יכול להתנות או לקחת חלק בקביעת התכונה של האורגניזם . (מקור- Johannsen, Wilhelm, 1903, Über Erblichkeit in Populationen und in reinen Linien: ein Beitrag zur Beleuchtung schwebender Selektionsfragen, Jena: G. Fischer.) לפני שנות ה-60 המוקדמות של המאה ה-20, רוב המחברים טיפלו בבעיית התפקיד של ה-DNA בסינתזת חלבונים באופן תיאורטי, תוך הסתמכות על שיקולים מתמטיים והצפנה, ושימוש במחשבים לפתרון החידה הקומבינאטורית – כלומר לתוצר הסופי שאנו מתמודדים איתו למעשה בבקשנו החלמה [מקור]. ניסיונות אלו נראים כיום כלא רלוונטיים עוד. כשלו ונעלמו. אבל, באותה תקופה גם ביוכימאים שיערו שלגנים יש תפקיד חשוב בסינתזת חלבונים [מקור]. עדויות חדשות ורבות עניין הנושק לנושא מאמר זה – האנמיה – עלו מהגנטיקה הרפואית והביוכימיה של אנמיה חרמשית. מחלה בה נפגע ההמוגלובין. מדובר במחלת דם שמקורה בהנחיה שגויה של גן – מחלה תורשתית הגורמת כאמור לעיל, נזק להמוגלובין. וליתר דיוק הנזק הוא להמוגלובין שנמצא בתוך תאי הדם האדומים ואשר נושא חמצן לכל תאי הגוף, המוגלובין זה נוצר בצורה לקויה. פגם זה מצביע, ע"פ מחקרים שעסקו בנושא זה על הקשר של גן פגום – מוטציות גנים ושינויים בחומצות אמינו, ממערכות חוץ גופיות של סינתזת חלבון המבוססת על תמציות תאי e.coli, המובילות לאפיון של ריבוזומים והעברת RNA ( tRNA), וכן מעבודה לביסוס קיומו ותפקידו של RNA שליח (mRNA) וההשלמה שלו ל-DNA [מקור] התמונה שנבעה מהראיות הללו הייתה ש-mRNA העביר מידע הועבר מ-DNA גרעיני לנוזל התא לציטופלזמה, שם הריבוזומים, כמבנים ללא שינוי במידה רבה, הקלו על הרכבה של שרשראות חומצות אמינו המבוססות על רצף ה-mRNA. בשנת 1961, קריק ועמיתיו הראו בניסוי ששלושה בסיסים מקודדים לחומצה אמינית אחת, שהטריפלטים המקודדים אינם חופפים ושהם נקראים מנקודת התחלה קבועה [מקור]. באותה שנה, מרשל נירנברג (1927–2010) והיינריך מתאי (נולד ב-1929) פרסמו תוצאות מניסוי שבו הוצג RNA סינתטי המורכב רק מבסיסי אורציל (RNA מכיל אורציל, במקום תימין) בסינתזת חלבון ללא תאים. בניסוי שערכו הוכנה תמצית מתאי חיידקים שיכלו לייצר חלבון ללא נוכחותם של תאים חיים שלמים. לתמצית נוספה צורה מלאכותית של RNA המורכבת כולה מנוקלאוטידים המכילים אורציל (חומצה פוליאורידילית או פולי-U), מה שגרם לה ליצור חלבון המורכב כולו מחומצת האמינו פנילאלנין. ניסוי זה פיצח את הקודון הראשון של הקוד הגנטי והראה ש-RNA שולט בייצור סוגים ספציפיים של חלבון [מקור1, מקור2]. כתוצאה מכך ייצור חלבון מונוטוני המורכב מחומצת האמינו פנילאלנין הוצג. הוכח שטריפלט ה-RNA UUU קידד עבור חומצת האמינו פנילאלנין. התוצאה הזו פתחה את האפשרות לפתור את הקוד הגנטי בניסוי וכך הגענו להקמתן של מספר מעבדות שהשתתפו בפרויקט זה, מה שהוביל לטבלה מלאה של קודונים (מקודדים שלישיות) וחומצות אמינו עד 1967. בשנת 1972 פרסמו חתן פרס נובל לכימיה לשנת-1980 [חומצות גרעין, במיוחד DNAרקומביננטי– DNA רקומביננטי Recombinant DNA (rDNA) הוא השם הכללי של פיסת DNA שנוצרה על ידי שילוב של שני שברים או יותר ממקורות שונים.] פול ברג (Paul Berg 2023-1926) ועמיתיו למחקר מחקר שמלמד על האפשרות המדהימה ליצור מולקולה המכילה DNA משני מינים שונים על ידי הכנסת DNA ממין אחר למולקולה. טכניקת שחבור גנים זו הייתה שלב בסיסי בפיתוח ההנדסה הגנטית המודרנית והשימוש בחומרים לתהליכי החלמה. לבנות מולקולות DNA ממקטעים שמקורם באורגניזמים שונים על ידי שימוש באנזימים אלו ככלים [מקור- Jackson, David A., Robert H. Symons, and Paul Berg, 1972, “Biochemical Method for Inserting New Genetic Information into DNA of Simian Virus 40: Circular SV40 DNA Molecules Containing Lambda Phage Genes and the Galactose Operon of Escherichia Coli”, Proceedings of the National Academy of Sciences, 69(10): 2904–2909. doi:10.1073/pnas.69.10.2904]. כלים מולקולריים אלו לא רק הובילו לטכנולוגיית DNA רקומביננטית ולהנדסה גנטית, אלא גם הקלו על אפיון מולקולרי נוסף של גנים על ידי בידוד והגברה שלהם. הסתבר כי רצפי ה-DNA המשמשים לבניית מולקולות DNA רקומביננטיות יכולים להגיע מכל מין. לדוגמה, ניתן לחבר DNA של צמחים ל-DNA של חיידקים, או ל-DNA של בני אדם עם DNA פטרייתי. בנוסף, רצפי DNA שאינם מתרחשים בשום מקום בטבע יכולים להיווצר על ידי סינתזה כימית של DNA ולשלב אותם במולקולות DNA רקומביננטיות. באמצעות טכנולוגיית DNA רקומביננטי ו-DNA סינתטי, ניתן ליצור כל רצף DNA ולהחדיר לאורגניזמים חיים [מקור1, מקור2].
תפתחות חשובה נוספת נגעה לוויסות גנים. בחקר יכולתם של חיידקים להסתגל למקורות מזון משתנים, פרנסואה ג'ייקוב François Jacob (1920–2013) היה ביולוג צרפתי שיחד עם ז'אק מונוד, הקים את הרעיון ששליטה ברמות האנזים בכל התאים מתרחשת באמצעות ויסות של שעתוק. הוא חלק את פרס נובל לרפואה לשנת 1965 עם ז'אק מונוד ואנדרה לווף פיתחו את מודל האופרון (the operon model), לפיו אופרון הוא יחידה מתפקדת של DNA המכילה מקבץ של גנים ומי שמיצר באופן קבוע חלבון הנקרא "מדכא". חלבון "המדכא" נקשר ל-DNA. אזור אחר בו נקרא "מפעיל" (אופרטור) גם הוא נקשר ל DNA. האופרון מורכב לרוב מגנים בעלי תפקיד משותף במנגנון מטבולי כלשהו – למשל קבוצת גנים הדרושים לסינתזה של חומצת אמינו מסוימת, או לקליטה ועיבוד של חומר מזון כלשהו. לצד הגנים המבניים עצמם מכיל בדרך כלל האופרון שני אזורי בקרה שנזכרו למעלה, אליהם נצמדים חלבונים, אשר משפיעים על שעתוק הגנים. בקרבת הגנים שחקרו קשורה ביצירת הלקטוז. הגנים הנדרשים למטבוליזם של לקטוז, נמצאו כיכולים לעכב את ייצור האנזימים המתאימים וחלבונים אחרים. כך שאם לא נמצא לקטוז, הוא (או נגזרת) הופעל על יצירתו עכוב, אבל אם כן נמצא לקטוז הרי שהוא מקיים אינטראקציה עם האזור שמפעיל גנים – הגנים מופעלים, ולקטוז נוצר ויכול להתעכל על ידי החיידקים. [מקור]. המנגנון הזה נתן מיד תשובות לשאלה כיצד גנים שונים הופכים להפעלה בזמנים שונים וברקמות שונות במהלך התפתחות מטאזואן (ביטוי גנים דיפרנציאלי) [מקור]
בנוסף לנאמר כדאי לקורא לשים לב שמדענים עוקבים אחר גנים על ידי מתן שמות ייחודיים. מכיוון ששמות גנים יכולים להיות ארוכים, גנים מקבלים גם סמלים, שהם צירופים קצרים של אותיות (ולפעמים מספרים) המייצגים גרסה מקוצרת של שם הגן. לדוגמה, אחד הגנים בכרומוזום 7 נקרא מווסת ההולכה הטרנסממברנית של סיסטיק פיברוזיס מכיוון שווריאציות בגן זה עלולות לגרום לסיסטיק פיברוזיס. הסמל לגן זה הוא CFTR.
דיכוי גן על ידי קבוצת מתיל
כאשר קיימות קבוצות מתיל(Me methyl group) בגן, גם הגן הזה מושתק, "מדוכא" כנזכר למעלה או כבוי או מדומם [מקור].
גן מושתק משמעו גן מדוכא שלא מופק ממנו חלבון, כלומר הוא לא יכול יותר לקדם מחלה.
[מקור]. לכן בבואנו לטפל במחלה גנטית היעד שלנו הוא שינוי כימי באמצעות קבוצת מתיל, שינוי ישיר ל-DNA השינוי הזה הוא שנקרא מתילציה [מקור1, מקור2].
באמצעות קבוצת מתיל או אם תירצו זיהוי תזונה – מזון כתרופה (מיץ ירוק), אפשר להשתיק גן פגוע.
יש וזיהום אוויר ותרופות שמקדמות את המחלה יוצרים מפגע גנטי ולמעלה הוזכרו גם חלב, בשר וביצים. או להפך מזונות מקדמי ההחלמה [מקור]. נושא זה מכונה מתילציהאו אצטילציה, (או אִצְטוּל) היא תגובת אסטריפיקציה אורגנית עם חומצה אצטית [מקור]. מדובר בדרכים ביולוגיות, טבעיות שמסייעות לנו להשתיק אחד משני אללים של הגן הפוגע [מקור].
גן בעל 2 אללים
גן– הוא קטע שמכיל מידע והוראות הפעלה. הגנים באדם מאוד דומים לגנים שבקופים. הם מופיעים בזוגות של אללים. כל גן מכיל את ההוראות ליצירת חלבון ספציפי. כשהאלל– allele מכיל מידע על אפשרות נקודתית של ההפעלה. מדובר בוריציות שונות להפעלת מטרה בגוף, למשל ייצור הפצידן. כך יש גנים שקובעים את ההרכב הביוכימי עצמו של החלבונים; גנים אחרים מווסתים את קצב ייצור החלבונים; גנים נוספים אחראים לשילוב החלבון במבנה התא, וגנים שקובעים את זמן ומקום פעולתם של גנים אחרים, ושולטים בהתמיינות של התאים והרקמות של הגוף. במקרים אחרים גנים לא מקודדים בכלל לחלבונים, במקום זאת הם עוזרים לשלוט בגנים אחרים. הצורות השונות הסופיות, אלה נקבעות למעשה על ידי האללים [מקור1, מקור2].
לכל אדם כאמור לעיל, ישנם שני עותקים לכל גן. כל עותק כזב, אם כך, נמצא בכרומוזום אבל הוא מעט שונה, אחד שהגיע מהאב והשני מהאם. כמו כן לכל גן יש כמה וריאציות גנטיות והן ששונות מאדם לאדם; כל וריאציה כזו נקראת כאמור אלל (allele). המשמעות היא שרצף הDNA של הגן עבור חלבון מסוים שונה בכרומוזום אחד לעומת אותו הגן בכרומוזום אחר. עוד בנושא זה האלל יכול להיות דומיננטי או רצסיבי ( "לא פעיל") לפעולה, או הנחייל "הפעל" מסויימת. לעיתים, אחד האללים נושא עותק "לאפעיל" של הגן בעקבות שינוי שהתרחש מה שמכונה מוטציה (זה מה שקורה בהרבה מחלות גנטיות, שאנחנו מבקשים לתקן). בדרך כלל אם האלל "לאפעיל" – רצסיבי הגוף נעזר באלל השני הפעיל, כך הוא מחפה על חוסר הפעילות של האלל המקביל, במקרה שההפעלה חשובה [מקור]. בתהליך הזה בו פועלות דרכים ביולוגיות, טבעיות אשר מסייעות לנו להשתיק אחד משני אללים של הגן החולה אנו מזהיםחלבונים אשר מחברים תגיםכימיים הנקראים קבוצות מתיל (Me) לבסיסי מולקולת ה-DNA במקומות ספציפיים.
קבוצות המתיל מדליקות או מכבות גנים הפעולה הזאת מתבצעת על ידי השפעה על אינטראקציות בין ה-DNA לחלבונים נוספים
אפיגנטיקה אלה המנגנונים הייחודיים שדרושים לביטוי המיוחד של גנים נושא שנחשף לראשונה במהלך שנות ה-50, על-ידי הביולוג האנגלי וודינגטון Conrad Hal Waddington [מקור]. כל תא של אורגניזם חולק את אותו מידע גנטי אך דורש הנחיית "פעל" – ויסות ספציפי של ביטוי גנים, כדי להשיג את התכונות הפונקציונליות והמבניות המיוחדות לו בהתאמה. בשנות ה-80 תואר כי הרמות הכלליות של מתילציה [השינוי (מודיפיקציה) הראשון שנתגלה על גבי החומר הגנטי, שיש לו השפעה על פעילות המידע הגנטי] של DNA בתאים של עובר מתפתח מוקדם נמוכות יחסית לתאים סומטיים (תאי הגוף שאינם תאי מין) מובחנים לחלוטין [מקור]. היא מסדירה את ביטוי הגנים על ידי גיוס חלבונים המעורבים בדיכוי גנים או על ידי עיכוב הקישור של גורמי שעתוק ל-DNA, .[מקור1, מקור2]. יותר מכך, בשנת 1992, פרופ' כפרי ושותפיו למחקר (Kafri et al.). הוכיחו דבר מדהים והוא שבגנים שונים של ביציות או בזרע מתרחש "איפוס" של הקוד האפיגנטי [מקור]. במהלך שלבי הפיתוח המאוחרים יותר, הרצפים המאופסים עוברים שוב מתילציה בתהליך המכונה מתילציה "דה נובו", כלומר מהלךחדש שנוצר לפתע ומעצמו בתוך האורגניזם, בהבדל ממוטציה גנטית המתרחשת ועוברת מבן משפחה.), ה"איפוס" מבוצע על ידי מתילטרנספראזות DNA 3a ו-3b (DMNT3a/b) [מקור]. מתילציה של DNA אוקריוט – כלומר בתא רגיל בגוף האדם או בבעלי חיים (יונקים) היא מנגנון אפיגנטי הכולל העברה של קבוצת מתיל שמתבצעת בדרך כלל כהחלפה של קבוצת המתיל במולקולת מימן על מיקום C5 של הציטוזין (Cytosine) הוא בסיס חנקני, ליצירת 5-מתילציטוזין. היא מבוצעת על ידי DNA-methyltransferases שמזרזות את ההעברה של קבוצת המתיל מ-S-adenosyl-l-methionine לפחמן 5 של בסיסי ציטוזין ב-DNA, מה שמביא ל-5-methylcytosine (5-meC) [מקור]. מתילציה של ציטוזין(Cytosineהבסיס החנקני), משמשת כסימן אפיגנטי לשמירה על השתקת גנים על פני חלוקות תאיות [מקור]. תהליך ההפוך למתילציה הוא דה-מתילציה, ובו מתרחשת הסרה או החלפה של קבוצת המתיל מהמולקולה [מקור]. תהליכים אלה של איפוס ומתילציה "דה נובו" [(דה נובו מציין שהמהלך נוצר בתוך האורגניזם לראשונה (שינוי עכשיו, לא הגיע בתורשה) – ביטוי בשפה העיונית, של הגנטיקה שפירושו צורה של מוטציה גנטית המתרחשת לראשונה אצל בן משפחה ולא הגיע בתורשה.) שיניים אלה תורמים לקביעת גורלות שונים של תאים במהלך צמיחתו של העובר [מקור] אלה בהחלט מסוגלים להדחיק גנים באמצעות מתילציה של DNA או להפעיל גנים ספציפיים לרקמות על ידי מתילציה [מקור]. ברגע שהשינויים הללו מתבססים, הם נשמרים אוטומטית במהלך כל חלוקת תא, אפילו בהיעדר הגורמים היוזמים במקור. מי שאחראי לשמירה על דפוסי המתילציה של ה-DNA במהלך כל חלוקת תא ה-DNA הוא מתילטרנספראז 1 (DNMT1) [מקור].
מבוא למטבוליזם של קבוצת מתיל (Me)
החיים בכללם מאופיינים בשינויים מתמידים בהם תנאים סביבתיים שמשתנים ללא הרף, אשר מטופלים על ידי שינויים במתילציה של DNA. מערכת היחסים הזו נכנסת יותר ויותר למוקד ההחלמה מכיוון שהיא בעלת חשיבות בסיסית להתמיינות, העברת הנחיות רצויות, היחלשות תפקודית, וחולי גם החלמה. נראה כי נושא ההישרדות ההכרחית לקיומה של בריאות ואריכות ימים נקשר הפעם ביציבות והקביעות של תהליכים מטבוליים תומכים, ומעודדים את התוסף של קבוצות מתיל (Methyl group – Me), ככל שמתקדם המדע החוקרים מצביעים על מסלולי (Methyl group – Me) ומציגים לנו קריטריונים חשובים למניעת חוסרים ושחיקה של המתילום [מקור].
הבנה עמוקה ויסודית של המסלולים המטבוליים המגוונים של קבוצת המתיל (Methyl group – Me) הפועלים בכל תא כדי לספק את קבוצות המתיל הנדרשות לרכישה ותחזוקה של הפנוטיפ והתפקוד המתאימים היא הדרך והמטרה שעומדת בפני מבקשי ההחלמה. מסלולים אלה (של קבוצת מתיל) קשורים ישירות להמרה מוצלחת של חומרים מזינים תזונתיים לאבני הבניין הבסיסיות הנדרשות לביצוע כל תגובת מתילציה תאית [מקור]. כלומר מדובר במסלולים מטבוליים ובמסלולים שניזוקו, כלומר מסלולי הזנה שלא זכו לתשומת הלב הנאותה! אבל, שניתן לתקנם על-ידי מזון כתרופה. נושא זה הוא גם מפתח להבנת המזון כתרופה, לדיון פילוסופי על הגנת הגוף, אבולוציה, יכולת הגוף להגן על עצמו מפני התזונה המודרנית, וכמובן גם על התפתחות של מחלות הקשורות לתזונה רעלנית ופגיעה בגנים על-ידה על ידי השלכותיה וסביבת המגורים למשל פסולת, וזיהום אוויר [שהם מקור רע לאלדהידים אשר יכולים לשנות את ה-DNA וחלבונים בגוף האדם בניגוד לנדרש [מקור1, מקור2.] גם על שאלת מחקר חומרים שמבטלים את הצורך בנטילת תרופות, כמו פולאט (ויטמין B9) וקובלמין אבל ובעיקר, גם לדיון מעמיק ביכולת ההחלמה מהן. מכך נולד צורך והכרח לדון,
להכיר, להשתמש או להימנע מכמה תרכובות וחומרי מזון טבעיים, שעלולים להפריע לחילוף החומרים של קבוצות מתיל בבני אדם ועל ידי כך יש להם פוטנציאל לזרז לפי הצורך או להאט את תהליך ההיפגעות ולספק פעילות טרפואיטית
נעקוב אחר מספר מסלולים והראשון חילוף החומרים של פחמן אחד (1C, שיובא מיד
2. . מחזור חומצה פולית
3. מחזור מתיונין (Met)
שני מסלולים מטבוליים עיקריים שמסדירים את התוסף של קבוצות מתיל בתוך תא יונק מובילים תהליכי החלמה שבמרכזם עומדת שיטת המזון כתרופה.
הראשון (1) הוא חילוף חומרים של פחמן אחד הוא אבן הבניין של החיים והשני -(2) חילוף חומרים של פוליאמינים (פוליאמינים הם מולקולות פחמניות קטנות בעלות מטען חיובי עם שייר של לפחות קבוצת אמין ראשוני אחת או יותר [מקור]). הערה: אמינים הם נגזרות של אמוניה (NH3) [מקור]. על מחזור חומצה פולית נדון בהמשך וכן על מחזור המתיונין – קריאה מהנה.
פחמן הוא אבן הבניין העיקרית של החיים, כולל DNA, ומשפיע על הגנים, על מתיל בתוך תא יונק וכך שולט באפיגנטיקה שיטת ההחלמה נושא מרכזי במאמר זה, הוא אבן בניין של חלבונים, סוכרים ושומנים. הפחמן נמצא בכל היצורים החיים, בקרקעות, באוקיינוס ובאטמוספירה. אחת מתרכובות הפחמן החשובות ביותר באטמוספירה היא פחמן דו חמצני (CO2), בעוד שבסלעים פחמן הוא המרכיב העיקרי של אבן גיר, פחם, נפט וגז [מקור].
1. חילוף החומרים של פחמן אחד (1C, או מחזור הפחמן) מתרכז סביב שלושה ויטמינים ידועים: חומצה פולית (B9, פולאט) וויטמין קובלמין (B12) וויטמין B6 (פירידוקסין) [מקור]. תפקידו של מטבוליזם 1C הוא להעביר יחידת פחמן אחד, כגון קבוצת מתיל או פורמיל (קבוצת האלדהיד – קיצור של אלכוהול דהידרוֹגֵנָטוּם, "כוהל נטול מימן". בעיקר מתיחסים לגלוקוז וכןלחומריםרביםהנותנים לפירות את טעמם וריחם. מבנה המולקולות של האלדהיד מורכב מאטום פחמן מרכזי המחובר בקשר כפול לחמצן, קשר יחיד למימן וקשר יחיד נוסף לתחליף שלישי, שהוא פחמן או, במקרה של פורמלדהיד, שנזכר לעיל, מימן. נמצא בכוסברה ווניל וכן ברוב הסוכרים כמו כן אלדהידים נוצרים בדרך כלל על ידי חמצון אלכוהול [מקור]. האלדהידים מרכיבים בטעמים שונים נמצאים גם בבשמים כמו שאנל מס' 5. פעמים רבות האלדהידים נקשריםבהרעלה סיגריות טבק, סיגריות אלקטרוניות ואלכוהול גם זיהוםאוויר [מקור] תנורי גז [מקור] הן מקור רע לאלדהידים אשר יכולים לשנות את ה-DNA וחלבונים בגוף האדם בניגוד לנדרש [מקור1, מקור2. יש לזכור כי האנזים אלדהיד דהידרוגנאז 2 (ALDH2) אשר נמצאים בגוף האדם וממוקמים בעיקר בעברונים תת-תאיים בציטופלזמה כגון: המיטוכונדרייוו, הרשת האנדופלזמית (ER) וגרעיני התאים מבצעים חילוף חומרים אלדהידים תגובתיים לצורה פחות רעילה [מקור1, מקור2].), מצלחת המזון (מתורם – למשל חלבון בשם סרין – שמיוצרת בגוף מגלוקוז ומחומצות האמינו גליצין או תריאונין, שנמצאת בפולי תורמוס, פולי סויה, עדשה תרבותית, שעועית, חומוס, פול ואפונה. סרין משמשת בין היתר לחיזוק מערכת החיסון וליצירת נוגדנים, כמו כן סרין חשובה לחילוף החומרים של בסיסים בחומר התורשתי.) למקבליו (למשל, תוצרי ביניים נוקלאוטידים (קבוצה של תרכובות אורגניות כמו החומר התורשתי, נושא ומטרה שעומדים לפנינו) או
שלושה ויטמינים מקבוצתB מעורבים במה שמכונה חילוף חומרים פחמן אחד. זוהי תנועה של 1 יחידות פחמן, בדרך כלל קבוצות מתיל (CH3). זה דומה לתנועה של קבוצת האמינו המתרחשת בטרנסאמינציה. כפי שמוצג באיור שלהלן, חומצה פולית, ויטמין B12 וויטמין B6 הם ויטמיני B המעורבים במטבוליזם של פחמן אחד.
הערה: ויטמין B6 מורכב משלוש תרכובות: פירידוקסין, פירידוקסל ופירידוקסאמין. פירידוקסין מכיל קבוצת מתיל-הידרוקסיל (-CH3OH), פירידוקסאל אלדהיד (-CHO), ופירידוקסאמין קבוצת אמינו-מתיל (-CH3NH2), כפי שמוצג כאן. ניתן להפעיל את כל שלוש הצורות על ידי זרחון. ניתן להמיר את הצורות המזרחנות לצורה הפעילה, או לקופקטור של ויטמין B6. במוצרים מן החי, ויטמין B6 נמצא בצורות הקופקטור שלו, PLP ו-Pyridoxamine phosphate (PMP). הקופקטור הראשון –PLP נפוץ ומוכר. בצמחים, ויטמין B6 נמצא בעיקר בתור פירידוקסין, כאשר עד 75% הוא פירידוקסין גלוקוזיד. ויטמין B6 נספג היטב ממזונות (~75%) באמצעות דיפוזיה פסיבית. PLP ו- PMP עוברים דה-פוספורילציה לפני קליטתם לתוך האנטרוציט שבמעי. חלק מהפירידוקסין גלוקוזיד מבוקע ליצירת פירידוקסין חופשי, וחלק אחר מהפירידוקסין גלוקוזיד נספג בשלמותו. ספיגת פירידוקסין גלוקוזיד נמוכה יותר (~50%) מאשר פירידוקסין בלבד. הצורות העיקריות במחזור של ויטמין B6 הן פירידוקסל ו-PLP. ויטמין B6 מופרש בעיקר בשתן, וכמו ויטמיני B רבים אחרים, ויטמין B6 נהרס במהלך בישול או חימום [מקור1, מקור2].
תהליכי מתילציה – [הוספהשלקבוצות מתיל (H3C)] [מקור1, מקור2]. התהליך משמש כיום לתהליכי החלמה ממחלות כרוניות קשות, גנטיות, אנמיה בה ניכר מדד הטרנספרין נמוך, כולל מחלות של ניוון עצבי, אי-ספיקת כליות וסרטן.
כך הגענו לתפקיד ויטמין B9 בהקשר פחמן אחד (1C) ולחשיבותו במחזור הפחמן שמורכב גם ממחזור הפולאט [מקור]. למעשה התפקיד העיקרי של חומצה פולית הוא שהיא משתתפת בחילוף החומרים של פחמן אחד. כפי שמתואר במחזור הפחמן שבאיור למטה, זוהי העברה של יחידות 1-פחמן מתרכובת אחת לאחרת.
הערה –ויטמין B9 – מוכרת צורתו חומצה פולית זו הצורה שנמצאת באופן טבעי בירקות: עדשים, חומוס חסה, כרוב, מנגולד, ברוקולי, כרובית, עלי חרדל ורוקט, במיה מבושלת, אפונה, ושעועית ירוקה גם תפוחי אדמה חיים. בפירות תותים ובכל פירות ההדר. מכונה ויטמיןB9. פולאט מתפקד כקו-אנזים או קו-סובסטרט בהעברות פחמן בודד בסינתזה של חומצות גרעין (DNA ו-RNA) ומטבוליזם של חומצות אמינו [מקור1, מקור2, מקור3] פולאט וחומצה פולית פולאט הוא ויטמין B הקיים בצורתו המופחתת (פולאט) או בצורה מחומצנת (חומצה פולית). כאשר משתמשים בפולאט במאמר בדרך כלל מתייחסים לצורה המופחתת, לא לויטמין עצמו. בנוסף חומצה פולית בהבדל מהפולאט חומצה פולית קיימת תמיד כמונוגלוטמט, כלומר היא מכילה רק גלוטמט אחד בעוד הפולאט פוליגלוטמט כלומר נמצאים בו יותר מ-1 גלוטמט בזנב [מקור]. כשממשיגים חומצה פולית מתייחסת לצורה הסינתטית, למוצר תעשייתי שנמכר כתוסף מזון, בעוד הפולאט הוא הויטמין בצורתו הטבעית. היא גם יציבה יותר ושורדנית. פולאט במזון תורם לצרכים התזונתיים שלנו הרבה מעבר לתוסף הסינטטי ע"פ מחקרים [מקור1, מקור2, מקור3] הצורה העיקרית של הפולאט (חומצה פולית) בפלזמה היא 5-MTHF. אחת התגובות החשובות ביותר התלויות בפולאט היא ההמרה של הומוציסטאין למתיונין בסינתזה של S-adenosyl-methionine, תורם מתיל חשוב. תגובה נוספת תלוית פולאט, המתילציה של deoxyuridylate ל-thymidylate ביצירת DNA, הפולאט נדרש לחלוקת תאים תקינה. פגיעה בתגובה זו מתחילה תהליך שעלול להוביל לאנמיה מגלובלסטית, אחד מסימני ההיכר של מחסור בפולאט ולא הוכח שהתוסף חומצה פולית מסייע להחלמתה. פולאט ממקור טבעי נספג היטב אבל בישול המזון עלולים לפגוע בערכיו ולהוריד משמעותית את ספיגתו והעברתו לצרכי הגוף. רמות נמוכות בגוף של פולאט וכן של חומצה פולית גורמות לעלייה ברמות חומר רעיל ששמו הומוציסטאין. חומצת האמינו הומוציסטאין, נוצרת בגוף כתוצאה מדה-מתילציה של מתיונין [מקור]. אחד המסלולים המטבוליים של הומוציסטאין, נראה באיור למטה, הוא מסלול הטרנס-סולפורציה, שמייצר בסופו ציסטאין, כאשר בשלב ביניים נוצר ציסטאטיונין לאחר מעורבות של האנזים CBS או cysthationine beta synthase, וא חומר ייחודי שדרוש לו (לאנזים) על מנת לזרז את התהליך מה שמכונה -כקו-פקטור והוא במקרה זה PLP כלומר לוויטמין B6 המכונה גם פירדוקסין [מקור]. לסיום פולאט מסונתז (מיוצר בייצור עצמי) באדם על ידי המיקרוביוטה של המעי הגס והוא יכול להיספג על פני המעי הגס, אם כי לשם יצירת הפולאט – חומצה פולית במעי הגס דרושה נטילה של פסיליום (סיב תזונה) [מקור].
ציסטתיונין בטא-סינתאז Cystathionine β-synthase (CBS), האנזים שנראה באיור למעלה הוא אנזים מרכזי המעורב במסלול הטרנססולפורציה אשר הופך הומוציסטאין לציסטתיונין, מצע לסינתזת ציסטאין. מסלול שמשקף את הקשר ההדוק בין תהליכי החלמה, מזון, נוגדי חמצון ומזון כתרופה – מסלול מטבולי ומטבוליזם של מתילציה. [מקור] אם כן אפשר לעקוב למעלה אחר אחד המסלולים המטבוליים של הומוציסטאין. הוא מסלול הטרנס-סולפורציה, שמייצר בסופו ציסטאין, כאשר בשלב ביניים נוצר ציסטאטיונין לאחר מעורבות של האנזים CBS או cysthationine beta synthase, וא חומר ייחודי שדרוש לו (לאנזים) על מנת לזרז את התהליך מה שמכונה -קו-פקטור שהוא במקרה זה PLP כלומר וויטמין B6 המכונה גם פירדוקסין [מקור].
חילוף חומרים של פחמן אחד (1c) בו ידובר בהמשך, מורכב גם ממחזור המתיונין (METZ) כוסמת ירוקה, שעועית, פוליסויה, טופו, נאטו[מקור]. ומסלול הטרנססולפורציה (העברת חומר תורשתי מחיידק אחד לאחר) משתלב במטרת העל שלנו בבואנו לבלום, לשפר, לתקן, לעודד, ולהחלים מצבי טרנספרין שנפגעו מסיבה גנטית. מתיונין הינה חומצת אמינו המכילה גופרית (כוסמת ירוקה, פולי תורמוס, פולי סויה, נאטו, חלב סויה, עדשה תרבותית, שעועית, חומוס, פול ואפונה). מתיונין היא חומצת אמינו חיונית הממלאת תפקיד מכריע בגוף האדם. המתיונין נקשר ביתר הומוציאסטין כנראה באיור למעלה. מתיונין (כוסמת ירוקה, שעועית, עדשים נאטו) משמשת גם כמקור של גופרית לסינתזה של תרכובות אחרות, כולל סינתזת חלבון, ניקוי רעלים, הגנה נוגדת חמצון ומטבוליזם של שומנים. בגוף האדם, מתיונין עוברת חילוף חומרים באמצעות סדרה של תגובות ליצירת תרכובות שונות, כולל S-adenosylmethionine (SAM), הומוציסטאין וציסטאין. SAM הוא קו-פקטור לתגובות טרנספראז ( Transferase) הוזכר למעלה, הוא שם כולל לקבוצה של אנזימים המזרזים תגובות שבמהלכן עוברת קבוצה פונקציונלית ממולקולה אחת למולקולה אחרת במקרה שלנו לתגובות מתיל-טרנספראז, בהן קבוצת מתיל (-CH3) שעוברת מ-SAM למצעים שונים, בהם DNA, RNA וחלבונים (איור למטה).
נושא זה מאפשר לנו להתבונן שוב בוויסות ביטוי גנים ושליטה ביציבות החלבונים כולל תיקון הנחיות למחלה בפקודת גנים שדורשים שינוי ורואים שכוסמת ירוקה, נאטו, פולי תורמוס, פולי סויה, גם חלב סויה, עדשה תרבותית, שעועית, חומוס, פול, אפונה ופולאט – הם מנת מזון כתרופה נגד הצטברות של רעלים בגוף ובבואנו לתקן פגע גנטי שמשתלט על הטרנספרין ומחבל בהעברת הברזל בגוף למה שקוראים אנמיה, הוא גם מסייע בתהליכי החלמה של אבר הכליות.
בטווחי הנורמה חומצה פולית (ויטמין B₉) מגינה על הגוף מבחינה: גנטית ותזונתית.
חומצהפולית מגינה גם מההומוציסטאין למשל בעזרת פולאט – חומצה פולית ההומוציסטאין משתנה והופך לחומצות האמינו מתיונין (על ידי מתילציה שנשענת על ויטמין קובלמין B12) ולציסטאין בעזרת ויטמין – Vitamin – B6 (פירידוקסין) [מקור]. שהן אבני הבניין לחלבונים, ומכאן חשיבותה לבניית רקמות חיבור, שלד, עור, ציפורניים, והתפתחות תקינה בכלל זה לתהליכי החלמה כמו יתר לחץ דם, כולסטרול ואי ספיקת כליות גם אנמיה כשמאגרי הפריטין מלאים. יצויין כי הפיכת ההומוציאסטין ממזיק לתועלת הגוף מחייבת נוכחות של חומצה פולית (B10 ), ויטמין B12 , וויטמין B6.
חילוףחומרים של פחמן אחד (נושא שיובא בהמשך) מאופיין בסדרה של תגובות מחזוריות, שבהן בכל פעם מועברת קבוצה של פחמן אחד. מלבד הפונקציה של מתן קבוצות מתיל לכל תגובות המתילציה (כולל DNA, RNA וחלבונים), מטבוליזם של פחמן אחד חיוני גם לייצור פוספוליפידים ונוקלאוטידים במהלך התפשטות [מקור]. בנוסף, מטבוליזם של פחמן אחד יכול לווסת את מצב החיזור הסלולרי באמצעות חמצון של NADPH ויצירת גלוטתיון (glutathione) [מקור].
הערה: מסלול הטרנססולפורציה בביולוגיה מולקולרית נעשה שימוש נרחב בטרנספורמציה (התמרת תאים) שנחשבת להליך מעבדתי פשוט. טרנספורמציה משמשת ככלי מחקר חשוב להבנת תפקידם של גנים ודרכי פעולתם. גורמים במעבדה לדופן התא שמכונה גם ממברנת התא להיעשות חדירה ל-DNA באמצעות חימום (heat shock) ושימוש בשדה חשמלי (אלקטרופורציה), כמו גם שימוש ביונים דו-ערכיים (כגון יון סידן) על מנת לגרום לתנועה של ה-DNA הטעון במטען שלילי [מקור].
משקה חלב סויה בהכנה ביתית להגנה על המוח ושיפור הזיכרון. צילם ירון מרגולין – מתכון.
מחזור חומצה פולית
מחזורהפולאט מתרחש הן במטריצה – נוזל התא שמכונה גם ציטוזול והן במיטוכונדריון ומתחיל בספיגת חומצהפולית (כרוב, נבטי ברוקולי, מיץ ירוק, ירקות עלים ירוקים, (בעיקר כהים כגון תרד, חסה, מנגולד, שומר, סלרי ואורוגולה) שמגיעה למערכת העיכול עם התזונה [מקור]. פולאט כנזכר לעיל הוא הצורה המסיסה במים של ויטמין B9 ומובא לתוך הציטוזול (הנוזל שנמצא בתוך התאים, מכונה הנוזל הציטופלזמתי) הפולאט נכנס למטריצה התוך תאית בצורתו המופחתת טטרה-הידרופולאט (THF) על ידי קולטני פולאט. THFבהמשךהפולאט המופחת מומר ל-5,10–methylene–THF על ידי סרין הידרוקסי-מתיל-טרנספראזות 1/2 (SHMT1/2),תהליך השינוי הזה מתרחש בדרך כלל בציטוזול או בבמיטוכונדריון.
השינוי הזה של הפולאט דורש כאמור לעיל בעיקר סרין (מחומצות האמינו השכיחות ביותר) ובמידה פחותה גליצין (חומצת האמינו הפשוטה והקטנה ביותר, פורסם שתוסף גליצין עלול לקדם נזקים [מקור ].) בשני החלבונים האלה נמצא פחמן שדרוש לתהליך ושתיהן משמשות כתורמי קבוצת פחמן [מקור1, מקור2]. בשלב הבא, 5,10-methylene-THF הופך ל-5-methyl-THF על ידי methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). תגובה זו מתרחשת רק בציטוזול ו-5-מתיל-THF משמש במחזור ההומוציאסטין או במחזור המתיונין – הומוציסטאין – שעובר בעזרתו מתילציה בה הומוציסטאין משתנה למתיונין. כשמתיונין תורם קבוצת מתיל, בגוף האדם, הוא הופך בגוף מיד להומוציסטאין ובמצב הבריא ההומוציסטאין הופך לציסטאין ושוב חזרה למתיונין – זה התהליך שמתואר למעלה, הוא חלק במחזור חומצה פולית [מקור]. לעומת זאת, ה-5,10 (איור למטה) -methylene-THF – מתיונין במיטוכונדריון הופך ל-5,10-methenyl-THF ו-10-formyl-THF. 10-formyl-THF יכול להיות מועבר רק מהמיטוכונדריון בצורה זו ולאחר מכן ניתן להשתמש בו עבור רוב התגובות התלויות בפחמן בציטופלזמה ובגרעין [מקור1, מקור2]. אלה כוללים, מלבד יצירת מטבוליטים המשמשים במחזור הפולאט והמתיונין, גם תרומות לסינתזה של פורין (כנראה באיור למטה)[מקור]. שהרי סרין משמש לייצור 5,10–methylenetetrahydrofolate, הוא שתורם פחמן וגם חנקן ויסוד חשוב בסינתזה של פורינים, פירימידינים והמה, ובכך הסרין ממלא תפקיד חשוב בצמיחה ורבייה של אורגניזמים, כמו גם בצמיחה של אורגניזמים [מקור1, מקור2]. סרין (Serine)היא חומצת אמינו לא חיונית שהפולאט דורש לתחילת תהליך ההשתנות שלו במחזור [מקור1, מקור2]. התזונה של תושבי אוקינאווה נחקרה מאז שנחשף כי תושבי האי היפני מאריכים חיים [מקור] עשירה בחומצת האמינו סרין. מסתבר ש הסרין תומכת במספר תהליכים מטבוליים החיוניים לצמיחה והישרדות של תאים מתרבים, כולל סינתזת חלבון, חומצות אמינו וגלוטתיון. מעבר ליכולתה לחזק את מערכת החיסון, לקדם שינה סדירה ולעזור לסובלים מתסמונת העייפות הכרונית, התפקיד הנחקר ביותר שלה קשור בהתפתחות המוח והגנה על תאי העצב, חומצות גרעין ומוליכים עצביים (כמו סרוטונין). לפני ארבעה עשורים בערך, תגלית מהפכנית זיהתה את נוכחותה של חומצת האמינו D-סרין במוח שלנו, תחילה ביונקים אחרים, במקרסמים [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. HMUHHI FH חלק קטן מהסרין שעבר חילוף חומרים בגוף האדם הופך ל-D-serine על ידי סרין racemase תחת הפעלה של pyridoxal-5-phosphate כקו-אנזים [מקור]. הגילוי ש-D-serine היא חומצת אמינו שנמצאת בשפע במוחם של מכרסמים ובני אדם הובילה לחקירה מקיפה. שההציגה את המיקום שלD-serine כן של ו-DAAO (שלא נדון בו במאמר זה – רק אוסיף כי DAAO חשוב בניקוי רעלים. הוא אנזים בעל תפקיד חשוב ברמה מולקולרית ואחת המטרות שלו היא ה D-Serine במערכת העצבים המרכזית. בנוסף לכך הDAAO בבני אדם הוא גן רגיש ונמצא כבעל השפעה על סכיזופרניה. הוא עשוי לחמצן חומצות אמינו D לחומצות α-keto המתאימות, לייצר אמוניה ומי חמצן. כתוצאה מכך נוצרות מספר השפעות פיזיולוגיות במערכות שונות, בעיקר במוח [מקור].) באזורי מוח ספציפיים ואפילו בסוגי תאים ספציפיים. די סרין הלכה ונחשפה באזורים עם רמות גבוהות במיוחד של NMDARs, כולל קליפת המוח, ההיפוקמפוס, התלמוס, ההיפותלמוס, האמיגדלה והרשתית [מקור1, מקור2] הלוקליזציה של DAAO הפוכה לזו של D-serine; נושא שלא יטופל בו מאמר זה. נוסיף כי חומצת האמינו הזו, D-סרין התגלתה וזו התגלית הבולטת והחשובה ש-D-serine שהיא ממוקמת שם בעיקר בתוך תאי גליה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6], אשר מספקים הגנה לעצבי המוח ומחזיקים את תאי העצב במקומם [מקור]. בהמשך הסרין אפילו כתוסף למשל –L-serine או D-serine וכמובן חומצות האמינו המקורית (פולי סויה, נאטו, טופו, חלב סויה ביתי [מקור] דגים ומאכלי ים שרימפס, צדפות, שעועית לבנה, גזר, אורז מלא, שעורה מלאה, שיו קוג'י), הובילו לתוצרים מטבוליים שונים בגופנו כמו גליצין in vivo, שעשוי למנוע ניוון שרירים וממלא תפקיד חשוב בשמירה על האיזון של מערכת העצבים המרכזית [מקור] אלה הוכחו כחיוניים לא רק לשגשוג תאים אלא גם להתפתחות נוירונים ולתפקודים ספציפיים במוח [מקור1, מקור2, מקור3].
עשויה לתרום להגנה מפני ירידה קוגניטיבית ואובדן זיכרון שקשור בהתבגרות והזדקנות טרם עת בשל תזונה
שגויה והזנחה. [מקור]. L–סריןנדרש לייצור תרכובת כימית בשם פוספטידיל–סרין, לה תפקיד חיוני בהגנה על תאים, הולכה עצבית והגנה על הזיכרון. מחקרים מצביעים על כך שפוספטידיל-סרין משפר את התפקוד הקוגניטיבי [מקור], מפחית דלקת במוח ומונע בהמשך גם מחלות כמו מחלת אלצהיימר ובעיות פסיכיאטריות כמו דיכאון וסכיזופרניה [מקור]. סרין מעודדת הגנה על הגוף בתור תורם חשוב מפחמן אחד למחזור הפולאט, סרין תורם לסינתזת נוקלאוטידים (קבוצה של תרכובות אורגניות. הנוקלאוטידים נמצאים בכל היצורים החיים, ומרכיבים, בין היתר, את החומר התורשתי.), תגובות מתילציה ויצירת NADPH להגנה נוגדת חמצון. טיפול נכון בתאים סרטניים רבים תלויים מאוד בסרין, תכונה המספקת מספר הזדמנויות טיפוליות חדשות במזון כתרופה, בין אם באמצעות עיכוב של סינתזת סרין דה נובו או על ידי הגבלת הזמינות או הספיגה של סרין אקסוגני [מקור].
תרשים של חילוף חומרים של פחמן אחד, נושא שמתרכז בתרשים בשני מחזורים שונים: מחזורי הפולאטהציטופלזמי (משמאל, – ירוק, כלומר המחזור שבתוך הנוזל התאי) וקובלמין – ויטמין B12 – פחמן אחד (C1) כגון מתיל או פורמיל (formyl – פורמילציה) עובר למשל ויוצר את המתיונין (methionine), כשל בו יוצר את ההומוציסטאין ההרסני [מקור].). B12 מציין ויטמין B12. X מציין יעד מתילציה.
פורמילציה מתייחסת לכל תהליכים כימיים שבהם תרכובת מתפקדת עם קבוצת פורמיל (-CH=O). התגובה היא מסלול לאלדהידים (C-CH=O), פורמאמידים (N-CH=O), ואסטרים פורמטים (O-CH=O) [מקור].
הקיצורים: MTHFDmethylenetetrahydrofolate dehydrogenase; ALDH1L1-aldehyde dehydrogenase 1 בני משפחה L1; SHMT-serine hydroxymethyltransferase; MTHFR-methylenetetrahydrofolate reductase; DHFR-dihydrofolate reductase; MTR-methionine synthase reductase; MAT-מתיונין סינתאז; AHCY-adenosylhomocysteinase; CBS-cystathionine β-synthase; B12-ויטמין B12; DHF-דיהידרופולאט; THF-טטרה-הידרופולאט; 5-me-THF-5-methyl-THF; 5-me+-THF-5-methylene-THF; SAM-S-adenosyl methionine; ו-SAH-S-adenosylhomocysteine.מקור האיור – מהמאמר Notes from the 2022 Folate, Vitamin B12, and One-Carbon Metabolism Conference – כאן
מחזור הפחמן הוא חלק מהמחזור הביוגאוכימי של כדור הארץ, במהלכו הופך הפחמן מתרכובת אי-אורגנית לתרכובת אורגנית וחוזר חלילה. בכל מחזור ביוגאוכימי, שמכונה גם מחזור של החומר הדומם, היסוד חנקן, זרחן או פחמן וכן המולקולה למשל החנקן מהאטמוספירה מקובע על ידי חיידקים בקרקע ואלו הופכים אותו מגז למולקולות זמינות לצמח לשם יצירת חלבונים. מולקולות כאלו עוברות שינוי מחזורי על ידי אורגניזמים חיים או תהליכים אחרים, ועוברים דרך צורות גאולוגיות ומאגרים שונים, כולל האטמוספירה, הקרקע והאוקיינוסים. כך אנו מזהים מחזורים ליסודות רבים כולל חמצן, חנקן, זרחן, גופרית, ופחמן נושא דיוננו. מרבית הפחמן בכדור הארץ נאגר בסלעים והשאר נמצא באטמוספירה, בצמחים, באדמה ובדלק מאובנים. במהלך המחזור, מחזור הפחמן, הפחמן עובר בין סוגי המאגרים השונים [מקור]. מחזור הפחמן מאפשר את כל תהליכי החיים וכולל בתוכו גם את מחזור המימן והחמצן. קיים מחזור איטי ומהיר. המחזור המהיר פועל באדם, בבעלי חיים ובצמחים. הפוטוסינתזה (שבצמחים, ובחיידקים מסוימים) למשל או הנשימה תאית (באדם, בבעלי החיים) מוכרים הם דוגמאות למחזור הפחמן הראשון בצמחים השני באדם. צמחים וחיידקים בונים בעזרת ה"פוטוסינטזה" את הגלוקוז הנודע פחמימה בה נמצא כבר הפחמן ושממנה מפיקים הצמחים את האנרגיה הדרושה לפעילות, לוויסות תהליכים, לבניית הגוף ולרבייה.
כשאדם משתמש למשל במיץ הירוק, מולקולת הפחמן (הפחמימה) כאן כגלוקוז עוברת לגופו. הפחמן במארג המזון ממשיך לעבור הלאה גם כאשר אוכל הצמחים מגיע לצלחת שלנו.
מיץ ירוק: נבטים, עלי חסה ערבית, עלי מנגולד גבעולי חרדל טריים מהשדה: לסחוט בג'וסר במהירות האיטית. ולהוסיף ג'ל שטוף היטב מעלה אלוורה.
המולקולה הולכת ומאבדת את האנרגיה שהייתה בה בתחילת הדרך כגלוקוז בתהליך העברת הפחמן כפחמימה אז היא כבר אי-אורגנית, וגם נטולת אנרגיה זמינה. בשלב זה משלימים את המחזור של הפחמן [מקור]. מחזור הפחמן הגדול לא נמצא בגוף האדם הוא כולל רצף של אירועים שהם המפתח להפיכת כדור הארץ למי שמסוגל לקיים חיים. מחזור הפחמן הגדול מתאר את תנועת הפחמן בתהליכים ארוכי טווח של קיבוע פחמן למאגרי פחמן ושחרורם. מאגרי פחמן ביבשה ובאוקיינוס מהווים כיום כרבע מפליטת הפחמן האנתרופוגנית מדי שנה. האיור למטה, באדיבות ויקיפדיה מציג אותו [מקור].
איור של מחזור הפחמן. המספרים השחורים מייצגים את כמות הפחמן שאצורה במאגרים שונים, במיליארדי טונות (GTC- ג'יגה טון פחמן, נכון לשנת 2004). המספרים הסגולים מראים כמה פחמן עובר בין המאגרים בכל שנה. המשקעים בתרשים זה לא כוללים כ-70 מיליון GTC של פחמן בסלעים ובקרוגן.
הפולאט (ויטמין B9) [מיץ ירוק, ירקות עלים ירוקים, (בעיקר כהים כגון תרד, חסה, מנגולד ואורוגולה), ירקות ממשפחת המצליבים (כגון כרוב, ברוקוליוכרובית), שעועית מסוגים שונים, פירות הדר, תפוחי אדמה, אספרגוס, דגנים מלאים, אגוזים, אפונה, בטטה וסלק.]הכרחי, וגורלם של תהליכים בסיסיים בתאים – מסייע לייצור של דנ”א ורנ”א, לתיקון של המרחב הגנטי בהם, לתהליכי מתילציה, שהם תהליכים אפיגנטיים שמשנים לטובה את מצב החומר הגנטי שהתקלקל – הפולאט אחראי גם על סילוק הומוציסטאין.
ירון מרגולין מאסטר בהחלמת הכליות והפחתת כאב – מייסד לחיצות ההחלמה בעת טיפול. צילם עופר ירושלמי.
הומוציסטאין המזיק הגדול לדופן צנרת הגוף [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. הפולאט (ויטמין B9) נחוץ כדי להפוך את ההומוציסטאין לחומצה האמינית מתיונין שאינה מזיקה [מקור] ונמצאת בשעועית, פולי סויה, טופו, נאט שמופיע בתפריטי ההחלמה שניתנים למבקשים לחדש את גמישות העורקים, (עוד על כך במאמרי "עורקים גמישים – הסוד והדרך"), להפחית יתר לחץ דם ולהוריד צורך בתרופות. כדי שזה יקרה, צריך גם מתילקובלמין –ויטמין B12.
בכל מקום בגוף בו יש תחלופה גבוהה של תאים צריך מספיק פולאט (חומצה פולית היא הצורה הסינתטית של פולאט.)
כשנוטלים כתוסף מומלץ על קיבה ריקה. אנמיהמקרוציטית למשל, היא תופעה של מחסור בפולאט (ויטמין B9). מחסור בויטמין B9 גורר יצירה של תאי דם אדומים גדולים מהרצוי הוא המצב שמכונה אנמיה מקרוציטית. יש לשקול לקחת תוסף חומצה פולית במינון של 400 מיקרוגרם מדי יום. ישנם מקרים בהם צריך ליטול מינון גבוה יותר ואין לקחת אותו במינון שמעל ל 5000 מיקרוגרם שהם 5 מיליגרם. חומצה פולית מסיסה במים וככל הויטמינים המסיסים במים גם היא מוגדרת כלא רעילה, גם כשמדובר במינונים גבוהים, כי היא לא מצטברת ברקמת שומן. היא כאמור לעיל, מסיסה במים, וכל כמות שהגוף לא משתמש מגיעה לכליות שמפנות אותה דרך השתן אל מחוץ לגוף [מקור]. הצורה הפעילה בגוף היא 5–מתילפולאט. יש לדעת כי מיקרוגרם אחד של חומצה פולית (החומר התעשייתי, חזק יותר) שווה ל-1.67 מיקרוגרם פולאט (החומר שמגיע מהתזונה למשל מירקות כמו ירקות עליים, קטניות, סלק, וכן מפירות הדר) דורש מינון גבוה יותר לגבי מי מהשניים יעיל יותר לתהליכי ההחלמה בהערה למעלה.
ריכוזי חומצה פולית בסרום משמשים בדרך כלל להערכת מצב הפולאט בגוף; ערך מעל 3 ng/mL מצביע על טווח הנורמה [מקור]. מדד זה, מושפע מתזונתך, והוא עשוי שלא לשקף מצב ארוך טווח. ריכוזי פולאט בתאי האיחסון שבאריתרוציטים נותן לך תמונה נכונה יותר ומדד לטווח ארוך של צריכת הפולאט שלך; ריכוז מעל 140 ננוגרם/מ"ל מצביע על מצב פולאט הולם [מקור]
הביולוג הגרמני חתן פרס נובל לשנת 1910 אלברכט קוסל גילה את ההיסטונים בשנת 1884. Kossel דווח על כך שהצליח לבודד מרכיב שניתן למיצוי על ידי חומצה, דמוי peptone, מגרעיני תאים של אווז לימים ההיסטון (Histone) קבוצה מיוחדת של חלבונים הנראית בגרעינים של תאים אוקריוטיים שמעורבים ביצירת קיפול כרומטין ודנ"א [מקור1, מקור2, מקור3]. היסטונים משמשים כסלילים ל-DNA שמסתחררים לתוכו ויוצרים יחידות מבניות המכונות נוקלאוזומים (nucleosomes), הנראות כחרוזים על חוט [מקור]. נוקלאוזומים אלה, בתורם, קשורים לסיבים של 30 ננומטר, ויוצרים כרומטין דחוס. היסטונים אלה מגבילים את ה-DNA מלהתפתל ולהסתבך, ובכך מגנים על ה- DNA מכל נזק [מקור]. קוסל החל לחקור את ההרכב הכימי של חלבונים, את השינויים בחלבונים במהלך ההמרה לפפטון, וכן את מרכיבי הפפטידים של תאים עד שהגיע להיסטון [מקור]. השם היסטון נטבע מאוחר יותר על-ידי פייר שמבון (Pierre Chambon) [מקור]. גניםהיסטונים נחקרו מאז בהרחבה, כשההשלכות על חילוף החומרים ב-DNA נוכח נזקים אפשריים וקיימים של אבלציה (צריבה), מחיקה ומוטציה נקודתית של גן היסטון על ידי מדענים רבים ומשמשים כיום, מקור ותשובה לסקרנותנו ושימוש יעיל בתהליכיהחלמה. יצויין כי היסטון מוכר כיום כחלבון טעון חיובית שחיוני לאריזה היוצאת דופן בצפיפותה של ה-DNA בכרומוזומים [מקור], והקומפלקס של DNA במארז עם היסטון הוא הכרומטין.היסטוניםשמורכבים מחומצות האמינו ליזין (פולי תורמוס, פולי סויה, עדשה תרבותית, שעועית, חומוס, פול ואפונה), וארגינין (חומוס גרעיני דלעת, ואצות [מקור].), המרכיבים הבסיסיים ביותר של כרומטין, יכולים לשנות את תפקוד הגן ואופן הביטוי של הגן בכלל זה כשמדובר בגן הפגוע הוא ענייננו. שכן
אזורים בכרומוזום בהם הגנים פעילים במיוחד ארוזים באופן רופף יותר סביבי ההיסטון, ואילו אזורים בכרומוזום בהם גנים כבויים או פחות פעילים, אריזתם סביב ההיסטוניםמהודקת יותר
[מקור]. מוטציות המשפיעות על ארכיטקטורה גרעינית ובכלל זה על ההיסטונים הוכחו כגורמות לוויסות שגוי של ביטוי גנים גם אם הם בריאים ומה שמוביל להפרעות התפתחותיות ולמחלות [מקור1, מקור2, מקור3].
הנוקלאוזום, הוא אבן הבניין הבסיסית של הכרומטין. הוא מכיל 147 זוגות בסיסים (bps) של DNA העוטפים ב-1.7 סיבובים ליבה אוקטמרית (Octamer -אוקטמרי של חלבוני היסטון [מקור]. חשוב לדעת כי
השילוב של וריאנטים היסטונים (האיזופורמים הלא-אלליים של היסטונים קנוניים) הוא מנגנון אפיגנטי וקרש קפיצה להחדרת שינויים בנוקלאוזומים, תוך שינוי התכונות הכימיות והפיזיקליות של הכרומטין.
בשנים האחרונות יש עניין מחודש בהבנת המנגנון המולקולרי של ויסות כרומטין מעקב אחר שינויים בהיסטון ובקרת תעתוק [מקור]. מה שהוביל להבנה שוריאנטים של היסטונים מעורבים בשפע של תהליכים גרעיניים והם חלק חשוב מהזיכרון האפיגנטי של התא [מקור1, מקור2]
ההיסטונים הם קומפלקס של שמונה חלבוני היסטון שנראים במרכז חלקיק הליבה הנוקלאוזום והמבנה עצמו כולל את הליבה האוקטמרית של חלבוני היסטון, H2A, H2B, H3 ו-H4 [מקור1,מקור2] שהוזכר לעיל. בנוסף לכך, ההיסטונים מורכבים משני תחומים: תחום N–טרמינלי בסיסי ותחום C–טרמינלי בקפל ההיסטון [מקור]. הזנבות H3 ו-H4 N-טרמינליים שמייצגים את האתרים שבהם מסלולי העברת אותות משפיעים על מבנה הכרומטין, וזנבות ה-N-טרמינליים ידועים כאתרים של זרחון היסטון, אצטילציה ומתילציה. שינויים אלה משפיעים באופן דרמטי על מבנה הכרומטין ועל אגירת DNA, על ידי השינוי באינטראקציה של היסטון-DNA כדי לסייע לתהליך השעתוק, הרפליקציה של DNA ותהליכי התיקון ב-DNA. כך ששינויים אלה, הקשורים בקורלציה הדוקה לשינויים בתכונות הפונקציונליות של הכרומטין, רבי השפעה ונושא התענינותנו. כאן מתרחשת מה ההשפעה על הפעילות הגנטית. [מקור1, מקור2, מקור3]
לפני שנסגור את הדיון המורכב בקשר להחלמה מאנמיה ומדדי טרנספרין נמוכים נשאר עוד נושא הנוגדנים האנטי-היסטונים. הם תת-קבוצה של משפחת הנוגדנים האנטי-גרעיניים (anti-nuclear antibody). נוגדנים אלו משמשים סמן למחלת הזאבת, בייחוד במקרים של זאבת ממקור תרופתי (Drug-induced lupus), אך הם גם כרוכים במחלות אוטו-אימוניות אחרות כגון תסמונת Sjogren, דרמטו-מיוזיטיס או rheumatoid arthritis.
הצרות הגדולות מופיעות נוכח הנוגדנים אנטי-היסטונים הם נוגדנים עצמיים שהם תת-קבוצה של משפחת הנוגדנים האנטי-גרעיניים, והם מכוונים במיוחד אל חלבון ההיסטון או למתחמי היסטונים [מקור] נוגדנים עצמיים כנגד היסטונים (AHA) Anti-histone antibodiesAHA הם חלק ממשפחת הנוגדנים העצמיים כנגד מרכיבי הגרעין ומוכרים כמעודדים מחלה של דלקת מפרקים, זאבת אדמנתית מערכתית [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. החוקרים טרם חשפו כיצד הנוגדנים העצמיים לכלל ההיסטונים נוצרים [מקור]. הם יכולים להיות מסוג IgM הוא אף סוג הנוגדן המופיע ראשון בדם נוכח חשיפה ראשונית לאנטיגן זר. או IgG, הנוגדן בעל התגובה החיסונית היעילה ביותר, נוגדן שנמצא כבר בגוף נוכח חשיפה קודמת לאנטיגן. או שהם מכילים סדרה הטרוגנית של 2 סוגי האימונוגלובולינים [מקור]. לאחרונה החלו להיחשף עדויות לכך שנוגדני אנטי-היסטון מסוג IgG או IgM נוצרים כתוצאה מחשיפה לתרופות שנתנות לאנשים על ידי רפואת הממסד [מקור].
לסיכום – הליפוף הסבוך של ה-DNA סביב ההיסטונים מגן על החומר הגנטי ואפשר למולקולת DNA, כפי שנלמד למעלה אשר אורכה המתוח כ-1.8 מטר, להיצטופף בתוך גרעין התא הזעיר, שאורכו נמדד בננומטרים [מקור]. ההיסטון – הוא למעשה חומת המגן של ה-DNA. חומה שבנויה מחלבונים. בתוך החומה הזאת נמצא הדנ"א מוגן סליל כפול שארוז בתוכה ושמור היטב. חלבוני החומה האלה מכונים היסטונים, ההיסטונים הם חלבונים בעלי מטען חיובי, מבנה החומה מורכב, אבן יסוד שבונה מכלול גדול יותר ומאוד חשוב שנקרא כרומטין –מכונה גם – נוקלאוזום [מקור]. המבנה הזה דינמי ויכול להשתנות (הכרומטין נע) במהלך חיי התא מבחינת הצורה וההרכב (מה שמכונה גם מחזור התא) [מקור]. הכרומטין, נושא את מבטנו כי מסתבר כיום, שהוא עוד מרכיב מכריע שמארגן את הגנום, ומי שמכוון את פעילות ה-DNA [מקור]. בהחלט גם הוא יעד שלנו בבקשנו החלמה.
בדרך כלל, מתילציה ("שינוייםאפיגנטיים" או שינוי כימי ישיר ל-DNA) של היסטון מובילה למבנה כרומטין מעובה ולדיכוי ביטוי גנים [מקור]. שאריות ליזין (פולי תורמוס, פולי סויה, עדשה תרבותית, שעועית, חומוס, פול ואפונה) וארגינין (חומוזס, גרעיני דלעת, ואצות [מקור].), יכולות להפעיל שינוי כימי ישיר ל-DNA – כלומר המתילציה שאנו מבקשים להפעיל על ההיסטונים. תצפיות ותיקות הראו שאצטילציה של היסטון בפירוק כרומטין מביאות פתיחת הגישה אל הכרומטין לגורמי שעתוק (TFs) ולפולימראזות RNA, מה שמגביר את שעתוק הגנים [מקור]. המחקר החדש ויותר מכך התוצאות בפועל שנראות בקליניקה שמובילה תהליכי החלמה אינו מאפשר לנו לחשוש ממתן כוסמת ירוקהנאטו, או עדשים ותורמוס בהקשר זה – ההגדרה של "מתי ואיפה" תתרחש האצטילציה ההיסטונית החלה להחקר וסיפקה רמזים חדשים לתפקודים של אירועי אצטילציה בודדים כמו גם לרמות גלובליות של אצטילציה בהיסטונים מרובים [מקור]. במקביל מתרחשות אינטראקציות משפרות-פרומוטר (EPIs) שמאפשרות על ידי יצירת לולאות כרומטין, מתיחות של רצף גנומי על אותו כרומוזום לקרבה פיזית קרובה יותר זה לזה מאשר לרצפים מתערבים [מקור]. לולאה כזו מתרחשת בין משפרים ומקדמים וגם בין אלמנטים מבודדים טוענים Kadauke and Blobel [מקור]. מפעילי שעתוק הקשורים ל-Enhancer מקיימים אינטראקציה פיזית עם Pol II וגורמים אחרים במקדמים נלווים דרך לולאות הכרומטין הללו כדי לקדם את השעתוק [מקור]. עיכוב של p300/CBP מדולדל אצטילציה באלמנטים משפרים ברחבי הגנום ומה שהראה שיכול להביא לפגיעה בביטוי של TFs אונקוגניים מרכזיים [מקור1, מקור2]. הרגולציה הדינמית של אירועי אצטילציה מעידה על הממצא ש-HDAC3, כחלק מ-NCOR/SMRT (מתווך קולטן גרעיני/מתווך משתיק לקולטני רטינואיד ובלוטת התריס), פוגע בתפקוד p300/CBP בשורות תאים מיאלומה נפוצה [מקור1, מקור2]. הסרת H3K27ac אפשרה לאחר מכן מתילציה באתר זה, גילויים אלו שבים ומחזקים את המצב המודחק בדומה לוויסות המתילציה, גם האצטילציה (הוספת קבוצת אצטיל) מווסתת על ידי אנזימים: היסטון אצטיל טרנספראז מוסיףקבוצות אצטיל [מקור], והיסטוןדאצטילאזות [מקור].(HDACs) מסירים אותן.
מחזור מתיונין (Met) (חסה, תפוח עץ, שעועית שחורה, שעועית ירוקה, עדשים, אגוזי קשיו, פולי סויה, פירות יער, נבטי ברוקולי ובננה. כמות גדולה נמצאת בשרימפס
[מקור])נחקר והשפעתו על מחלות כרוניות כיום לא מוטל בספק [מקור] – מחזור המתיונין (The methionine cycle) כולל סדרה של תגובות שמשנות קוטלות ומחדשת מתיונין [מקור]. תהליך זה חיוני לתפקודים תאיים רבים, כולל סינתזת פוליאמינים, סינתזת DNA, איזון חיזור ומתילציה של DNA והיסטון שהוזכרו לעיל [מקור]. מתיונין (Methionine) מעורב בייצור של ציסטאין [מקור], ממנו מתפתחים גלוטתיון ("נוגד החמצון המאסטר") וטאורין [מקור] היא אחת מעשר חומצות האמינו החיוניות לאדם, אותן הגוף לא יכול לייצר, והוא תלוי בקבלתה דרך תזונה מאוזנת: אגוזי קשיו. חומצה אמינית שמשמשת להעברת קבוצות מתיל בגוף ויצירה ופירוק של תרכובות שונות, כולל נוירוטרנסמיטורים וחומצות גרעין. תפקיד חשוב נוסף של מתיונין הוא המרתה ל S-adenosylmethionine, או "SAM" אשר ממלא תפקיד קריטי בהעברת קבוצות מתיל לביומולקולות שונות, כולל DNA, ומסייע בתיקון גנים שמנהלים תחלואה [מקור1, מקור2, מקור3]. SAM שמקורו במתיונין משמש גם בייצור של קריאטין, מולקולה חשובה לאנרגיה סלולרית [מקור1, מקור2] למאמרי
מתיונין – יכול להמיר עצמו למולקולה בשם SAM, שהוזכרה וזו בהמשך יכולה לשנות את ה-DNA – מתילציה על ידי הוספת קבוצת מתיל (אטום פחמן ואטומי המימן המחוברים לו) [מקור].
מקורות טובים למתיונין במסגרת המזון כתרופה הם: חסה, תפוח עץ, שעועית שחורה, שעועית ירוקה, עדשים, אגוזי קשיו, מקדמיה, פולי סויה, חלב סויה, נאטו, טופו, פירות יער, נבטי ברוקולי, פטריות, ובננה. כמות גדולה נמצאת בשרימפס
לסדרת המאמרים על עשרת המזונות הטובים ביותר לתהליכי החלמה לחולי כליה – כאן.
מחזור המתיניון נקשר במחזור הגופרית. במחזור המתיונין, נושא שהוזכר לעיל קבוצת המתיל של מתיונין נפעלת על ידי ATP עם תוספת של אדנוזין לגופרית של המתיונין, ליצירת S−Adenosyl Methionine (SAMe) – המשמשת כספקית מרכזית של ‘קבוצות מתיל’ שדרושה לתהליכי המתילציה בגוף, לרבות מתילציה של דנ”א. הסרת קבוצת המתיל מ- S-אדנוזין-מתיונין (SAMe) יכולה להזיק כי היא גורמת מידית ליצירת S−Adenosyl Homocysteine (SAH), מה שהופך לחומצת האמינו הומוציסטאין (על ידי הסרה של מולקולת האדנוזין). במצב הבריא, הגוף לא נשאר עם ההומוציסטאין זמן רב. -הנזק לא נגרם. הגוף קם על ההומוציסטאין ומשנה לטובתו את ההומוציסטאין בשלוש דרכים שונות: בתאי כבד (ורק בתאי כבד) על ידי הפירידוקסל (ויטמין B6) הומוציסטאין נכנס, באופן בלתי הפיך, למסלול הטרנססולפורציה (שם הוא מזרז על ידי ויטמין B6) ומייצר את חומצת האמינו ציסטאין (שום, בצל, ברוקולי, כל סוגי הפלפל גם יוגורט, עדשים, וצדפות [מקור]). החוקרים מצאו כי 60% מההומוציסטאין עובר לכבד בו חל עליו חילוף חומרים זה שהופכו לציסטאין על ידי הטרנססולפורציה, כאשר הגלוקוקורטיקואידים אף מגדילים את האחוז הזה. ציסטאין מאוד משמעותי לשמירה על בריאות הגוף הוא יכול להיות משולב בחלבונים, אך ידועה מכול יכולתו להשתתף ביצירת הגלוטתיון Glutathione ו-N-אצטיל-ציסטאין (NAC)(GSH), דבר נוסף שנקשר כאן הוא החמצן ליצירת חומצת האמינו טאורין. אם הומוציסטאין לא נכנס למסלול הטרנססולפורציה, ניתן להמיר אותו בחזרה למתיונין. חזרתו למתיונין מתבצעת על ידי הוספת קבוצת מתיל באחד משני מסלולים. עבור מסלול אחד של הוספת קבוצת מתיל, אנזים מתיונין סינתאז נכנס לתמונה ומזרז את ההעברה של קבוצת מתיל מחומצה פולית (MTHF) להומוציסטאיןבסיוע ויטמין B12, לשם כך הוא לוקח את קבוצת המתיל מ-MTHF ומוסיף אותה להומוציסטאין. במסלול אחר (רק בכבד), בטאין (TMG) הוא המקור לקבוצת המתיל המועברת להומוציסטאין ומנטרלת או משנה אותו.
תוספי פולאט (5-methyl-THF) בהבדל מתוספי חומצה פולית הם המומלצים בבואנו לבקש תהליכי החלמה. כמו כן המבקש להחלים נדרש להוסיף לתפריט באופן כללי גם חסה, תפוח עץ, שעועית שחורה, שעועית ירוקה, עדשים, אגוזי קשיו, מקדמיה, פולי סויה, חלב סויה, נאטו, טופו, פירות יער, נבטי ברוקולי, פטריות, ובננה. יש לציין שחלק מהמזונות אסורים לחולי כליה, אחרים לחולי גאוט או אנמיה וכו' – על כן יש לבחון את תמונת המחלה על-ידי עיון מעמיק בבדיקות המעבדה כדי לאפיין מינוני תזונה מדויקים. במקרים הנזק בכמות עודפת ויש להישמר.
בניסויים בתרבית תאים, סיבי תזונה מסיסים ומרכיבים אנטי אוקסידנטיים ואנטידלקתיים תזונתיים, וויטמינים כויטמיןE, ויסודות קורט כמו סלניום (אגוזי ברזיל) נמצאו משפרים את איכות הסביבה התוך גופית ובמיוחד את המטריקס – הנוזל התוך גופי, ומי שמעכבים את הפעילות או הביטוי של מתיל-טרנספראזות על הDNA. כתוצאה מכך, גנים מושתקים והם כפי שמאמר זה מסביר, מבצעים פונקציות מפתח בתהליכים תאיים כגון ניקוירעלים, בנייה, בקרת צמיחה של תאים או תיקון DNA ובלימת שדר למחלה מופעלים מחדש ותורמים למניעת מחלות כרוניות קשות ביותר.
גרגרי חומוס – מתכון למטה – ריכוזי הכולסטרול בדופן העורק נבלמו על ידי תוספת נפלאה של מתיונין (חומוס, גרגרים) – חומצה אמינית חיונית שיכולה להגיעה אליך גם ממקורות תזונתיים נוספים כגון פולי תורמוס, פולי סויה, טופו משי תוצרת בית, עדשה תרבותית, שעועית, ואפונה. בשנת 1953 פרדריק ג'ון סטארה (Frederick Stare) ועמיתיו מצאו כי ריכוז הכולסטרול בדופן העורקים יורד, נבלם, נעלם במעבדה שחקרה את השפעת הכולסטרול על אבדן גמישות העורקים על ידי מתן מתיונין תזונתי. מזון כתרופה – הצביע לתדהמת החוקרים על קשר בין מזון כתרופה וגמישות העורקים כולל החלמה מטרשת עורקים לשטוף היטב במסננת את גרגירי החומוס ולסנן. . – לטגן בשמן בסיר את פלפל אדום עד להשחמה. להוסיף שום כתוש לפי הטעם ומיד את צרור הכוסברה הקצוצה. מערבבים ומוסיפים את גרגירי החומוס, שהושרו ללילה במים, (500 גרם) ואת התבלינים (במידה ומשתמשים באבקת מרק עוף וודאו שהיא כן מכילה מונוסודיום גלוטמט – על נושא זה במאמרי מלח מונוסודיום גלוטמט ויתר לחץ דם – כאן. אני מוסיף אבקת מרק בטעם עוף – 2 כפות שטוחות – סה"כ (24 גרם)אל תוסיפ מלח אם אתם מבקשים לסלק יתר לחץ דם – כאן פלפל שחור -1/4 כפית שטוחה. פפריקה מרוקאית מתוקה בשמן -2 כפות שטוחות כמון – 1/2 כפית שטוחה – סה"כ (2 גרם) כורכום –1/2 כפית שטוחה. מערבבבים מוסיפים 2.5 כוסות מים ומבשלים בסיר מכוסה על אש נמוכה למשך כ- 40 דקות עד לריכוך הגרגירים מערבבים מדי פעם במהלך הבישול. מי שאוהב חריף יכול להשתמש בפפריקה אדומה חריפה או להוסיף בטיגון גם פלפל חריף חתוך לפרוסות. מי שרוצה רוטב נוזלי יותר יכול להוסיף עוד כוס מים.
סיבי תזונה ונוטריאנטים
באופן כללי, ההמשגה: "שינוייםאפיגנטיים" מתייחסת לשינויים במתילציה של DNA, שינויים בהיסטונים, כמו גם RNA רגולטורי, כולל RNA ומיקרו-RNA לא מקודדים וארוכים. אחרון חומצות האמינו ליזין(פולי תורמוס, פולי סויה, עדשה תרבותית, שעועית, חומוס, פול ואפונה), וארגינין (חומוס גרעיני דלעת, ואצות [מקור].) הן מזון כתרופה לתיקון מצבי כשל גנטי שיש להתאים מינון נכון גם כאן כשמדובר בהן. הוספה של קבוצת אצטיל מעודדת את האצטילציה שמווסתת על ידי אנזימים מסוג: היסטון אצטיל טרנספראז [מקור]. ליזין (Lysine = כוסמת ירוקה, סויה, פולי תורמוס, פולי סויה, עדשה תרבותית, שעועית, חומוס, פול ואפונה גם היא אחת מ-20 חומצות האמינו הנפוצות בטבע. יכול גם להיות תומכת אצטילציה. אצטילציה של היסטון מובילה בדרך כלל למבנה כרומטין פתוח והוא שמקדם ביטוי גנים ומחלה. למזלנו ההיסטוןדאצטילאזות (HDACs) מסירים אותן [מקור]. בנוסף יתר ארגינין מנמיך את ספיגת הליזין שמגיע מהמזון במעי. לכן אנו רואים שבמקרים מסוימים הגם שהמזון מכיל ליזין וארגינין למשל בכוסמת ירוקה אני מוסיף ארגינין כתוסף מזון על מנת להנמיך את נוכחותה של הליזין.
הערה – במקרים שנדרש תוסף תזונה על מנת להגביר את המינון במזון כתרופה אין לתת תוסף ליזין במצבי אנמיה וטרנספרין נמוך או תיקון גנטי אחר שנושאו תיקון המעטפת – תיקון היסטין ומניעת מבנה כרומטין פתוח כמו במיאלומה נפוצה ובלימפומה שאינה הודג'קין, כי בזמן שאנו מבקשים את הטיפול של הארגינין בבעיה הליזין מפריע ועלול לפתוח את הכרומטין ולהשטיח או לרדד את חומת ההיסטונים. במצבים אלה יש צורך בתפריט דל ליזין ויתר בארגינין (הגם ששניהם מככבים באותן מנות חומוס – הגרגרים, נאטו, עדשים, וכוסמת ירוקה מונבטת) ליזין יונמך וארגינין או L-ארגינין יוגבר יוסף כתוסף מזון. יש לזכור כי ליזין וארגנין מתחרות בספיגה זו בזו ולהיפך
מזוןכתרופה מצליח לתקן גנים, לבלום מתילציה של DNA הקשורהלמחלה כרונית ותהליכי ההחלמה הנדרשים במקרי אנמיה ומדד של טרנספרין נמוך.
בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –
למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.
For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such
