המפריעון Vaxinia – CF33 בפעם הראשונה הוזרק בניסוי קליני וירוס קוטל תאי סרטן.

סרטן / ONCOLOGY מדענים הצליחו לגייס נגיף טבעי להילחם למעננו נגד גידולים אלימים במוח, או ברקמות הגוף בלי לפגוע ברקמה הבריאה הסובבת אותם. לא כל צרה, בטבע, היא צרה צרורה כך למשל, הדבקה בנגיף אחד יכולה לסייע לגוף להתגונן מפני נגיף אחר. עיתון המדע החשוב סינס פרסם ב 23 במאי השנה 2022 כי מפתחי תרופה – במרכז הטיפול והמחקר בסרטן בלוס אנג'לס (he City of Hope cancer care and research center in Los Angeles) וחברת הביוטק אימוג'ין מאוסטרליה – הכריזו (Daneng Li) על הצלחת הניסוי הקליני הראשון בבני אדם נגועים בסרטן [מקור]. כשמוביל המחקר הוסיף בהתרגשות ואמר: "אנו מאמינים של-CF33-hNIS יש פוטנציאל לשפר את התוצאות עבור המטופלים שלנו." [מקור]. מקור הצילום בצילום מסך מהמאמר Virus-Like Particles in Biomedical Applications: Recent Advances and Future Prospects – כאן

אף אחד עדיין לא יודע בוודאות אם CF33-hNIS יפעל לטובה ויבצע את אותם פלאים שמרגשים את המשקיעים, אבל אם הוא יכול, לחסל את הסרטן גם אל מעבר לשבוע, ולמנוע פגיעה בשריר הלב ועוד תסמינים הדבר בהחלט יכול להפוך לטיפול השני בווירוס האונקוליטי המאושר על ידי ה-FDA לסרטן, בעקבות תרופה בשם Talimogene laherparepvec (T) -VEC), גרסה מתוקנת של וירוס הרפס סימפלקס, המשמש לטיפול במלנומה.

Alick Isaacs.png
הדבקה בנגיף אחד יכולה לסייע לגוף להתגונן מפני נגיף אחר. כשאליק אייזקס בצילום למעלה (ויקיפדיה) וגי'ן לינדנמן (Alick Isaacs, Jean Lindenmann) גילו כיצד מתחולל התהליך הזה העולם נדהם. עד לאותה תגלית, סברו החוקרים כי הנגיף הראשון שפלש למשל לגופנו, מפריע, בדרך כלשהי, לפעולתו של הנגיף השני. אבל אייזקס ולינדנמן הראו, שבתגובה לפלישת הנגיפים, התאים החיים עצמם (המחקר בוצע בעוברי תרנגולת) מייצרים חומר שמפריע לפעילות הנגיפית. הם שכינו את החומר "אינטרפרון" ("מפריעון")מסומן IFNs [מקור]. אליק אייזקס Alick Isaacs וירולוג סקוטי – מקור הצילום בויקיפדיה – כאן

תרופה ניסיונית שמכילות את החומר המפריע לנגיפים ולדרכי הפעולה שלהם נגד סרטן בשם CF33-hNIS, או Vaxinia מעוררת ענין רב.

היא למעשה מפריעון ווירוס קוטל סרטן שהוזרק לאדם ומה שנחשב לטיפול חדשני. נושא שפורסם בתחילת יוני 2022,

מדובר בנגיף אונקוליטי, סוג של וירוס שיכול להדביק ולהרוג תאים סרטניים מבלי לפגוע ברקמות הבריאות. 

וירוס Vaxinia  או Vaccinia (VV) הוא חלקיק גדול ומורכב המכיל גנום DNA דו-גדילי יחיד של כ-190 קילו-בייטים, המקודד כ-150-200 חלבונים [מקור]. אינו גורם למחלות בבני אדם, [מקור] נשאר בציטופלזמה ואינו חודר לגרעין התא של המארח במהלך כל מחזור החיים, ולכן אינו משתלב בגנום של המקבל אותו בהזרקה הוא מופיע בתרופות (כגון אימונוגלובולין של –Vaxinia ו, cidofovir) נמצא יעיל בכל זיהומי חיסון פוטנציאליים, ובעבר ניתן בבטחה לחולים עם סרטן מתקדם [מקור1, מקור2].

Michel ravel.jpg
מישל רֶבֶל (1938) הוא ביוכימאי ישראלי. עד 2010 היה פרופסור מן המניין במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע.[1] חתן פרס ישראל לרפואה לשנת תשנ"ט. מישל רבל נודע במחקר האינטרפרון שהוביל לפיתוחה של תרופה לטיפול במחלת הטרשת הנפוצה, וכן הוא עוסק באתיקה ומוסר במדע.  מקור הצילום – ויקיפדיה – כאן.

פרופ' מישל רבל שעלה לארץ בשנת 1968 והצטרף למכון ויצמן למדע גילה גורמי בקרה המווסתים את שלב התחלת התרגום (איתחול) של המידע הגנטי ממולקולות של אר-אן-אי (rna) לחלבון. באותה עת, הידע על תכונות החומר המפריע לנגיפים ולדרכי הפעולה שלהם היה מועט מאוד, והמדען שהגיע אלינו ממכון פסטר בפריז, החל לחקור את דרכי הפעולה של האינטרפרון (IFNs) והשפעותיו על ביטוי הגנים בנגיף. בשנת 1970 נפגש פרופ' רבל עם שני מדענים מארגנטינה שעבדו בפריס על הכנת אינטרפרון גולמי, ארנסטו ורבקה פלקוב, והחל לשתף עמם פעולה. שיתוף פעולה זה הניב, תוך זמן קצר יחסית, מאמר שבו הראו המדענים כיצד

האינטרפרון מפריע לפעילותם של נגיפים שנושאים את המידע הגנטי שלהם במולקולות אר-אן-אי, במקום די-אן-איי (29 בנובמבר, 1972 Nature). עם נגיפים אלה נמנה, בין היתר, נגיף הפוליו.

האינטרפרון מעביר לתאים מסר, או פקודה, כאשר הוא נקשר לקולטן מסוים, המוצג על קרום התא. פרופ' מישל רבל גם הראה שהגן אשר מקודד את הקולטן הזה נמצא על כרומוזום 21 של האדם. התרופה "רביף" של חברת "סרונו" השוויצרית לשוק לטיפול בטרשת נפוצה מבוססת על המחקר של מכון ויצמן (רביף" נמכרה על-ידי חברת "מרק-סרונו" בהיקף של 1.45 מיליארד דולר כבר בשנת 2006). הודות למחקרים אלה הוכר מכון ויצמן למדע בקהילה המדעית הבין-לאומית כאחד משלושת מרכזי המחקר המובילים בחקר מנגנוני הפעילות של האינטרפרון [מקור].

בשנת 1995 גילו רופאי עור שעבדו עם פרופ' רבל, כי מריחה מקומית של אינטרפרון ביתא (IFNβ) מונעת במקרים רבים חזרה של תסמיני הרפס באיברי המין. 

רוב זני הוירוס vaccinia VV שימשו כחיסונים בתוכנית לחיסול האבעבועות השחורות של ארגון הבריאות העולמי (1966-1980). בארה"ב, זן ה-VV העיקרי שנמצא בשימוש היה Dryvax – הוא ששימש כחיסון נגד אבעבועות שחורות עד 2008, כאשר הוא הוחלף ב-ACAM2000 (Acambis, Inc.™), נגזרת יחידה של וירוס vaccinia או Vaxinia נמצאה מטוהרת פלאק של Dryvax [מקור1, מקור2].

יחד עם זאת יש לציין מה שלא מככב במסיבת העיתונות – כי חיסון ACAM2000 הוכח בסקר לבבי קפדני ביותר כגורם לשיעור גבוה באופן בלתי צפוי של דלקת שריר הלב ודלקת קרום הלב.

בכל זאת ה ACAM2000 קיבל את אישור מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) באוגוסט 2007, והחליף את Dryvax עבור כל החיסונים נגד אבעבועות שחורות בפברואר 2008 [מקור].

הגם שמדובר באסטרטגיה ששורשיה במכון פסטר וויצמן מלפני מעל ל 50 שנים זו אסטרטגיה חדשה להפעלת מערכת החיסון אשר מכוונת אל אתרי הגידול והיא ביסודה אותו שימוש בנגיפים אונקוליטיים (כאלה שמדביקים תאים סרטניים וקוטלים אותם). הם הוירוסים האונקוליטיים בהחלט יכולים לשפר את החדירה של תאי החיסון למרחב החולה, ובכך להפוך גידולים "קרים" לגידולים "חמים", שעלולים להוביל להיענות טובה יותר לגישות האימונותרפיה המשולבות [מקור1, מקור2, מקור3]. כלומר השימוש הכימותרפיה נמשך. דוגמא נוספת כך נמצאה על ידי מדענים מאוניברסיטת לידס ומהמכון לחקר הסרטן בלונדון  שנגיף, שנמצא בגופנו באופן טבעי, יכול לשמש טיפול יעיל בחולים עם סרטן מוח או סוגי סרטן אחרים שהתפשטו למערכת העצבים המרכזית. מדובר במקרה זה בנגיף T3D mammalian orthoreovirus type 3 שנמצא במערכת הנשימה שלנו ואינו גורם למחלה, אבל יכול לשמש כתרופה. כבר, לפני כעשור התגלה שהT3D מסוגל להרוג תאים סרטניים בלי לפגוע בתאים הבריאים שבסביבה.

T3D אינו הנגיף היחיד בעל התכונה המופלאה הזו. הוא שייך לקבוצה של נגיפים אונקוליטיים, שיכולים להדביק תאים סרטניים ולהשמיד אותם אך אינם מזיקים לתאים הבריאים שלצידם. מחקרים קודמים השתמשו בהם כדי לחסל סוגי סרטן שונים, אבל עד היום לא האמינו שהם יוכלו לעבור דרך מחסום דם-מוח ולתקוף גידולים גם במוח עצמו [מקור].

נוסף על החדשות הטובות הללו נמצאה בגידולים של המטופלים בסרטן מוחי והוזרקו בוירוס vaccinia -VV גם נוכחות גבוהה של אינטרפרונים (IFNs) – אותם החלבונים ששבים ומככבים במאמר זה ומפעילים את תאי מערכת החיסון. האינטרפרונים הללו משכו אל הגידול תאי דם לבנים שנלחמו בו במוח ובדרך שאינה מובנת עדין עברו את מחסום הדם מוח (Blood-Brain Barrier). האפשרות להזריק את הנגיף ישירות למוחם של החולים דורשת ניתוח פולשני למוח, ויש גבול למספר הפעמים שאפשר לעשות זאת לחולה. לכן צוות המחקר החל לחפש דרכים אחרות. תשעה חולים שסבלו מגידולים גרורתיים במוח, כלומר גידולים שמקורם במקומות אחרים בגוף, או מסרטן מוח מסוג גליומה, שקשה מאוד לטפל בו. לאחר הטיפול, הוסרו הגידולים מראשי כל החולים בניתוח. החוקרים הופתעו אז, לגלות כשלקחו דגימות מהגידולים שהוסרו והשוו אותם לגידולים של חולים אחרים שלא קיבלו את הטיפול, את הנגיף שהוזרק לדמם. מה שהוכיח בבירור שהנגיף הצליח לעבור את מחסום המוח ולהגיע לתאים הסרטניים.

אינטרפרונים (IFNs) – או החלבונים שמפעילים את תאי מערכת החיסון הגיעו ליעד שלא היה ידוע כאפשרי עד כה. הם חלבונים שמהווים חלק ממערכת החיסון של הגוף.

בקו ההגנה הראשון של מערכת החיסון נמצאת משפחה של חלבונים מיוחדים הנקראים אינטרפרונים (interferons, IFNs). האינטרפרונים התגלו כנזכר מזמן, והוכרו כחלבונים המופרשים על ידי תאי הגוף בתגובה להדבקה בנגיפים, בחיידקים או בטפילים. האינטרפרונים מופרשים באופן טבעי בכמות מאוד קטנה. הם שייכים למשפחת הציטוקינים (cytokines), מולקולות איתות המאפשרות תקשורת בין תאי מערכת החיסון ובינם לבין שאר תאי הגוף. אלפא (IFNα) הנוצר בתאי דם לבנים בלבד שיך לאינטרפרונים, ביתא (IFNβ) שונה ממנו, גם הוא שיך לאינטרפרונים, אלא שהוא נוצר בכל תאי הגוף הנמצאים באיברים שונים, ולא רק בתאי דם לבנים. האינטרפרונים האלו (IFNβ) משמשים כתרופה למצבים רפואיים כשהם מוחדרים בכמות גדולה יותר, כמות שהגוף לא מייצר בעצמו. משמשים כתרופה למשל בטרשת נפוצה ודלקת כבד נגיפית מסוג C. סוג נוסף של אינטרפרונים הם חלבונים המהווים חלק ממערכת החיסון של הגוף, בטבע גם הם נמצאים במינון קטן מאוד, כתרופה הם משמשים כיום בריכוז גבוה שכדי להגיע אליו פותחו שיטות מאוד חכמות, חלקן במכון ויצמן. האינטרפרונים בצורתם המרוכזת משמשים כתרופות למגוון מחלות – מסרטן ועד מחלות אוטואימוניות ואסטמה או פוליו שנרמזו למעלה. תופעות הלוואי לא מובנות עדיין, אך הן כבכול תרופה כמעט לא מתפרסמות באותו אופן שמתפרסמות ההצלחות קצרות המועד. הבעיות לכאורה מתחילות לאחר זמן בדרך כלל.

האינטרפרונים (IFNs) נחלקים לכמה סוגים. אינטרפרון אלפא (IFNα) הנוצר בתאי דם לבנים בלבד. הוא גורם לחיזוק מערכת החיסון של החולה. משום כך משתמשים כיום באינטרפרונים מסוג אלפא להפחתת היכולת של התאים הסרטניים להתגונן מפני מערכת החיסון, וכך להאטה ואפילו לבלימה של התפתחות מחלת הסרטן בגוף.

אינטרפרונים מסוג ביתא (IFNβ) נוצר בכל תאי הגוף הנמצאים באיברים שונים, ולא רק בתאי דם לבנים (כמו אינטרפרון אלפא), והם משמשים כתרופה למצבים רפואיים כגון טרשת נפוצה ודלקת כבד נגיפית מסוג C.

 האינטרפרונים מסוג גמא (IFNγ), הם קבוצה נוספת במשפחת אינטרפרונים. אינטרפרון גמא מופרש מתאי האינטרפרונים מסוג גמא  (IFNγ) מופרשים מתאים שנקראים תאי T ו-NK הם תאים של מערכת החיסון. בעיקר, תאי T ידועים כמעוררים תגובה חיסונית, ותאי NK מוכרים כמי שמפרישים אנזימים מחוררים ומעכלים את הנגיף. לאינטרפרון גמא תפקיד חשוב בהתמודדות עם פתוגנים ובהפעלת תהליכי דלקת בגוף. הוא מפעיל תאים שונים של מערכת החיסון, כגון מקרופאגים–  תאים בולעים פתוגנים ומפרשים ציטוקינים שהם מולקולות המשירים תגובה חיסונית. הם מתים ומתחדשים כל הזמן ונמצאים כמעט בכל הרקמות בגוף;

IFNλ הוא אינטרפרון חדש למדא (IFNλ) [מקור], והוא שונה מהשאר כי הרצפטורים שלו (הקולטנים אשר קוראים לו לפעול) נמצא רק על אוכלוסיית תאים מסוימת כמו תאי האפיתל [מקור]. כל צנרת הגוף מכוסה תאי אפיתל, עורקים, מערכת העיכול, השתן והנשימה. זיהומים בדרכי הנשימה שנגרמים על ידי רינוווירוס (RV – Rhinovirus) עומדים מאחורי הצטננות. מדובר בחדירה של וירוס. הרינו-וירוס חודר הוא שממלא גם תפקיד מכריע בהתפתחות אסתמה והחמרתה. רינוווירוס משתכפל בעיקר בתאי אפיתל המצפים את דרכי הנשימה העליונות והתחתונה [מקור]. שם ממתין לו הלמדא (IFNλ) [מקור] .קולטן IFNλ (IFNλR) נמצא באפיתל. הוא מפעיל את האינטרפרון האחרון שנחשף ומכונה: למדא (IFNλ) אשר מגביל את התפתחותם של תאי TH2, המושרים בדרכי הנשימה של חולי אסתמה. IFNs מסוג III הלמדא הוא אינטרפרון שגדל בריאות לאחר שנפגעו על ידי וירוסים בדרכי הנשימה בבואו לסייע.

הטיפול האחרון בנושא זה ומככב בראש המאמר כונה Vaxinia בתקווה שהוא שיושיע ויפחית את הגודל של הגידול במגוון רחב של סוגי סרטן במודלים של בעלי חיים ומעבדה במינונים נמוכים. מה שמעודד בטיפול הזה הוא המיקוד הסלקטיבי של התכשיר לתאים סרטניים ויכולתו לתקוף מגוון רחב של סוגי סרטן בשלבים מתקדמים.

 לאחרונה נתנה מנה של תרופה ניסיונית נגד סרטן בשם CF33-hNIS, או Vaxinia, וירוס מהונדס גנטית שנועד להדביק ולהרוג באופן סלקטיבי תאים סרטניים תוך שמירה על בריאים כפי שמדווח עליו sciencealert.com.הוא מגיע ממערכת ההפעלה שהוזכרה ומפעילה את מערכת החיסון שנמצאת באתרי הגידול, של המשתתפים במחקר. מדובר בשימוש בנגיף אונקוליטי, סוג של וירוס שיכול להדביק ולהרוג תאים סרטניים מבלי לפגוע ברקמה הבריאה. כך מדווח על כל פנים גם ג'יפ שוקל Deep Shukla במגזין חדשות המדע medical news today

הוקסיניה (Vaxinia), הוא וירוס Vaccinia הנחקר ביותר בסוג Orthopoxvirus של משפחת Poxviridae, ומספר זני VACV [מקור] נגיף של מחלת האבעבועות השחורות שעבר שינוי גנטי, וכבר הוכח בעבר כיעיל לטווח קצר אמנם בלבד [מקור], נגד מגוון רחב של סוגי סרטן במודלים של מעבדה ובעלי חיים. הניסוי שלפנינו נערך על ידי City of Hope, מכון לחקר וטיפול בסרטן בארצות הברית, בשיתוף עם Imugene, חברת ביוטכנולוגיה באוסטרליה, שונה בכך שהוא משתמש בנגיף האונקוליטי החדש בחולי סרטן עם גידולים מוצקים מתקדמים.

מדובר בוירוס חיסון כימרי (אבעבועות) בשם CF33, שפותח על ידי פרופסור יומן פונג, במרכז היוקרתי City of Hope Comprehensive Cancer בלוס אנג'לס, קליפורניה. הוא היה המרכיב הפעיל של החיסון שהכחיד את האבעבועות השחורות, אחת המחלות ההרסניות ביותר שידעה האנושות והיה הנגיף האונקוליטי הראשון שהדגים אונקוליזה ויראלית במעבדה בשנת -1922 [מקור1, מקור2].

24 חולים עם גידולים מוצקים של סרטן ושני חולים עם AML השתתפו בניסוי נוסף ואחר של הגדלת המינון הפתוח, והלא אקראי. כל החולים טופלו בתאי שומן סטרומליים אוטולוגיים (SVF) – שמקורו בשומן עצמי והודגרו במשך 15 דקות עד שעה עם ACAM2000 לפני היישום [מקור]. שישה חולים קיבלו יישום תוך ורידי סיסטמי בלבד, מטופל אחד קיבל יישום לתוך הגידולי בלבד, 15 מטופלים קיבלו שילוב תוך ורידי עם פריסה תוך גידולית, 3 מטופלים קיבלו זריקה תוך ורידית ותוך צפקית ומטופל אחד קיבל את החומר לתוך הוריד, לתוך הגידול ותוך צפקי. שיטת נתינת החומר הייתה זריקות. הוערכה הבטיחות בכל רמת מינון של ACAM2000 (1.4 × 106 יחידות יוצרות פלאק (PFU) עד 1.8 × 107 PFU.  דגימות דם להערכת PK, ציטומטריית זרימה וניתוח ציטוקינים נאספו בנקודת ההתחלה ובדקה אחת, שעה אחת, יום אחד, שבוע אחד, חודש אחד, שלושה חודשים ו-6 חודשים לאחר הטיפול [מקור].

היו תופעות לוואי, אבל לא דווח על תופעות לוואי שהובילו להפסקת המחקר הזה. Boris R. Minev ממובילי המחקר ציין שב-8 מטופלים ה-DNA הנגיפי נעלם ביום אחד והופיע שוב שבוע לאחר הטיפול, דבר המצביע על שכפול ויראלי פעיל באתרי הגידול, ומתאם להישרדות ארוכה יותר של חולים אלו. צצים כמה מכשולים עיקריים לאימונותרפיה בסרטן והם מקשים על התחושה שמדובר בתרופת קסם. באתרי גידול סרטני קיימת מיקרו-סביבה מדכאת חיסונית והיא בהחלט מכשול משמעותי לשיטה שמבקשת לעודד אותו. נושא שמקשה לקבל היענות גופנית מלאה לחומרים אימונותרפיים מודרניים מסוג הנזכרים לעיל, בסוגי גידול רבים וכן ההערה שהוזכר, הגידול נעלם אבל חזר (כאן צוין שאחרי שבוע [מקור].

נכון לעכשיו, מספר וירוסים אונקוליטיים משמשים את המחקר כולל וירוס vaccinia, herpes simplex virus-1, adnovirus, ECHO-7, seneca valley virus, reovirus וירוסים אחרים נמצאים בשלבים שונים של התפתחות קלינית [מקור]. הנגיף האונקוליטי האידיאלי יהיה ככל הנראה בטוח מאוד לטיפול אפילו בחולי סרטן עם דיכוי חיסוני חמור, הוא כנראה יהיה בעל תכונות אנטי-גידול חזקות כנגד מספר סוגי גידולים, ויוכל לתקוף ולהרוג את כל תאי הגידול באתרים ובגרורות מרוחקות. נראה, שהצורך במניפולציה גנטית של הנגיף יהיה מינימלי. יחד עם זאת החלום ככל שחשיבותו גדולה לאף אחד מהנגיפים הנחקרים כיום אין בכלל את היכולת להגשים את הפנוטיפ הנגיפי האידיאלי העולה בחלומם של החוקרים או היחצ"נים של תעשיית התרופות [מקור]. 

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

    שמי Name:


    טלפון phone:


    דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:


    איך אני יכול לעזור לך How can I help you:


    אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:



    למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

    מאמרים אחרונים

    נשלח ב כללי

    סטרס יכול לעתים גם לרפא – מחקר חדש על תאי המוח

    Smoke Sauna סאונה – מקור הצילום ויקיפדיה

    הצטברות חלבונים רעיליםגושי חלבונים שמצטברים מאפיינים מחלות ניווניות של המוח כמו אלצהיימר נחשבו עד עתה לבלתי הפיכים. החידוש בכך שמסתבר שהגושים נעלמים

    עודף של חלבונים לא תקינים יכול לגרום לפעילות אנזימטית לא רצויה ולצברי חלבונים פגומים בחלל התא ובממברנה. צבירים אלה נקראים אגרגטים (aggregates – איור שני מכאן למטה – בירוק) [מקור]. במוחם של חולים עם מחלות נוירודגנרטיביות, חלבונים אלה, האגרגטים מצטברים [מקור]. הם יכולים להזיק לתאי העצב שהפעילות הממברנלית שלהם דורשת סדר מבני בממברנה וששלוחותיהם יכולות להיסתם בגללם. אגרגטים מעורבים במגוון רחב של מחלות הידועות בשם עמילואידוזות, כולל ALS, אלצהיימר, פרקינסון ומחלת פריון [מקור1, מקור2, מקור3]. המחלה אלצהיימר נקראת על שמו של אלואיס אלצהיימר, פסיכיאטר בווארי מומחה בנוירופתולוגיה, שפרסם בשנת -1906 מקרה בו מטופל, אוגוסט ד', אישה בת 51, שעורר שינוי פרדיגמה גדול באופן שבו אנו חושבים על הפרעות נפשיות עד היום ("Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde" אלצהיימר, 1907). אלצהיימר טען כבר אז שהדמנציה שלה ("דמנציה פרסנילית") קשורה קשר הדוק לנגעים נוירופתולוגיים חמורים שצפה בהם במוחה בניתוח שלאחר המוות. אלצהיימר כינה אותם: "גופים צבאיים" (“miliary bodies”) ותאי עצב שחלקם הפנימי נחנק על ידי "צרורות צפופות של סיבים". הדו"ח שלו הצביע על פלאקים ייחודיים וסבך נוירו-פיברילרי בהיסטולוגיה של המוח. המחקר התקדם ומתוך נתיחות מוח של רוב מקרי הסניליות משנות ה- 60 ואילך ברמה המיקרוסקופית ניכרו משקעים חוץ-תאיים של β-עמילואיד (הוא מונח בביוכימיה המתאר משקע בלתי מסיס של חלבון [מקור]. באותה תקופה אלו כונו ה"מוקדים המיליאריים" של אלצהיימר) בנוסף לכך החלו מזהים משקעים תוך-תאיים של סבכים נוירו-פיברילריים ("צרורות צפופים של סיבים" כפי שאלצהיימר כינה אותם [מקור1, מקור2]. סיבים עמילואידים הרסניים שאלצהיימר גילה הם החלבונים שקופלו בצורה לא נכונה והצטברו. צבירים אלה נקראים כיום האגרגטים.

    חלבונים שקופלו בצורה לא נכונה יכולים ליצור אגרגטים חלבונים או סיבים עמילואידים הרסניים, כיום ידוע שמהלך זה הפיך והם יכולים להתפרק או להתקפל בחזרה למבנה המקורי התקין שלהם. מקור האיור ויקיפדיה

    מדענים ממכון מקס פלנק לביוכימיה במרטינסרייד, בראשות מארק היפ ואולריך הארטל, הראו לאחרונה שמיקומם של אגרגטי חלבון אלה משפיעים גם על יכולת ההישרדות של תאים. בעוד האגרגטים שנמצאים בתוך הגרעין בעלי השפעה אפסית על תפקוד הסלולר, הפקודות של החלבונים הלא תקינים האלה בתוך הציטופלסמה (הנוזל של התא) מפריעים לנתיבי תחבורה חשובים בין הגרעין לבין הציטופלזמה עצמה. נושא זה הוא אחד היסודות למחלות נוירודגנרטיביות, כמו אלצהיימר, פרקינסון, או הנטינגטון [מקור].

    מחקר פורץ דרך נוסף נערך במעבדה של פרופ' מרטין קופייק מבית הספר לביולוגיה מולקולרית וביוטכנולוגיה באוניברסיטת תל אביב. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת  Molecular Cell (דצמבר 2017) [מקור].

    "גושי חלבונים, או אגרגטים, נוצרים בתאים", מסביר ד"ר קובי סימפסון-לביא שערך את המחקר במעבדתו של פרופ' קופייק. "הגושים האלה נוצרים מסיבות רבות, וזה נחשב (עד לאחרונה) למצב בלתי הפיך. התופעה אופיינית למספר מחלות קשות, ובמיוחד למחלות המתאפיינות באבדן תפקוד מוחי".

    ככלל, רוב התהליכים בתוך התאים שלנו מבוצעים על ידי חלבונים. בדרך כלל, אלו הן מולקולות מסיסות המסוגלות לעבור ממקום למקום בתא. גושי חלבונים לא תקינים משבשים את היכולת הזאת וגוררים את הגוף למספר מחלות, שהוזכרו: סוכרת, אלצהיימר, פרקינסון, וספגת המוח ("הפרה המשוגעת") בהמשך גם לאי ספיקת כליות. התאים מנסים לפרק את הגושים האלו, או לערום אותם במקומות מסוימים בתא כדי למזער את ההפרעה.

    סוכר כזרז מחלה – במחקר (2017) של, ד"ר סימפסון-לביא נבחנה התגובה של תאי שמרים לנוכחות סוכרים, ונמצא שהוספת גלוקוז (סוכר) למצע הגידול גורם להיערמות של חלבון בשם Std1

    כאשר רמות הסוכר בתא ירדו, הגושים נעלמו והחלבון Std1 חזר למיקומו הטבעי בגרעין, שם נמצא הגנום של התא, אומר פרופ' קופייק [מקור]. מכיוון של- Std1 תפקיד מרכזי בתגובה, לנוכחות סוכרים שונים במצע הגידול משמעות רבה, נראה שהאגרגציה (הצטברות החלקיקים על-מנת ליצר יציבות בתא) ההפיכה שנחשפה, היא מנגנון בקרה, שמלמד על האפשרות שעומדת לתאים להגיב במהירות לרמות משתנות של סוכר בסביבת הגידול. מה שמעלה את האפשרות שלא כל הצטברות של חלבון גורמת למחלה, וש

    אפשר אולי להפוך אגרגציה לא הפיכה להפיכה.

    מדענים בראשות צוות במכון המחקר לדמנציה בבריטניה, באוניברסיטת קיימברידג', הצטרפו למהלך וגם הם הראו שתהליך זה שהתגלה לאחרונה, עשוי לסייע במניעת הצטברות של סבכי חלבון (הנראים בדרך כלל בדמנציה), על ידי היפוך הצטברות של אגרגטים, לא על ידי סילוקם לחלוטין, או בעזרת הפחתת גלוקוז, אלא על ידי "קיפולם מחדש" [מקור]. נושא זה מאפשר "למנוע רעילות של אגרגטים", אמר ד"ר אבזוב ל-MNT [מקור]. ההדגות של הכותב (ירון מרגולין)

    אגוזי ברזיל הם מקור טוב לסלניום. סלניום נספג בגוף מהמזון על ידי טרנספורטרים שנמצאים בחלק המרוחק של המעי הדק, האיילאום – הוא המקטע האחרון של המעי הדק. מעטים יודעים אבל הסלניום אשר מופיע בצורת סלנו-מתיונין (selenomethionine), צרותו האורגנית, כפי שמופיעה באגוזי ברזיל למשל מתקן חלבונים מקולקלים. בצורתו זו הוא יכול להשתרבב אל תוך חלבוני הגוף כשהוא ממלא תפקיד מפתח בשליטה והסרה של חלבונים מקופלים שגויים. צילם ירון מרגולין.

    סלניום – Se [מקור] מופיע בשתי צורות: הראשונה אורגנית (סלנו-מתיונין וסלנו-ציסטאין) ושתיים אנאורגנית (selenate ו-selenite) [מקור]. בקרקע (באדמה) מופיע סלניום בצורתו השנייה האנאורגניות, וכאשר צמחים קולטים אותו, הם הופכים אותן לצורותיו האורגניות, סלנו-מתיונין (selenomethionine) וסלנו-ציסטיאן (selenocysteine) וכן לנגזרי המתיל שלהן. בגוף האדם הסלניום מהווה מרכיב של חומצות האמינו שנובעות מהמתיניון. רוב המתיונין (היא אחת מ-20 חומצות האמינו הנפוצות בטבע. חומצה חיונית לגוף האדם.) מופיע בצורת סלנו-מתיונין (selenomethionine), ובצורתו זו גם הוא יכול להשתרבב אל תוך חלבוני הגוף כשהוא ממלא תפקיד מפתח בשליטה והסרת הצטברות או אגירה של חלבונים רעיליםחלבונים מקופלים שגויים [מקור, מקור2, מקור3, מקור4].

    החלבונים הם מולקולות שמבצעות את רוב העבודה בתאי גופנו. כאשר חלבון מסונתז בתא על ידי הריבוזום, הוא נמצא במבנהו הראשוני, כלומר כשרשרת ארוכה של חומצות אמינו ללא מבנה מוגדר. במצב זה החלבון אינו פעיל ולא יכול לבצע את עבודתו. כדי למלא את ייעודו על החלבון להתקפל (Protein folding) [מקור]. תהליך הקיפול יוצור מבנה תלת-ממדי. מבנה כזה מבנה נטיבי (Native state), והוא בעל מבנה שלישוני או רביעוני, מקופל במבנה תלת ממדי. חלבונים בעלי קיפול שגוי הם חלבונים רעים. ויכולים לגרום לפעילות אנזימטית לא רצויה ולצברי חלבונים פגומים בחלל התא ובממברנה. צבירים אלה נקראים אגרגטים (aggregates) [מקור1, מקור2, מקור3].
    "נדהמנו לגלות שלחץ על התא למעשה חיסל את האגרגטים (aggregates) – לא על ידי השפלתם או ניקוים החוצה, אלא על ידי פירוק האגרגטים, מה שעלול לאפשר להם להתקפל מחדש בצורה נכונה", הסביר ראש המחקר אדוארד אוזוב, דוקטור. לחץ נחשף כאן כבעל יכולת ריפוי אלא שלא ברור עדין מה מידת הלחץ הרפואית במקרה ה"אם נוכל למצוא דרך להעיר את המנגנון הזה מבלי להלחיץ ​​את התאים – מה שעלול לגרום ליותר נזק מתועלת – אז אולי נוכל למצוא דרך לטפל בכמה דמנציות."

    צ'פרונים מולקולריים (Molecular chaperones) הם חלבונים המסייעים לקיפול אלו חלבונים שמורים מאוד וכאמור מקדמים קיפול תקין של חלבונים אחרים in vivo (במציאות, כלומר לא במעבדה) [מקור]. מערכות מלוות מגוונות מסייעות בקיפול ותחלופה של חלבונים דה-נובו דוגמת הסלניום שהוזכר לעיל, אבל תוצר גוף לא כסלניום שמגיע מהמזון כתרופה (מתרחשות באופן ספונטני סמוך להפריה או במהלכה, כלומר לא עוברות בתורשה), כולל בהרכבה של קומפלקסים אוליגומריים והתאוששות מהתפשטות הנגרמת על ידי מתח.

    רוב הצ'פרונים הם חלבוני הלם חום (HSPs).

     הם אחראים על שיפוץ חלבונים והתאמות שגויות. תפקיד בסיסי של צ'פרונים מולקולריים הוא לעכב אינטראקציות חלבון לא יעילות. על ידי זיהוי והגנה על משטחים הידרופוביים שנחשפים במהלך הקיפול או בעקבות לחץ פרוטאוטוקסי, כנראה באיור למטה. הם יכולים גם להאיץ את תגובות הקיפול באופן תלוי ATP.  עבודה אחרונה שקידמה את ההבנה שלנו כיצד הצ’פרונים פועלים כזרזים של קיפול חלבון החלה לאור ניסויים חלוציים של אנפינסן בשנות ה-50 [מקור] אלו הוכיחו שחלבון קטן יכול להתקפל באופן ספונטני בהיעדר גורמים נוספים במבחנה. (איור למטה). אבל מנגנון מאחד לקיפול חלבון נותר בלתי ידוע [מקור].

    צ'פרונים מולקולריים הם חלבונים המסייעים לקיפול אלו חלבונים מעצבים את נוף האנרגיה של קיפול חלבון. במהלך הקיפול, חלבונים מנווטים משטח מחוספס בצורת משפך עם אנרגיה חופשית בדרך הקיפול שלהם. הצטברות של תוצרי ביניים במסלול זה ומחוץ למסלול מאטה את הקיפול וגוררת סיכון של התקפלות לא נכונה שנוטה ליצור אגרגטים יציבים מבחינה תרמודינמית (בירוק למעלה, מימין). מלווים מולקולריים מעכבים אגרגציה, פותרים קונפורמציות כלואות מבחינה קינטית, ומספקים סיוע קינטי לקיפול על ידי הורדת מחסומי אנרגיה חופשית המפרידים בין חומרי ביניים מתקפלים למצב הילידים [מקור]. מקור האיור בצילום מסך מתוך המאמר " Recent advances in understanding catalysis of protein folding by molecular chaperones" של David Balchinכאן.

    קיפול חלבון הוא תהליך רגיל בגוף, ובקרב אנשים בריאים התאים מבצעים סוג של בקרת איכות כדי להבטיח שהחלבונים מתקפלים בצורה נכונה ושחלבונים שלא מקופלים מושמדים.

    [מקור].

    קיפול חלבונים יוצר את המצב היציב ביותר של החלבון ובמצב הזה החלבון גם מבצע את תפקידו [מקור]. מדובר בתהליך ספונטני שמונחה בעיקר על ידי אינטראקציות הידרופוביות, היווצרות של קשרי מימן תוך מולקולריים, כוחות ואן דר ואלס, והוא מנוגד על ידי אנטרופיה קונפורמטיבית [מקור]. תהליך הקיפול מתחיל לעתים קרובות בתרגום משותף, כך שקצה ה-N של החלבון מתחיל להתקפל בזמן שהחלק ה-C-terminus של החלבון עדיין מסונתז על ידי הריבוזום; עם זאת, מולקולת חלבון עשויה להתקפל באופן ספונטני במהלך או לאחר הביוסינתזה [מקור]. קיפול לא נכון של החלבון עלול לשבש את פעילותו או חמור מכך – ליצור גושי חלבון שיפריעו לתא לתפקד [מקור]. מנגנון ההישרדות של התא דואג לכך שחלבונים שלא מקופלים כראוי מושמדים תהליך מתוכנן שמכונה אפופטוטיים (איור למטה). מקור האיור בצילום מסך מויקיפדיה

    למרות נוכחותן של מערכות המלווה, כמה שגיאות מתרחשות במהלך הקיפול וגורמי לחץ רבים כגון חום, יוני מתכות כבדות, רדיקלי חמצן ומוטציות עלולים לעכב את הקיפול הנכון.

    [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]

    מספר גורמים מסבכים את תהליך הקיפול. ריכוזי כימיקלים שונים מקשים על קיפול חלבונים. כך, לדוגמה, ככל שריכוזו של כימיקל מסוים גדול יותר, החלבון נוטה לבחור בנתיב ארוך ו"מייגע" יותר מה שמאפשר לו להתמודדות עם יותר קשיים. בריכוזים נמוכים יותר של החומר, החלבון בוחר בנתיב קצר בהרבה, בו הוא יכול להשתמש בקיצורי דרך שחוסכים חלק מצורות הביניים, ובכל זאת מובילים אותו למבנה הסופי הנכון [מקור]. חלבונים "קשים" לקיפול הם בדרך כלל חלבונים גדולים מהממוצע ויש להם טופולוגיות מורכבות של קיפול. מסיבות אלו, הם זקוקים לאינטראקציה חזקה עם הצ'פרונים וגם עם הקוצ'פרונים, כך נוצרת רשת מקושרת הנקראת "צ'פרום" (chaperome) [מקור]. קבוצת החלבונים ה"קשים" אינה מסוגלת להשלים את הקיפול בצורה נכונה לבדה והיא זקוקה לצ'פרונים מיוחדים לביצוע משימת הקיפול, כמו HSP90s או הצ'פרונינים (chaperonins), כדי להשיג את המבנה הנכון [מקור]. מצב האנרגיה (מסומן בחץ שחור באיור למעלה מצד שמאל) משפיע אף הוא, שרשראות חלבון אשר נדרשות לעבור מחסומי אנרגיה משמעותיים בדרכן אל היעד, מתמודדות עם קשיים שכתוצאה מהם הן מאכלסות תוצרי ביניים מתקפלים (איור למעלה – או כאן). תוצרי ביניים אלו נמצאים מחוץ למסלול והופכים למלכודות קינטיות. קיפול איטי, ואינטראקציות תוך-מולקולריות שאינן מקוריות אך עלולות אף הן להוביל למצבים מתקפלים שגויים [מקור]. יתרה מכך, חומרי ביניים מתקפלים חושפים משטחים הידרופוביים שיכולים לעסוק באינטראקציות בין-מולקולריות לא פונקציונליות המאפשרות צבירה (איור למעלה). מחקרים ביו-פיזיקליים של קיפול חלבונים מתמקדים בדרך כלל בחלבוני מודל קטנים (לעתים קרובות < 100 חומצות אמינו) אלו מוגדרים למעלה קלים לקיפול, וקל לבטא אותם באופן רקומביננטי. הם גם שבים ומראים קיפול הפיך במבחנה [מקור1, מקור2, מקור3]. האתגרים הפנימיים הקשורים לקיפול של החלבונים בהחלט גדולים ומורכבים יותר מבחינה מבנית הם שמהווים את רוב הפרוטאומים (proteomes  מונח המתאר את כלל החלבונים המתבטאים בגנום, בתא, ברקמה או באורגניזם השלם. השם הוא שילוב של המילים "פרוטאין" ו"גנום".) [מקור] עשויים להיות בולטים יותר ממה שמציעים מודלים קיפולים נוכחיים במציאות, כאשר קיפול שגוי הוא הכלל ולא היוצא מן הכלל. נראה שבעיית הקיפול הולכת וגוברת ואף מחמירה בתנאים in vivo. הריכוז הגבוה של מקרומולקולות בתא מפריע למהלך ומגביר את הנטייה של חלבונים לא מקומיים להצטבר [מקור], בעוד שלחץ פרוטאוטוקסי (proteotoxic stress) מערער את המצב הילידי. ידוע היטב שלחץ פרוטאוטוקסי משפיע על המסלול המיטוכונדריאלי של הפעלת קספאז (האיור למטה מתאר. זאת) [מקור] לחץ זה מעורר מוות של תאים – אפופטוטיים. הרמות המוגברות של הביטוי, הלכידה בתחום הממברנה המסוימת והשפעתו על הפתיחה של חלבונים מקופלים בצורה שגויה, ככל שאינה מובנת עדיין, מסייעת בפינוים [מקור1, מקור2, מקור3]. האיור למטה מתאר תהליך אפופטוטיי של גושי חלבונים רעילים כפי שמבינים אותו החוקרים כיום.

    התפרקות חלבון הנגרמת על ידי סטרס ברשת האנדופלזמית ER – מסלולים אפופטוטיים (הוצאה להורג מתוכננת) שמעורבים בלחץ פרוטאוטוקסי. קספאזות  הם משפחה של ציסטאין פרוטאזות, להם תפקיד מרכזי באפופטוזהנקרוזה ודלקות. קספאזות משמשות בתהליכי תכנון של מוות תאי מתוכנת של אפופטוזה, והן אלה שמוציאות את התהליך לפועל. באיור קולטן של קספאז-8 (באדום מימין) מופעל בעקבות לחץ ER (הרשתית התוך-פלזמית). מקור האיור בצילום מסך של המאמר "Proteotoxic Stress and Cell Death in Cancer Cells" מאת Claudio Brancolini* and Luca Iuliano [מקור].

    יתרה מכך, קיפול חלבון מתרחש בהקשר של תרגום [מקור], ופוליפפטידים בהתהוות כתוצאה מכך נחשפים לסביבה התאית במצב של חוסר מידע מבני הדרוש לקיפול יציב [מקור1, מקור2]. בתגובה לאתגרים הללו נוצרו צ'פרונים מולקולריים. הם שמלווים את התהליך ומסייעים לתקינותו. התפתחותם אפשרה למגוון הפרוטאומים גם בפרוקריוטים וגם באוקריוטים [מקור1, מקור2]. צ'פרונים משתמשים בווריאציות של מנגנון פעולה נפוץ המבוסס על קישור חולף של רצפים מועשרים בשאריות הידרופוביות. פעילות זו משמשת לעיכוב צבירה, אך יכולה גם להשפיע על האינטראקציות התוך מולקולריות המגדירות את מסלול הקיפול של חלבון. מחקר אחרון קידם את הרעיון שמלווה מולקולריות יכול לווסת נופי אנרגיה מתקפלים.

    "כדי להימנע מהצטברות של אגרגטים ציטוטוקסיים, האברונים הביוסינתטיים (כלומר, הציטופלזמה, הרשת האנדופלזמית או ER, ומיטוכונדריה) פיתחו רשת פרוטאוסטזיס רב-שכבתית (PN) שמסייעת לחלבונים בהתהוות ומצילה או ממחזרת חומרי ביניים שגויים".

    [מקור].

    "נדהמנו לגלות שלחץ (שהופעל במעבדה) על התא למעשה חיסל את האגרגטים – החוקרים ציפו לכך שהלחץ יעודד שגיאות קיפול חלבון. אבל הלחץ חיסל את גושי החלבון הרעיל. לא על ידי השפלתם או ניקוים, אלא על ידי פירוק האגרגטים, מדובר באפשרות חדשה – והיא לאפשר לחלבונים להתקפל מחדש בצורה נכונה", הסביר ראש המחקר אדוארד אוזוב (Dr Edward Avezov). אוזוב ועמיתיו דיווחו על הממצאים שלהם ב-Nature Communications, במאמר שכותרתו, "התפרקות חלבון הנגרמת על ידי סטרס ברשת האנדופלזמית המזרזת על ידי BiP." [מקור]. UK Dementia Research Institute, University of Cambridge . פרופ' אוזוב ועמיתיו שיערו שהלחצת הרשת האנדופלזמית ה-ER שמתוארת באיור למעלה, עלולה להוביל לקיפול השגוי של החלבון ולהצטברותו ובהמשך גם להפחתת יכולתו לתפקד כראוי, מה שמוביל להצטברות מוגברת ולתחלואה הכרונית שנזכרה לעיל.

    החוקרים גילו שהלחץ הוביל למסקנה מפתיעה ואחרת לגמרי – במקום להגביר את הקיפול השגוי, כמויות מסוימות של מתח סטרס, כנראה באיור למעלה, עלולות לגרום להסתלקות אגרגטים של חלבון.

    כפי שאנו נלחצים מעומס עבודה כבד, כך גם תאים יכולים להילחץ אם הם נקראים לייצר כמות גדולה של חלבונים. למשל כאשר הם מייצרים נוגדנים בתגובה לזיהום. במחקר שנערך לאחרונה, חוקרים גילו שלחלבון הלם חום סיסטולי Hsp70 chaperone ולמערכת המסייעת שלו יש את היכולת לתקן שגיאות קיפול. הם יכולים לפתור הצטברות חלבון בציטופלזמה של התא, החומר בתוך התא ללא הגרעין. צ'פרונים ממחלקת Hsp70 (DnaK בחיידקים) הם מכונות מולקולריות אלוסטריות ביותר המשתתפות במגוון תהליכים תאיים, כולל קיפול וקיפול חלבון מחדש, טרנסלוקציה, פירוק ופירוק – ראו איור בקישור – כאן [מקור1, מקור2, מקור3].

    פרופסור טארה ספירס-ג'ונס,  Professor Tara Spires-Jones סגנית מנהלת המרכז למדעי המוח של גילוי באוניברסיטת  אדינבורו, שלא היתה מעורבת במחקר, הוסיפה פרטים כשסיפרה ל-Medical News Today [מקור], כי הלחץ גרם להפעלה של חלבון מלווה או שהלחץ הזה 'עוזר' ומה שיכול לעזור לחלבונים אחרים להתקפל מחדש לצורות הבריאות שלהם במקום לערום גושים רעילים" [מקור], היא הוסיפה.  המחקר פורסם ב- Nature.

    "בנוסף על הידוע לנו כי אגוזי ברזיל (הסלניום אשר מופיע בהם בצורת סלנו-מתיונין (selenomethionine) מתקן חלבונים מקולקלים, התפרסמו לאחרונה כמה מחקרים על אנשים במדינות סקנדינביה" שתחלואת האלצהיימר בהם הייתה נמוכה מהמקובל, מסביר פרופ' אוזוב ומוסיף שהמחקר היה "על משתמשים בקביעות בסאונות. אוזוב מצביע על כך שהסאונה עשוייה להיות גורם משפר ומה שעלול להוריד את הסיכון לפתח דמנציה. הסבר אפשרי לכך לדעתו, הוא שמתח קל זה שנוצר ע"י החום הוא הסטרס המבוקש, והגורם לפעילות גבוהה יותר של HSPs, אשר עוזר לתקן חלבונים רעילים."

    נשארו לך שאלות 

    אשמח להשיב על כל שאלה 

    לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

    בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –


      שמי Name:


      טלפון phone:


      דוא"ל (כדי שאוכל להשיב לך מכל מקום בעולם) Email:


      איך אני יכול לעזור לך How can I help you:


      אפשר לקבל את בדיקות הדם החריגות שלך Exceptional laboratory tests:



      למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

      מאמרים אחרונים

      נשלח ב כללי