מאמר עומק מאת ירון מרגולין מאסטר בהחלמת הכליות והפחתת כאב.

כאב ראש מסוג מתח בעבודה, וגם כאב ראש מסוג מיגרנה קשורים לכיווץ שרירים כרוניים באזור הכתפיים, הצוואר והראש [מקור]. כאבי שרירים ושלד בגב התחתון ובגפיים העליונות שבו ונקשרו ללחץ נפשי. כשמדובר בחווית לחץ (סטרס) מכוונים בעיקר ללחץ בעבודה בה האדם פועל לבדו להשיג מטרה נדרשת או נחשקת [מקור1, מקור2]. יש והלחץ נמצא בחיק המשפחה, במרחב החברותי. אי התאמה מתמשכת בין היכולות, הצרכים האישיים, הציפיות, הדרישות הסביבתיות של האדם בעל השאיפות, קריירה, תפקיד חברתי לבין ההזדמנויות, התוצאות הפוטנציאליות, המבנים החברתיים ו/או האירועים, או כאשר עסקאות נתפסות בתודעה כאיומים, מובילים ללחץ. מדובר בחוויה מורכבת רגשית, נפעלות קוגניטיבית, והתנהגותית שמכונה באופן כללי מתח, סטרס.

נוכח מצוקה רגשית כזו מתעוררת תגובה פיזיולוגית שתחילתה כיווץ השרירים

[מקור]. כאבי שרירים עקב כיווץ כרוני שכיח, ומוכר, אנשים שבים ונוכחים בקשר בין טראומה, הצפה רגשית וכאב שמקורו כיווץ שרירים כרוני ובכל זאת ההבנה והסיבות שלו עדיין נחקרות [מקור1, מקור2], מעטים החוקרים ופחות הרופא שמבינים בנושא זה [מקור1, מקור2], בשל דיאלוג שבור וכשל מתמשך בין הידע המחקרי ומה שמגיע אל הקליניקה הממסדית. רק כ1/3 מהכאב נקשר בנקודות כיווץ שרירים רחוקות ובהקרנה (trigger points) [מקור] גורמים פסיכו-סוציאליים כמעט נעדרים באופן מוחלט מהמחקר גם ככל שהדבר תמוהה כשמדובר ב trigger points [מקור1, מקור2].

מאמר זה מתייחס למנגנונים של כמה סוגים מרכזיים וחשובים של כאבי שרירים וכיווץ שרירים כרוני, או אובדן של שרירים וכאב

[מקור].

שריר השלד (Skeletal muscles) הם למעשה האיבר הגדול ביותר בגוף האדם, ומי שמהווה למעלה מ-40% ממסת הגוף אצל נערי טווינק ואנשים שאינם שמנים. לכן אין זה מפתיע שלשינויים ביחידת ההתכווצות של שרירי השלד יש השפעות עמוקות על בריאות האורגניזם הכללי [מקור]. הפחתת העוצמה השרירית הקשורה בגודל של סיבי השריר, המכונה אוטופגיה או סרקופניה מוכרת ומוגדרת כגורם מסכן [מקור]. היחלשות השרירים והניוון שמגיע בהמשך קשורים למחלה בשם סרקופניה. אלו מובילים עד מהרה לצערנו לסיכון מוגבר של נפילות, בעיקר בגיל המבוגר [מקור] וויסות שגוי של אוטופגיה ומערכות פירוק חלבון – [Myopathies היא שם כולל למגוון של מחלות מיופתיות הפוגעות בשרירים כולל ניוון מיופיבר) חולשת שרירים. (מיו=שריר).] וניוון שרירים.

למאמרי "גלוטמין (Gln) המגן הגדול על בריאות האדם – כל מה שחשוב לדעת" – כאן

ברמת המאקרו אנחנו מדברים, לפחות חלקית, על אבדן שריר כתוצאה של שינויים מולקולריים ותאיים הקשורים לתזונה שגויה שמקדמת פגיעה במכלול רקמות שבונות את האיברים הגופניים החשובים ביותר מה שמכונה מחלות של גיל וזיקנה [מקור]. יחד עם זאת מיופתיות מולדות קיימת: עיכובים התפתחותיים במיומנויות מוטוריות עם הפרעות אפשריות בשלד ובפנים מלידה. למחפשים פתרונות החלמה לנושא זה, כדאי לעבור למאמרי על האפיגנטיקה – כאן.

במחלת שרירים – מיופתית השומן בתאי השריר (שומן תוך שרירי) עובר חמצון במהלך אימון וגדל באופן דרמטי לאחר האימון,

נושא זה הוא בעל השפעה נוספת על העלייה בעוצמתו, ויכולת הנשימה (להלן,) ובגודלו של השריר ובהמשך חולשתו של השריר [מקור1, מקור2]. לעצימות הפעילות הגופנית (אימוני אירובי או אימון סיבולת היכולת להתמיד במאמץ מסוים לאורך זמן, לעומת אימון אנאירובי או התנגדות [מקור]). השפעה מכרעת. (הפעילות האנאירובית היא סוג של פעילות גופנית המפרקת את הגלוקוז בגוף מבלי להשתמש בחמצן, פירוש אנאירובי "ללא חמצן". בדומה למנוע במכונית, שמנצל דלק כדי להפיק ממנו אנרגיה לנסיעה, כך גם גופנו נוטל חומרי מזון, כמו סוכרים, שומנים וחלבונים ומפיק מהם אנרגיה. אחד המסלולים בהם הגוף לוקח סוכר ומפיק ממנו אנרגיה נקרא גליקוליזה (glycolysis). הגליקוליזה מוכרת גם בשם “המסלול האנאירובי-לקטי”. מבחינה מעשית, פירוש הדבר שפעילות גופנית אנאירובית היא אינטנסיבית יותר, קצרה יותר וזו שמפרקת את הגלוקוז בגוף, למשל רכיבה מהירה של שתי דקות באופניים, עליה במדרגות לקומה 5) הבחירה בסוג האימון קובעת את הבחירה בין פרופיל גליקוליטי או מטבולי חמצוני [מקור1, מקור2 מקור3]. אשר בתורם משפיעים על זמינותם של מספר גורמים חשובים כגון ATP, רמות של הורמונים במחזור הדם, אינסולין.

PGC-1α הוא מווסת מאסטר של מחזור חיים מיטוכונדריאלי ותגובת מתח ROS

The transcriptional co-activator peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha (PGC-1α)

PGC-1α מוכר כיום לחוקרים כמווסת ליבה של ביוגנזה של המיטוכונדריה. כלומר ה-PGC-1α הופך את המיטוכונדריה ליעילות יותר בייצור אנרגיה [מקור1, מקור2]. נושא זה חדש. מסתבר שדי במכת אימון נמרצת, התקף בודד של אימון סיבולת כדי לגרום לעלייה מהירה ומתמשכת של PGC-1α. נדרשת גם כאן הקפדה ושיפור תזונה בכלל זה צום פחמימות. [מקור1, מקור2] מחקרי ביטוי יתר של PGC-1α שבו והראו שהעליות הללו בייצור האנרגיה ושיפור תוכניות הייצור המיטוכונדרי של האנרגיה התבטאו גם במרחב הגנטי ובתפקודיות האופייניות לסיבים איטיים ששבו והראו עמידות לעייפות נוכח התכווצויות, ועבודת שריר נמרצת [מקור]. מפעיל התעתיק PGC-1α הוא שחקן מפתח בהומאוסטזיס של חילוף החומרים האנרגטי שקשור לתפקוד המיטוכונדריאלי. PGC-1α מגיב לתנאים סביבתיים ותוך תאיים ומוסדר על ידי SIRT1/3, TFAM ו-AMPK, שהם גם מווסתים חשובים של ביוגנזה ותפקוד המיטוכונדריה. בנוסף בולט גם התפקיד של PGC-1α בניקוי המחמצן הגדול ROS בתנאים דלקתיים. החוקרים מגלים ש-PGC-1α וגורם תגובת הלחץ NF-κB, המווסת את התגובה החיסונית, מוסדרים באופן הדדי. במהלך דלקת, NF-κB מפחית את הביטוי והפעילות של PGC-1α. פעילות נמוכה של PGC-1α מובילה להורדת הוויסות של גנים מטרה נוגדי חמצון וכתוצאה מכך לעקה חמצונית. בנוסף, רמות נמוכות של PGC-1α ולחץ חמצוני נלווה מקדמים פעילות NF-κB, אשר מחמירה את התגובה הדלקתית [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

ביטו השרירים, מיצוי היכולת המשימתית של השרירים נקשרת תמיד בתכולת המיטוכונדריה. אבר הפקת האנרגיה לפעולת השרירים. האימון מביא לעלייה בתכולת המיטוכונדריה, וזו מגבירה בהמשך את יכולת הנשימה של השרירים ומקדמת ניצול של השומן כמקור אנרגיה על פני זה של פחמימות [מקור]. כל עוד השומן הנזכר מאוזן, ככל הידוע, הצטברות עודפת של שומנים (שומן תוך שרירי) מזיקה בבירור לבריאות ותפקוד השרירים, אבל, שמירה על כמות נאותה של שומנים קריטית. שמירה על מאזן השומנים היא שמירה על אנרגיה פיזיולוגי מועדפת [מקור]. יש לציין שהתפקיד של קלוטו Klotho במטבוליזם של שומנים ולחמצון שומן תוך-שרירי מוגבר כמנגנון משוב לשמירה על אספקת שומנים לרקמות בתנאים של ניצול מוגבר נקשר להומולוג β–Klotho (כפי שמציינים פרופ' ב-Kurosu and Kuro, 2009) [מקור] שינויים בחילוף החומרים של השומנים עשויים להיות בעלי השפעה משמעותית על כוח השרירים, וזאת בשל השפעה משנית של שינוי בהומאוסטזיס סידן וביוגנזה מיטוכונדרית לאחר פעילות גופנית [מקור1, מקור2, מקור3].

הערה – ביוגנזה מיטוכונדריאלית מגבירה אנזימים מטבוליים לצורך גליקוליזה, זרחון חמצוני ובסופו של דבר את היכולת מטבולית של המיטוכונדריה שגדלה. נושא זה תלוי הזנה. בהתאם למצעי האנרגיה המגיעים ומספקים את צרכי התהליך, ומצב החיזור של התא, התא בו נמצא המיטוכונדיון עשוי להגדיל או להקטין את המספר והגודל של המיטוכונדריה [מקור1, מקור2]. מס' המיטוכונדריה משתנות בהתאם לסוג התא והביקוש הספציפי לאנרגיה, לפיו האיזון בין היתוך/ביקוע מיטוכונדריאלי מסדיר את התפלגות המיטוכונדריה, המורפולוגיה והתפקוד של המיטוכונדריה. [מקור1, מקור2]

רוב חילוף החומרים וייצורה של האנרגיה האנושית ההכרחית לתפקוד השרירים מתרחש במיטוכונדריה של שרירי השלד. המיטוכונדריה, ביחיד מיטוכונדריון הם גם אברונים חשובים בייצור ובפירוק של רדיקלים חופשיים [מקור]. לענייננו החשיבות של וויסות התפקוד המיטוכונדריאלי המיוצלולרי, בהקשר ייצור האנרגיה עומד במרכז התפקוד התקין ומי שמוביל לדרכי החלמה נדרשות. ובנושא זה הכוכב המרכזי, הוא ה PGC-1α הוא מווסת מאסטר של ביוגנזה של המיטוכונדריה, כלומר הוא הופך את המיטוכונדריה ליעילות יותר בייצור אנרגיה [מקור1, מקור2], וכן PGC-1α מהווה שחקן מרכזי בוויסות ההגנה נוגדת החמצון בה.

השינויים בעוצמת השריר ובמצבו הכללי כוללים מסלולים מטבוליים וכשאלה לקויים (כלומר, אינסולין/IGF, גורם שעתוק של המזלג ואיתות mTOR) ושינוי במערכות תחזוקה של השרירים (כלומר, מערכת יוביקוויטין–פרוטאזום, בה ידובר בהמשך, מערכת אוטופגיה–ליזוזום) השריר אובד [מקור].

בנוסף לפגיעה במסלולים המטבוליים, יורדת יכולת ההתחדשות של תאי גזע שריר (MuSCs), האחראים על ניהול מערכת ההתחדשות של שרירי השלד

[מקור1, מקור2]. בנוסף לסרקופניה שפוגעת בשרירים ומחסור בקלוטו,

העלייה המתמשכת בתזונה גרועה, יתר פחמימות וסוכרים ותזונה נעדרת ערכי הזנה שהגוף זקוק להם, גם היא מביאה בדרך כלל לירידה בהתחדשות כללית של שרירי השלד לאחר שעברו פציעה עקב נפילה, תאונה, קריעה או נזק אחר

[מקור1, מקור2, מקור3]. בקרב צעירים, ואנשים שכמות הרעלים האורמיים בגופם מצומצמת, שריר השלד הפגוע מדגים מעבר מתיקון מיופייבר פונקציונלי, לברירת מחדל של "תיקון מהיר" [מקור],

מהלך שמשתבש לאורך שנות חשיפה לרעלנים וצום נוּטְרִיֵּינְט הוא מחסור מתמשך ביסודות מזון הכרכיים לצד תרכובות כימיות חיוניות לניהול חיים, תיקון, החלמה ולגדילה של בני אדם וכן של יצורים חיים בכלל. צום נוּטְרִיֵּינְט דוחף לקראת ירידה בתגובות של תהליך של מוות תאי גזע שריר מתוכנן MuSC אפופטוזיס מוגבר

[מקור], [מקור] היווצרות דלקת מקומית כגון דלקת הכסת (Bursitis) או זיהום, במקרה של הצטברות רעלים בגוף וכשל בתפקוד השרירים [מקור1, מקור2, מקור3] וירידה בהפעלה של מסלולים מולקולריים מיוגניים, כולל מסלול איתות phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K/Akt), המכוון אל האפופטוזיס התאית, כמו גם איתות Notch, ההכרחי לשגשוג של תאי גזע שריריים MuSC מיד לאחר פציעה [מקור]. ואם לא די בכך

מסלול האיתות הקנוני Wnt מתדרדר.

שרירי השלד מפעילים מגוון מסלולי איתות כדי לעבור החלמה, תיקון שיפוץ ולקיים ביצועי שרירים מיטביים [מקור].

מסלול ה-Wnt נדרש במהלך התפתחות שריר עוברי וכן במהלך חידוש והתמיינות עצמית של תאי גזע שרירים באדם מבוגר [מקור1, מקור2].

Wnt signaling pathway נתיבי Wnt

בביולוגיה תאית, נתיבי האיתות של Wnt הם קבוצה של מסלולי העברת אותות שמתחילים בחלבונים שמעבירים אותות מתא לתא דרך קולטנים שנמצאים על משטחים בתא [מקור]. מסלולי העברת אותות אלו נוכחים בצורה דומה בכל תאי בעלי החיים בטבע [מקור]. לאחר שנות מחקר כיום מבינים שרכיבים חוץ-תאיים, ציטופלזמיים וגרעיניים מרובים מעורבים באיתות Wnt. מתמקדים כיום באופן ספציפי בקולטן–ליגנד ולולאות משוב מרובות. הם ככל הנראה הקובעים המרכזיים של יציאות איתות Wnt. ברור גם ש

אותות Wnt נדרשים לתחזוקת רקמות ושרירים

[מקור].

הפרעות באיתות Wnt נמצאו כקשורות במדד נמוך של קלוטו

הערה השתלטות על איתות TGF-β1 עשוי למזער את ההפעלה של המסלולים הפיברוגניים בבעלי חיים צעירים שחוו פגיעה בשרירי השלד, אלא שהדיכוי הזה הולך לאיבוד אצל בעלי חיים שמדד הקלוטו בהם נמוך. ככל הנראה בשל האינטראקציות שבין ביטוי Klotho לאיתות TGF-β1 [מקור] בנוסף ובהקשר למחסור קלוטו (חשיפה נכונה לקרני שמש) נמצא שכבר בכליה בה נוצר קלוטו. מחסורו של Klotho מעכב באופן אכזרי ממש את הפעלת TGF-β1 של β-catenin (בטא-קטנין), יעד במורד הזרם של איתות Wnt, בתאי אפיתל צינוריים [מקור].

[מקור]. הן גורמות למחלות ניווניות בבני אדם כמו גם לסרטן (במיוחד להתפתחות סרטן המעי הגס [מקור]), אבדן שריר. כי הירידה באיתות Wnt מובילה להפרעה במיוגנזה (מיוגנזה היא התהליך שבו נוצרת רקמת שריר בגוף האדם [מקור]. מיוגנזה כרוכה בהתמיינות של מיובלסטים לתאי שריר בוגרים באמצעות סדרה של אירועים מולקולריים ותאיים. המיוגנזה חיונית לפיתוח ותיקון של השרירים – שרירי השלד, כמו גם לשמירה על תפקוד השרירים לאורך חיי האדם.). איתות Wnt לא מווסת מעורב לא רק בניוון השרירים, בפגיעה בתאי אפיתל גם בניוון עצבי במערכת העצבים המרכזית. ה-Wnts שולטים בביטוי של גורמי גדילה פרו-הישרדותיים ברקמות של יונקים [מקור] הפרעות באיתות Wnt מלווה בהפעלה מוגברת של מסלולים פיברוגניים (fibrogenic pathways קידום התפתחות סיבים) [מקור1, מקור2], וירידה בהמרה פיברוגנית של MusCs עקב הפעלה מוגברת זו שקשורה לאבדן חומרי הזנה חיוניים לאורך זמן, של מסלול האיתות הקנוני Wnt, אשר תורמת להמרה מיוגנית לפיברוגני של תאי גזע שריריים – MuSCs [מקור]. תגובה לקויה זו ואחרת יוזמת מפל הרסני של ניוון שרירים וחולשה [מקור1, מקור2], רגישות מוגברת לפציעה חוזרת של שרירים [מקור], והתאוששות ממושכת [מקור].

למאמרי –

• מרחבי חיים מאריכי חיים – האזורי הכחולים
• בני-על – האם יש גבול ביולוגי למספר השנים שאדם יכול לחיות?
• הגיל השלישי, תאוותיה של הזיקנה – ואיך להתבגר יפה, טוב ובריא
• הבדידות – חזית חדשה ומקור רב משמעות למחלות כרוניות – מגפת הבדידות
• 8 חסרים תזונתיים שכיחים
• חזרה לבסיס – עקרונות צירופי המזון
• מיטוכונדריה – במיטוכונדריון מתחילה מחלת הכליות
• כורכום גילוי הכורכומין, מרכיב של תבלין הזהב, ופעילויותיו האנטי דלקתיות וביולוגיות מופלאות
• דלקת – מחלה דלקתית כרונית ממיתה – מה היא דלקת, ומה ניתן לעשות במצבי דלקת?
• המחמצן הגדול – Ros ודרכי ההתגוננות מפניו ללא תרופות
• חימצון האינסולין והגברה של חומצת שתן בדם, גאוט, אי ספיקת כליות, שבץ לב, סוכרת ודלקת חריפה "בלתי מוסברת"

מים – תכולת המים וחוזק השרירים.

מים הם המרכיב העיקרי בגוף ומייצגים כ-76% ממסת השריר [מקור]. מים ממיסים מספר רב של חומרים קוטביים (או הידרופיליים) נדרשים לתפקוד התאים (כגון חלבונים, ויטמינים, גלוקוז, אוריאה, יונים וגזים), אך אינם ממיסים חומרים אקוטיים (או הידרופוביים) (למשל שומנים) [מקור]. תגובות הידרופוביות מובילות להיווצרות קרומי תאים הכרחיים לתפקוד תקין, מיצלות וליפוזומים, לקיפול חלבונים במבנים תלת מימדיים שלישוניים ורבעוניים ולמבנה הדו-סליל של ה-DNA [מקור]. כמו כן המים נדרשים לפונקציה מטבולית. מים הם המדיום שבו מתרחשות כל תגובות ניצול חומרי ההזנה לטובת הגוף (המטבוליזם הביוכימי). מים פועלים כממס, כמתווכים בזיהוי מולקולות, כערוץ תקשורת בין החלק הפנימי והחוץ של חלבונים ומגבירים את הניידות או הגמישות של אנזימים, מה שמקל על כל פעולה אנזימטית שנחוצה לשמירה על בריאות תפקודית, הם גם המים מאפשרים העברה עצבית של זרם חשמלי, משמשים אמצעי הובלה וסילוק רעלים דרך הכליות, ובקרת טמפרטורה, [מקור1, מקור2]. מים הקשורים לחלבונים ציטופלסמיים קובעים את נפח התא מה שמאפשר את תפקודו התקין [מקור1, מקור2, מקור3]. מים פועלים כחומר סיכה, מגנים ומעודדים ניקוי ריריות, הם מונעים פציעות ושברים על ידי הוספת גמישות ואלסטיות לרקמות [מקור]. בנוסף המים, של הגוף נמצאים גם בתאים: מזהים ומבדילים בין מכלול המים שבגוף (TBW) מים חוץ-תאיים ותוך-תאיים (ICW) [מקור]. בין הנוזל התוך-תאי לנוזל החוץ-תאי ניצבים קרומי התאים. והם בררנים למעבר רוב האלקטרוליטים בגוף [יונים בתמיסה נתרן (סודיום).. • אשלגן (פוטסיום).. • כלוריד… עליה בנתרן למשל היא אינדיקציה מוכרת להתייבשות]. מתרחש חילופי מים תמידי בין שני צידי הקרומים (ממברנה) שנשלט בעיקר על ידי לחץ אוסמוטי. האוסמולריות של המים החוץ-תאיים נשמרת ותואמת לצרכי החיים. אבל, כאשר אנשים מאבדים את תחושת הצמא עולה ריכוז השתן, אבל גם ריכוז המומסים בנוזל החוץ תאי – האוסמולריות החוץ-תאית עולה (כך, בשל צום מים נוצר לחץ היפרוסמוטי מכונה גם לחץ אוסמוטי) ומתפתח אובדן ICW [מקור] לחץ אוסמוטי הוא הלחץ שמפעילה תמיסה על דופן תא חדירה למחצה המפרידה בינה לבין התמיסה האחרת, עקב הפרש בריכוז המומס בין שתי התמיסות. מצב זה, בתורו, מוביל להתייבשות הנוזל התוך תאי. התאים עצמם מתייבשים. נושא זה בעל השלכות חמורות על מבנה החלבון התוך תאי ותפקודו ובסופו של דבר, החיסכון במים מוביל לנזק לתאים. תופעה שכיחה בקרב חולי כליות, ואנשים חלשים, ומבוגרים. יתרה מכך, העובדה שהמים קובעים את נפח התא עשויה לפעול כאות מטבולי, כאשר נפיחות התאים פועלת כאות אנבולי שמביע על צמיחת רקמה והגברת התהליכים המטבוליים (מיון מרכיבי ההזנה לצרכי הגוף) הקשורים לסינתזה של חלבונים [מקור]. כיווץ התאים פועל כאות קטבולי (תהליך פירוק). ירידת הכמות מובילה גם לאובדן מתקדם במסת השריר ובכוחו [מקור], ומשום שחוזק השרירים הוא הקובע העיקרי של היכולת התפקודית, ואצל קשישים, תלוי יותר באיכות השריר מאשר בכמות השריר (או במסת השריר), הרי שנושא תכולת המים התוך-תאית הקשורה בכמות לגימת המים 15 כוסות לאישה מעל גיל 65 ו 18 לגבר מעל גיל 68, היא שקובעת [מקור]. שמירה על התפקיד של מתח היפראוסמוטי והתייבשות תאים על תפקוד שרירים ושבריריות ניתנת לשליטה והיא על אחריות האדם – שתו מים מהברז [מקור].

מחסור בויטמינים

לבסוף –

גורמים פסיכו-סוציאליים והתאמה לכאב כרוני אצל אנשים שסובלים כאב

[מקור1, מקור2].29 מחקרים באנגלית מצוטטים בפסקה זו. אלו מוכיחים את דבר המצאותם של גורמים פסיכו-סוציאליים כקשורים באופן מובהק לכאב ותפקוד לקוי של שרירים וכיווץ שרירים כרוני [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7].

שינויים פיזיולוגיים הקשורים לטראומה משחקים בתפקיד הראשוני ולסיבת הראשונה בנוכחות כאב

(1) קוגניציות קטסטרופליות ; או רואי שחורות [מקור1, מקור2, מקור3]. וחומרת הכאב אצל אנשים

גורמים פסיכו–סוציאליים מוכרים כמו בדידות, תיסכול, ומצב חברתי של דחיה וחוסר שייכות, ומוכרים פחות כרגשי אשמה ותודעה שלילית או קורציונה והעדר מעורבות רגשית [מקור], לקיחת אחריות יתר, דאגה לזולת, כאב בזרוע שמונע תנועת יד לפנים – על העקשנות, הכרה, שאפתנות יתר, מסירות יתר גם תחרותיות, העדר מנוחה, וציפיה ממושכת, או חרדה לגורלו ותחושת אי וודאות [מקור] לכולם יש תפקיד והשפעה על המרחב הביולוגי.

הזנחת ההשפעות של מחשבות ורגשות על מצב השרירים והכיווץ הכרוני.

בדרך כלל הגורמים הפסיכו–סוציאליים הקשורים הכי קרוב לכאב שרירים שנחקרים הם חוסר תפקוד הקשור לעבודה, קרייר, חוסר צדק נתפס, והפסד כספי [מקור1, מקור2, מקור3] אלו כללו:

(1) סטרס, תגובות התמודדות עם משימה, חרדות, שמירה ומנוחה; [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

(2) תמיכה חברתית נתפסת כמכריעה כאב וגורמים חברתיים שמגיבים בדאגה, לצד השפעה שלילית בתקופת הילדות והנעורים, טראומה בילדות ותמיכה חברתית, כולם נחקרו [מקור1, מקור2, מקור3]. הצפה רגשית, זיכרונות נעימים, חרדה, מחשבות משתקות כולם מציפים כשהם מגיחים בכמות שמקנה תחושה של חוסר אונים ואי יכולת לווסת או לעצור אותה גם אם מקורותיהם בשמחה גדולה. בנוסף הרגשות שכן נחקרו נקשרים במזונות מוכרים ומעורבים בגעגועים למשענת יציבה, הביתה מכונים אוכל מנחם, מסתבר שאלו גם אלו נקשרים למסלולי מוח הקשורים לתגמול [מקור]. הגורמים התזונתיים שנחקרו בתקופתנו ונמצאו משפיעים על מערכות מולקולריות ספציפיות ומנגנונים השומרים על התפקוד המנטלי נקשרים בשמן, תזונה עשירה בחומצות שומן אומגה -3 הוכחה כתומכת בתהליכים קוגניטיביים בבני אדם [מקור] כמו גם לסדרת גנים שחשובים לשמירה על התפקוד והפלסטיות הסינפטית (synaptic plasticity) [מקור]. סשימי טורו הוא גם אומגה 3. מקורו בבטן של הדג הפראי – טונה, והחלק הרך, המובחר ביותר וגם החמאתי והמאוד יקר. מדובר במעדן ומזון על. מזון מנחם. .מהעבר הרחוק שבים ומזכירים את החסה. שהחסה תומכת ביכולת שלנו לזכור [מקור]. מי שטעם סלט חסה איטלקי בדרום איטליה כולל בנאפולי יודע שגם סלט חסה יכול להיות מזון מנחם.

(3) אמונות, אמונות תפלות ופחד ממבט האל [מקור1, מקור2].

קולטני הכאב

נוציפטורים – שונים במעמקי הגוף ובאזורים החיצוניים (עור). מחולקים לארבע קטגוריות על סמך תפקודם. הסוג הראשון נקרא mechanonociceptors מכנונוציפטורים או נוציצפטורים ספציפיים. נוציצפטורים אלה מגיבים רק לגירוי מכני אינטנסיבי כגון צביטה, חיתוך או מתיחה. סוג שני הוא הנוציצפטורים התרמיים, שמגיבים לגירויים הנ"ל וכן לגירויים תרמיים [מקור]. סוג נוסף הוא נוציצפטורים כימיים, הם מגיבים רק לחומרים כימיים [מקור]. והסוג הרביעי ידוע בשם נוסיצפטורים פולימודאליים (polymodal), המגיבים לגירויים בעוצמה גבוהה כגון נוכח גירויים מכניים, תרמיים וחומרים כימיים כמו שלושת הסוגים שהוזקרו קודם [מקור]. כאב שרירים נקשר אף הוא בקולטני הכאב. מזוהים כיום ומופרדים כאבי גוף למשל מכאב בעור, או במעמקים, כאב שרירים מיוצר על ידי הפעלה של קולטנים – נוירונים תחושתיים היקפיים.

התכווצות שרירים וחומצת חלב – לקטט

לא רק שכאבי ראש מסוימים יכולים לנבוע מהתכווצויות שרירים של שריר חלק, מתיחה של רצועה יכולה גם לעורר כאב ראש ומיגרנה ושרירי צוואר מכווצים. כאשר השרירים היפראקטיביים או כאשר זרימת הדם מוגבלת או אף חסומה אל השריר, עולה ריכוז חומצת החלב ונגרם כאב. אנרגיה משמשת את השריר, למעלה נזכר “המסלול האנאירובי-לקטי”. הוא אחד המסלולים בהם הגוף משתמש בסוכר ומפיק ממנו אנרגיה – גליקוליזה (glycolysis). בתהליך הגליקוליזה נוצרת אנרגיה אבל גם חומר שנקרא לקטט (lectate) או כפי שרקדנים וספורטאים מכנים אותו – חומצת חלב (lactic acid). חומצת החלב זו המשגה לא נכונה לקטט היא ההמשגה הנכונה (התנאים הפיזיולוגיים בגוף האדם לא מאפשרים לייצר חומצת חלב.) – מכל מקום הלקטט מיוצר בגליקוליזה בתוך תאי שרירי השלד שלנו, הלקטט יוצא משם לזרם הדם, ומתפנה לכבד, ושם הוא הופך בחזרה לסוכר בו הגוף יוכל לשוב ולהשתמש בו להפקת אנרגיה. בעקבות כל עלייה ברמות הלקטט, יהיה ניסיון של הגוף לפנותו לכבד ולחזור לערכי מנוחה. לכן, בתפקוד היומיומי, ריכוז הלקטט בדם עולה ויורד בצורה דינמית, אך בסופו של דבר נשאר מאוזן ובפועל גם נמוך. ככל שקצב חילוף החומרים ברקמות גדל, כשאנו מתאמנים, ויותר מכך במצבי מאמץ עצימים, בהם נוצרת כבר כמות גדולה של לקטט. במקרה כזה יכולים לקרות שני דברים: (1) קצב הפינוי יעלה על ו/או ישתווה לקצב הייצור. והגוף מאוזן אבל, (2) אם קצב הפינוי איטי, ולא מספק ביחס לכמות היצור של הלקטט, הוא יתחיל להצטבר בשרירים ובדם. במקרה של הצטברות גדולה, האדם חווה כאב ומרגיש שהשרירים “שורפים” ומותשים. בנוסף לא הלקטט גורם לכאבי השרירים- בזמן שהוא מצטבר, מצטברים מימנים שגורמים לחומציות בשריר והם שגורמים לכאב. הלקטט שמצטבר יתפנה רק לאחר הפסקת הפעילות או הורדה משמעותית של דרגת המאמץ, כאשר הספורטאי או הרקדן ממשיך להתאמן הלקטט מצטבר. הכאב מופיע והפעם כי המימנים המצטברים מעוררות את הנוציפטורים [מקור] שנקראים נוציפטורים (nociceptors): קולטנים אלו מזהים גירויים שמסוגלים באמת להזיק לרקמה ואשר נתפסים באופן סובייקטיבי ככואב [מקור1, מקור2]. הם מעבירים את המידע שאספו לאותות חשמליים ארוכי טווח ואלו מועברים למרכזי מוח גבוהים יותר – לחוט השדרה ולמוח [מקור]. וזאת בשל היותם מורכבים מקצות עצבים חופשיים והם מחוברים למערכת העצבים המרכזית (CNS) באמצעות סיבים לא מיאלינים (קבוצה IV) או מיאלין דק (קבוצה III). הם יכולים להיות רגישים מאט, ומופעלים על ידי גירויים מכניים חזקים, כגון מכה, טראומה או עומס מכני, כמו גם על ידי מתווכים דלקתיים אנדוגניים כולל ברדיקינין (bradykinin – BK), סרוטונין ופרוסטאגלנדין E2 (PGE2) [מקור1, מקור2, מקור3]. ברדיקינין, הוא פפטיד פלזמה פרו-דלקתי, פיברין שנקשר באלצהיימר הוא מולקולה פרו-דלקתית והמשקעים שלו במוח AD [מקור1, מקור2]. הברדיקינין נמצא גם הוא מקושר לפתולוגיה של AD היא מחלת האלצהיימר. [מקור]. המחקר מצביע על כך שוריאנטים בגנים למבשר ברדיקינין (KNG1) ולקולטני ברדיקינין (BDKRB1 ו-BDKRB2) נמצאו קשורים לתחושת אובדן והפרעות חרדה (p < 0.05) [מקור].

כהערת אגב מצב חברתי ופגיעה במערכת העצבים נקשר בפרץ ברדיקינין – הנתונים שעולים ממחקרים מצביעים על כך שתחושת החיברות, מצב חברתי, ומחוברות חברתית נתפסים כעוגן ושער או פיגום לעצמי ומשענת רבת חשיבות – פגיעה בפיגום כזה, ניתוק מהעוגן מקשים מאוד ופותחים אפשרויות לשער אל העצמי עצמו להוביל אותו להתפוררות [מקור]. תוצאה הרסנית במיוחד של התפוררות ה"אני" או העצמי ממקורות של בדידות, הזנחה חברתית ותחושת אי שייכות היא הירידה הקוגניטיבית ודמנציה, נושא שהוזכר למעלה כקשור בפפטיד פלזמה פרו-דלקתי, הברדיקינין שגם החרדה מקדמת את מדדיו. מחקרים רבים בדקו קורלציה התנהגותית, פיזית ומבנית של המוח בקרב אנשים שחווים בדידות ביחס להפרעות נפשיות ספציפיות כמו חרדה, דיכאון [מקור– Tian, Y. et al. Causal interactions in resting-state networks predict perceived loneliness. PLoS One 18 (2017).], ובכול זאת עדיין רק מעט מאוד ידוע לנו כיום על המבנים והתהליכים העצביים הקשורים לתחושות של חרדה, בדידות ואובדן תחושת השייכות בקרב אנשים בריאים כולל אנשים מבוגרים בריאים [מקור1, מקור2].

אוכל את עצמו -אוטופגיה

בעוד שהאוכל את עצמו מצטער, מתחרט על דבר שעשה או לא עשה, הגוף שעה שמתחיל לאכול את עצמו מתנקה, ואפילו חוגג. אוטופגיה (או אוטופאגוציטוזיס ("אכילה עצמית") היא המנגנון הטבעי שגורם להרס ופירוק של מרכיבים תאיים לא מתפקדים או לא נחוצים, בתהליך מבוקר שמכונה אכילה עצמית [מקור1, מקור2]. בדרך כלל אוטופגיה מנקה את התא מפסולת, כחלבונים שלא התקפלו בצורה נכונה או אברונים שאינם מתפקדים וחיידקים פולשים שמנסים להסתתר בתוך התאים עצמם. האוטופגיה חשובה אבל לא רק משום שהיא אוכלת את העצמי הפסול, ומנקה את הגוף היא גם מייצרת חומרי בניין לבניית הגוף ומשחררת אנרגיה לתפקוד התאים. רעב וספורט (פעילות גופנית אינטנסיבית וממושכת) מחדשים את האוטופגיה בתאים ולמעשה מונעים תחלואה, מפנים פסולת, מעבירים חומרים נדרשים לתיקון ומסייעים להחלמה במובן זה.

סרמידים – ליפידים ביו-אקטיביים

מחקר חדש מאוניברסיטת EPFL שבשוויץ מוסיף ומסביר שישנה עוד סיבה להתרחשותה של חולשת שרירים. נוכחות של שומנים מסוג סרמידים בתאי השריר [מקור]. הסרמידים (Ceramides) הם שומנים דמויי שעווה, שנמצאים בריכוז גבוה בקרומי התאים. הם מוכרים מאוד בעולם טיפוח העור, הסרמידים הם מרכיב עיקרי של ה-stratum corneum בשכבת האפידרמיס של עור האדם. בו הם חלק מהשומנים המשמשים לחיזוק שכבת ההגנה של העור [מקור1, מקור2]. ניתן למצוא סרמידים בריכוז גבוה בשכבה הליפידית של ממברנות תאים, שם הם מהווים את המרכיב הליפידי של sphingomyelin אחד הליפידים המרכזיים ב-lipid bilayer [מקור].

חוסר איזון בסוגי הסרמידים מתרחש ועלול להוביל למחלות שונות, לרבות סרטן, מחלות מטבוליות כמו סוכרת, מחלות לב וכלי דם ואף מחלות מוח.

מגוון של איתותים תאיים בהם וויסות של התמיינות תאים, התרבותם של תאים ואף מותם המתוכנת של תאים (אפופטוזיס). הביטוי ceramide מקורו במילה cera (או שעווה בלטינית) ו-amide נקשר בסרמידים.

במחקר הנוכחי החוקרים גילו שריכוז הסרמידים בתאי שריר עולה עם הגיל. לאחר שהם עיכבו את ייצור הסרמידים בעכברים מבוגרים בשתי מחקריות כמו חומרים מעכבים שניתנו לעכברים ובאמצעות טכניקה גנטית הממוקדת בתאי השריר. מסת השריר עלתה בכל המקרים בהם נחסמו דרכי הייצור של הסרמידים בתאי שריר [מקור1, מקור2]. הסרמידים הולכים ונחשפים כיום כליפיד מרתק שפעיל ביולוגית. לסרמידים תפקידים פיזיולוגיים כולל קידום חולשת שרירים, ומסת שרירים שמצטמצמת וכוחם פוחת, מצב שמכונה דלדול שרירים (סרקופניה), אפופטוזסיס, בלימת שגשוג תאים, הזדקנות תאים, תנועת תאים ויכולת הספיחה שלהם, הידבקות תוך-תאי, הידבקות בתא, והידבקות בתאים. כמו כן הסרמידים והמטבוליטים שלהם, מקדמים מצבים פתולוגיים כולל סרטן, ניוון נוירולוגי, סוכרת, פּתוגניות מיקרוביאלית, השמנת-יתר ודלקת [מקור].

ראיית האוטופגיה כסוג של ניקוי רעלים שהגוף מבצע היה לאופנה. רבים ממליצים על צום, וספורט אתגרי אלא שמחקרים בנושא הצום מראים תמונה מורכבת ואפילו מצביעים על כך שהוא אינו מומלץ כטיפול לאורך זמן – משום שהצום הזה נמצא דווקא מזיק לגוף [מקור]. מספר מחקרים עדכניים הדגישו את חשיבות האוטופגיה וה-ubiquitin-proteasome בפתוגנזה של דילדול שרירים או סרקופניה בסוגים שונים של הפרעות שרירים. בעוד ש

האוטופאגיה חיונית להסרה של אברונים לא מתפקדים ואגרגטים חלבונים, ה-Ubiquitin – Proteasome חשוב לבקרת האיכות של החלבונים

[מקור1, מקור2]. יש לדעת שכשהכל נשמר במידה אנו רואים בריאות ותהליכי החלמה, אבל פעילות מופרזת או פגומה של ליזוזום האוטופגיה ( הוא אברון העיכול התאי, ותפקידו העיקרי הוא פירוק התרכובות הנכנסות לתא ועיכול של גופים זרים ואברונים ישנים) או של היוביקוויטין–פרוטאזום מובילה להשפעות מזיקות על הומאוסטזיס השרירים, ומקדמות חולשה ודילדול שרירים [מקור]. בדיקה מכניסטית של תפקיד הפעילות הגופנית נוכח מאזן חלבון קלוטו Klotho עליו פרסמתי בהרחבה כאן – משנה את הבנתנו לגבי מצב שרירי השלד [מקור]. קיימים בגופנו מסלולי איתות חופפים המווסתים הן על ידי Klotho והן על ידי שרירי השלד ומציעים מנגנונים פוטנציאליים לדיבור צולב בין השניים.

קלוטו – מצב קלוטו בזרם הדם מצד אחד ומצב השרירים, למשל לאחר אימון משפיעים הדדית זה על זה.

ממצאים שנחקרו הן במודלים של עכברים והן במגוון אנושיים מצביעים על כך שפעילות גופנית מעודדת או מעוררת ויוצרת גירוי רב עוצמה להרמרת הרמות של Klotho בפלזמה (בדם), אך התגובה עשויה להיות תלויה ברמת הכושר הגופני, במשך זמן האימון, כלומר לא אורך האימון אלא יכולת האדם להתמיד בו לאורך החודש או השנה וכן בתפריט ההזנה אשר מספק את צרכי הגוף. נושא שמעלה את כל נושא הקשר בין פעילות שרירי השלד לביטוי Klotho, למרחב חדש שמאפשר תובנות חשובות לגבי ההשפעות האנטי-אייג'ינג המערכתיות המתועדות היטב של פעילות גופנית [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7, מקור8, מקור9]. אימון משפיע על הורמונים אנבוליים כגון טסטוסטרון ומשפחת העל של הורמוני הגדילה (GH). המחקר הוכיח שהורמונים אלה עולים במהלך 15-30 דקות של פעילות גופנית במאמץ או נוכח אימון כוח (אימון משקולות) הוא תרגול של פעילויות גופניות שמטרתן היא לשפר את הכוח והסיבולת של מערכת התנועה [מקור1, מקור2]. הורמונים אנבוליים אחרים כגון אינסולין וגורם גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1) הם קריטיים לצמיחת שרירי השלד גם נוכחותם עולה נוכח Resistance exercise [מקור].

השרירים

ישנם שלושה סוגים שונים של תאי שריר בבעלי חוליות: שריר השלד, האחראי על כל התנועות הרצוניות; שריר הלב, השואב דם מהלב; ושריר חלק, שאחראי על תנועות לא רצוניות של איברים כמו הקיבה, המעי, הרחם וכלי הדם [מקור]. כל שריר שלד הוא למעשה איבר שמורכב מרקמות משולבות שונות. רקמות אלו כוללות את סיבי שריר השלד, כלי דם, סיבי עצב ורקמת חיבור [מקור]. האלמנטים המתכווצים נמצאים במערכים מאורגנים מאוד שמובילים לדפוסים אופייניים של פסים צולבים הן בשריר השלד והן בשריר הלב [מקור]. ההתכווצות, היא למעשה ההתמחות של השרירים האלו. ההתכווצות הפכה את השריר לאב-טיפוס ומקור לחקר תנועה ברמה התאית והמולקולרית. המחקר, הסקרנות, הידע והאפיון של המבנים הללו בשריר הם שהובילו להבנה שלנו לגבי התכווצות השרירים, ותנועות תאים נוספות ואחרות המבוססות על אקטין בו ידובר להלן. מבנה תאי שריר – סיבי שריר. השרירים מורכבים מצרורות של תאים גדולים בודדים (הנקראים סיבי שריר) סיבי השריר נוצרים על ידי היתוך תאים ום מכילים גרעינים מרובים ומספר מיטוכונדריה רב. כל סיב שריר מכיל מיופיברילים רבים, שהם צרורות של חוטי אקטין ומיוזין (רכיבים מתכווצים (מיופילמנטים ”קורים”) שמאורגנים בשרשרת של יחידות חוזרות מיופיברילות שמורכבות מיחידות בסיס הנקראות סרקומרים. הסרקומרים הם היחידה התפקודית הקטנה ביותר במנגנון ההתכווצות. הם בנויים מסוגי חלבון שונים. חוטי אקטין ומיוזין אלה הם החלבונים שמנהלים את תנועת ההתכווצות, בכלל זה את כיווץ השרירי הכרוני. חלבונים נוספים מרכיבם את הסרקומרים. הם שומרים על מבנה הסרקומר ושייכים למרכיבים האלסטיים.

הסרקומרים שמרכיבים את המבנה המתכווץ – מיופיברילה מחוברים זה לזה במבנה טורי באופן מכני על ידי מבנים הנקראים פסי Z. כאשר הסרקומר מתכווץ, המרחק בין שני פסי Z התוחמים אותו, מתקצר. כאשר הסרקומרים מתקצרים כל המיופיברילות מתקצרות, ותא השריר מתכווץ (מתקצר) [מקור].

שרירי השלד

כיווץ שרירי כרוני מיוחס בדרך כלל לשרירי השלד. שרירי השלד מורכבים מיחידת בסיס שהוזכרה בשם סַרקוֹמֵר (Sarcomere). סרקומרים (שאורכם כ-2.3 מיקרומטר) אלה מורכבים ממספר אזורים נפרדים ובהם רצועות שונות למשל הרצועות הבהירות שמכונות – I הן שמכילות את האקטין רק חוטים דקים, ואילו רצועות A מכילות חוטים עבים (מיוזין). חוטי המיוזין והאקטין חופפים באזורים היקפיים של רצועת A, בעוד שאזור אחר – האסור האמצעי (הנקרא אזור H) מכיל רק מיוזין [מקור]. הסרקומר הוא שפועל בשריר, הוא שמתאמץ –

מנגנון עירור (אקסיטציה) ההתכווצות של סיב השריר – בין העצבים שגורמים לשריר להתכווץ (עצבים מוטוריים) לא קיים מגע ישיר עם סיבי שריר השלד. בשעת דפולריזציה (מעבר של אות עצבי הינו גל לאורך קרום של סיב עצב.) של עצב מוטורי, זרם חשמלי עובר לאורך תא העצב (מגוף התא לכיוון קצה האקסון – הוא שלוחה של תא העָצָב שהתמחתה בהעברת פוטנציאל הפעולה ממקום היווצרותו עד לתאי המטרה איתם נוצר המגע הסינפטי. אזור המפגש בין תא עצב לתא מטרה). כאשר הזרם החשמלי מגיע לקצה שלוחת האקסון של תא העצב, הוא גורם לשחרור של הנירוטרנסמיטור אצטילכולין לחלל שבין קצה שלוחת האקסון לבין קרום סיב השריר (החלל הסינפטי). האצטילכולין נקשר לקולטנים (חיישנים) המצויים על קרום סיב השריר שליד קצה שלוחת האקסון (motor end plate). ההתקשרות של האצטילכולין לקרום סיב השריר מאפשרת התחלה של תהליך ההפעלה [מקור]. אנזים בשם אצטילכולין-אסטרז, מפרק את האצטילכולין העודף כך נמנעת ממנו האפשרות להמשיך להקשר לקרום סיב השריר. והעצב זוכה לבקרה על פעולת השריר, וסיב השריר יכול ליצור זרם חשמלי רק לאחר שתא העצב יצר זרם חשמלי וגרם לעירור (אקסיטציה) בסיב השריר. ברגע שקרום סיב השריר גורה (עבר אקסיטציה) על ידי הזרם החשמלי, אותו זרם חשמלי גורם לשחרור יוני סידן (Ca2+) ממאגרי הסידן שבסיב השריר (הממוקמים בסרקופלסמיק רטיקולם). יוני הסידן באים במגע עם מנגנון ההתכווצות של סיב השריר והתכווצות השריר יכולה להתחיל.

נוירונים מוטוריים עליונים וגם תחתונים מוטונאורונים – motoneurons

נוירונים הם תאי מוח. הם מדברים זה עם זה באמצעות שליחת מסרים או אותות כימיקלים. השיח שמתקיים ביניהם נע הלוך ושוב. הכימיקלים האלה, הם שנקראים נוירוטרנסמיטורים [מקור] הם עוברים בין תאי המוח (שנקראים הנוירונים) במעבר או רווח או חללים שנקראים סינפסות. הנוירונים מתחדשים ויוצרים קשרים חדשים זה כל הזמן. המוח לומד או מגיב לסביבה בה הוא פועל ואותה הוא קולט. כל החוויות, הידעות, השמועות והחלומות, גם הזיכרונות, העמידה באתגרים על היכולות, וההרגלים שלנו בעיקר הרגלי התזונה שלנו כולם כתובים ברשת נוירונים זו. מזהים בין הנוירונים גם נוירונים מוטוריים. ככלל המערכת העצבית-שרירית מורכבת ממעגלים. הם מורכבים, מבוקרים ונמצאים בכל הגוף, נוירונים מוטוריים הם אלו שמאפשרים תנועות רצוניות ובלתי רצוניות. והתנועה עצמה מתרחשת בהמשך הודות לעצבוב של שרירי אפקטור ובלוטות. מזהים ביניהם את הנוירונים המוטוריים העליונים והתחתונים והם יוצרים מעגל של שני נוירונים [מקור]. הנוירונים המוטוריים העליונים מקורם בקליפת המוח המוטורית הראשונית [מקור], הם משתמשים בגלוטמט. וממשיכים עד לגזע המוח או לחוט השדרה [מקור], בעוד שהנוירונים המוטוריים התחתונים מתחילים בחוט השדרה, משתמשים באצטילכולין, וממשיכים לעצבב את השרירים והבלוטות בכל הגוף.

בשרירים נחלשים החוקרים מזהים שהמערכת העצבית-שרירית עוברת ארגון מחדש מתמשך של יחידות מוטוריות עקב אובדן של מוטונאורונים (נוירונים מוטוריים תחתונים motoneurons) ועצבוב מחדש של סיבי שריר [מקור1, מקור2]. מהלך זה, מאפיין ניוון שרירים איטי שמתמשך, ונחקר עדיין. האובדן הזה מתרחש בנוירונים בעלי מיאלין בעצבים תחושתיים והיקפיים. חושדים שגם כאן השפעה מתמשכת של תזונה שגויה, אם כי מחקר בספורטאי צמרת שהראה שהמהלך יכול להתחיל בגיל 30 לערך, משרה את המחשבה של הזדקנות המערכת. מחקר זה לא בחן את תזונת הצעירים שנחקרו [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

ניוון של נוירונים מוטוריים נקשר באובדן תפקוד שרירים הקשור יותר להצטברותם של רעלים בגוף ממקור תזוני, ואורך חיים. נוירונים מוטוריים מתנוונים בהזדמנויות רבות הם מפעילים לעיתים גורמי שעתוק שמגיבים לגנוטוקסיים p53 או ATF3, ובנוסף, נמצאו מגוון חריגות במנגנון Golgi. יתר על כן, נוירונים מוטוריים של Ercc1(Delta/-) פיתחו הפרעות בחוט הביניים הפריקאריאלי והאקסונלי במעבדה שחקרה בעלי חיים, שמזכירים את הפתולוגיה הציטו-שלדית שנצפתה בחוט שדרה מזדקן. הממצאים האלו עדיין נחקרים ובעיקר לא מובנים, אבל הם תומכים בודאות ברעיון של נזק ל-DNA ולחץ גנוטוקסי (genotoxicity) חומרים כימיים המשבשים את המידע הגנטי אשר בגרעין התא ומביאים לכדי יצירת מוטציות גנטיות אשר עלולות להתבטא כאן כהזדקנות בשעה שמדובר בהצטברות רעלים, ירידה בתפקוד עצבי ופגיעות של נוירון מוטורי בהפרעות נוירו–שריר אנושיות. יודגש כי נמצאו גורמים גנטיים שתורמים לפגיעות של נוירונים מוטוריים ולפנוטיפים ניווניים in vivo [מקור1, מקור2, מקור3]. ככלל פגיעה בחומר הגנטי ה- DNA, משבשת את כל מערך ההנחיות המועברות מדור לדור כנכסי הגנה ובניה של מערכות לצמיחה ושמירה על הבריאות. השיבושים רבים ובהם מחלות. המונח זיקנה סוגר חשיבה, ומונע ממחקר רציני להמשיך אל מרחבי ההחלמה. בקליניקה שהקמתי להחלמת הכליות רואים דרכי החלמה בנושא פגיעה בחומר הגנטי ה-DNA, נושא שמאפשר לקרוא עליו בהרחבה – כאן, כאן, וכאן. פורבס, ליכטמן, ועמיתיו Purves, Lichtman, and colleagues הצליחו לסמן את האזורים הנחקרים בשריר המזדקן לכאורה, בקרב בעלי חיים (צפרדים וארנבות בעיקר) בטבע. התוצאות המדהימות לא היו מפתיעות למי שמנוסה בתהליכי החלמה היו מדי פעם מחיקות קטנות או תוספות מזעריות למגעי העצבים בשריר, לעיתים סיבי השריר עצמם התרחבו בקוטר ככל שהחיה עצמה גדלה. אבל, ועם זאת, המסר הכללי היה של יציבות. הגידול בגודל של NMJs תואר כנובע מתזונה ויתר קלוריות [מקור1, מקור2].

אובדן של נוירונים מוטוריים עליונים.

מעגל נוירון מוטורי הוא אחד המעגלים המשוכללים ביותר בגוף האדם. מקורן של תנועות רצוניות, מיומנת ואיכותיות שדורשות קלט קוגניטיבי. בתנועות אלו שאדם מייצר, בהכרח גם הקורטקס וגם חוט השדרה מעורבים [מקור]. ירידה בתפקוד קליפת המוח משפיעה לכן באופן מיוחד על מחלות של נוירונים מוטוריים, שבהן מושפעת הן ההתחלה והן האפנון של התנועה רצונית.

השפעות המוח הקדמי – המסלול הקורטיקו-ספינלי

טרשת צדדית אמיוטרופית (Amyotrophic lateral sclerosis – ALS ידועה גם בכינוי מחלת לו גריג) היא תופעה של ניוון שרירים חשוך מרפא בה מזהים ניוון פרוגרסיבי של הנוירונים המוטוריים העליונים והתחתונים כאחד, ואילו מחלה אחרת פרפלגיה ספסטית תורשתית (HSP – Paraplegia היא שיתוק החלק התחתון של הגוף המערב את שתי הרגליים ונגרם בעקבות נזק למערכת העצבים) וכן טרשת צדדית ראשונית (PLS) שמאופיינת בעיקר באובדן של נוירונים מוטוריים עליונים [מקור]. בכולן בדרך כלל מזהים תחילה חולשת שרירים שמתפשטת ומחמירה עם הזמן, כשמקור הבעיה נמצא במוח. המעורבות של הנוירונים הקורטיקו–ספינליים (Cortico-Spinal) (תאי העצב שמגיעים מקליפת המוח לחוט השדרה) נפגעים כבר בשלבים המוקדמים בהתפשטות המחלה [מקור1, מקור2].

נוירונים קורטיקוספינליים הממוקמים באזורים מוטוריים של הניאוקורטקס המוחי הם חלק מהמסלול הקורטיקו-ספינלי או המסלול הפירמידלי (Pyramidal tracts) הוא קבוצת אקסונים היורדת מקליפת המוח אל חוט השדרה. אנו מתבוננים עתה במסלול העצבי המרכזי של המערכת המוטורית, והוא משמש לשליטה רצונית ופעילות איכותית כריקוד ונגינה על כינור ופיסול או אפילו בישול שקשורה בשליטה ברמה גבוהה על רבים משרירי השלד. המסלולים נקראים פירמידליים כיוון שהם עוברים דרך הפירמידות של גזע המוח, במוח המאורך. אקסונים קורטיקוספינליים אשר מסתנפים ומתחברים עם רשת עמוד השדרה מתחילים מכאן בעיקר מהאזורים המוטוריים שנמצאים באונה המצחית.  [מקור].

מערכת CM זו הוכחה כמעורבת בשליטה על תנועות מיומנות, המתבצעת עם שבריר של הגפיים הדיסטליות וברמות כוח נמוכות. במהלך תנועה, נוירונים קורטיקוספינליים מופעלים בצורה שונה למדי ממוטונאורונים "תחתונים", ואין קשר תפקודי פשוט או קבוע בין מה שנקרא "עליון" (upper motoneuron) "תחתונים"וה [מקור]. במחלת אובדן שרירים, חולשת שרירים וניוון שרירי שמקורן למעשה במחלת מוח נוירודגנרטיבית (neurodegenerative brain disease) מזהים אובדן סלקטיבי של אקסונים קורטיקוספינליים, והקשרים הסינפטיים שלהם, מה שבא לידי ביטוי בתגובות לגירויים לא פולשניים בקליפת המוח ובמדדים של קוהרנטיות קורטיקו-שרירית. אובדן קשרי CM המשפיעים על שרירי גפיים דיסטליים מביא לאובדן דיפרנציאלי של כוח השריר או פנוטיפ 'יד מפוצלת' (split-hand) [מקור].

הסתיידות שריר – הסתיידות (Calcification) היא תופעה שבה מלחי סידן שוקעים ומתגבשים בדפנות העורקים בגידים מסביב למפרק גם בעצם [מקור1, מקור2]. התחלת תהליך הביומינרליזציה דורשת נוכחות של מה שנקרא גרעיני התגבשות, המעוררים היווצרות של גרעין גביש ראשוני והסרה של מעכבי מינרליזציה כגון טרנספורטר חלבון טרנסממברנלי רב-מעבר (ANK), נוקלאוטיד פירופוספטאז (NPPS), חלבון מטריצה Gla (MGP) [מקור]. הצטברות המלחים מקשה לעתים על טווח תנועה תקין [מקור]. ככלל ההסתידות היא אינטראקציה של תהליכים המעוררים ומעכבים ביומינרליזציה שמתרחשת ברמות רבות, הן תוך תאיות והן מחוץ לתא, וכוללת מבני תאים שונים כגון מיטוכונדריה ושלפוחיות מטריקס [מקור]. נוסיף בנושא זה עוד כי שלפוחיות מטריקס ממוקמות מחוץ לתא ומכילות משקעים של סידן וכמויות גדולות של פוספטאז אלקליין (ALP), pyrophosphatase, ATPase, 5′-AMPase, גלוקוז-6-phosphatase ו-phospholipase A2. פוספטאז אלקליין מגביר את רמת הפוספטים האנאורגניים בשלפוחיות; זה גם מפרק פירופוספטים [מקור]. האחרונים מתפקדים כמעכבים של משקעי סידן, פוספט וצמיחת גבישי הידרוקסיאפטיט וכן כממריצים לייצור של אוסטאופונטין – מעכב גרעין נוסף [מקור1, מקור2]. שלפוחית המטריצה מכילה כמויות גדולות של כולסטרול חופשי, פוספוליפידים, גליקוליפידים, כמויות נכבדות של פוספאטידילסרין והחלבונים קושרי הסידן annexin II ו-V. אנקסין V, בנוכחות יוני סידן ופוספטים, נקשר עם פוספטידילסרין של קומפלקס קלציום-ליפופלה-ל-א ויוצר את הקומפלקס של קלציום-lipphote membrane a. הקומפלקסים הופכים עוד יותר לגרעינים הגורמים למרכזים ראשוניים של הידרוקסיאפטיט שמקורם בתמיסות לא יציבות המכילות יוני סידן ופוספט. בחלל החוץ-תאי ממשיכים להיתפס ולהצטבר יוני הסידן והפוספט, ולכן כמות המינרל עולה בהדרגה [מקור]. במהלך ההסתיידות של כלי הדם מתרחשים תהליכים דומים לאלה שבביומינרליזציה שהוזכרה לעיל ומתרחשת ברקמת העצם. בתצהירים הממוקמים הן ב-tunica interna והן במדיה של דופן כלי הדם, זוהו שלפוחיות מטריקס [מקור]. לאחר ביטול גורמי הפעלת ההסתיידות, משקעי סידן עשויים להיות מופחתים [מקור1, מקור2]. הסתיידות היא פעמים רבות גם תגובה דלקתית מוכרת לטראומה, ופציעה הווה אומר שכמות גדולה של סידן חודרת לריקמה. הוכח כי משקעים קטנים של סידן מגבירים את ההסתברות לקרע של רובד טרשת עורקים, במיוחד בקצוותיהם, בעוד שעם מוקדי הסתיידות בודדים וגדולים סיכון כזה עשוי אף לרדת [מקור1, מקור2]. הסתיידות שרירים נקשרת בנושא רחב של הסתיידויות של רקמות רכות – הגם שמדובר בנושא שכיח, מעטים המחקרים שדנים בו משום שקשה לחוקרים לזהות הצטברות של סידן בשרירים, באמצעים שעומדים לרשותם [מקור1, מקור2, מקור3]. שיטת "לחיצות ההחלמה" התפתחה בקרב הרקדנים, ונותנת מענה בדיוק לנקודה זו המבקשת להחזיר לריקמה את גמישותה [מקור1, מקור2].

אוטופגיה – ניקוי גוף

אוטופגיה (מבנים כדוריים שבולעים חלבונים פגומים, חיידקים, וירוסים ושאר פסולת, ומעבירים אותם לליזוזומים, שם אנזימים מפרקים את החומר הזה למולקולות שניתן לעשות בהן שימוש חוזר [מקור].) חיונית להסרה של אברונים לא מתפקדים ואגרגטים חלבונים, בעוד שה-Ubiquitin-Proteasome חשוב לבקרת האיכות של חלבונים [מקור]. רקמות פוסט-מיטוטיות, כגון שרירי השלד, רגישות במיוחד לירידה בתפקוד חלבוני התאפים, אברונים מבוגרים מדי או שכבר אינם מתפקדים ולחלבונים המועדים לצבירה. תאי השרירים לכן מווסתים בקפידה ומהווים יעד לפעילות מושקעת גם פגומה של ליזוזום האוטופגיה (נמצא בציטופלזמה של התא, ותפקידו העיקרי הוא פירוק התרכובות הנכנסות לתא ועיכול של גופים זרים ואברונים ישנים) או של היוביקוויטין-פרוטאזום מה שמובילה פעמים רבות להשפעות מזיקות על ההומאוסטזיס של השרירים. לאחרונה פורסם שבנוסף לצרותיו, כולל סערת ברנדקינין עקב טיפול שגוי, נגיף הקורונה SARS-CoV-2 מפריע לתהליך האוטופגיה [מקור1, מקור2, מקור3]. שני המסלולים הללו מעוררים סקרנות רבה ובהחלט מספר הולך וגדל של חוקרים מנסים להבינם. המחקרים כיום קושרים חריגות בשני המסלולים הללו עם מיופתיה (Myopathies או ניוון מיופיבר) וחולשת שרירים. (מיו=שריר). חלק מהמחקר מתעניין כיום בכל הפרעת שריר תורשתית (למשל, Muscular dystrophies) ובגן המקדם אותה [מקור]. כמו כן

מיופתיה יכולה להיגרם על ידי שימוש בתרופות היפו-ליפמיות, בסטרואידים, כלורוקווין, אמיודרון, חוסמי בתא מסוימים, קולכיצין, סטטינים ותרופות אחרות כמו גלוקוקורטיקוסטרואידים, זידובודין ומעכבי מחסום, קבוצת תרופות המשמשות יותר ויותר בטיפול מחלות ממאירות

[מקור1, מקור2, מקור3].

מזון מעולם לא נתפס רק כאמצעי לספק אנרגיה וחומר בנייה לגוף, היכולת שלו למנוע ולהגן מפני מחלות מתחילה להיות מוכרת עוד במצרים העתיקה וקודם לכן בפרס וכמובן ביוון העתיקה. קלאודיוס גָלֶנוֹס, הידוע יותר בשם גלנוס המליץ למטופליו הקדמונים, לאכול חסה בידיעה שהחסה תומכת ביכולת שלנו לזכור [מקור]. הגורמים התזונתיים המיוחדים לתקופתנו משפיעים על מערכות מולקולריות ספציפיות ומנגנונים השומרים על התפקוד המנטלי ומבנה המוח. השמן שב ועולה במאמר זה. תזונה עשירה בחומצות שומן אומגה -3 הוכחה כתומכת בתהליכים קוגניטיביים בבני אדם [מקור1, מקור2, מקור3] ולסדרת גנים החשובים לשמירה על התפקוד והפלסטיות הסינפטית (synaptic plasticity) בחיות מעבדה (במכרסמים) [מקור].  

גמישות סינפטית: צורות מרובות

גמישות סינפטית -הנקראת גם גמישות מוחית, הגמישות של מערכת העצבים, או פלסטיות של המוח (Neuroplasticity) היא יכולתה של מערכת העצבים להשתנות בהתאם להתנסותו של הפרט עם הסביבה. 

אזורים שונים במוח יכולים להשתנות לאורך כל חיי האדם. חוויות, בין אם הן אירוע מרגש, מלחיץ, קריאה או למידה בכיתה, או באופן עצמאי כולל הכרות עם עולם האמנות הנשגבת, ובליעה של חומר פסיכואקטיבי, או רעלני כולל מתפריט הזנה מיטבי או שגוי משפיעים על הפעילות והארגון של מעגלים עצביים ספציפיים במוח שלנו [מקור]. הפעילות העצבית הנוצרת מחוויות כאלה משנות את תפקוד המוח באמצעות מנגנון מרכזי שבאמצעותו עוברים שינויים בהעברה סינפטית; הוא שמכונה גמישות סינפטית [מקור] בהמשך יש לגמישות המוח השפעה מכרעת על תפקוד השרירים וגמישותם.

גירוי רגשי מורכב ובעל השפעה על המערך הגופני. האינסולין, למשל, שנחשב באופן קלאסי כהורמון מעיים שמיוצר בלבלב, בעל השפעה על המוח – נמצא שהאינסולין גם משנה את הפעילות הסינפטית במוח וגם את העיבוד הקוגניטיבי שלו [מקור]. הפרשת אינסולין בדרך כלל מגורה על ידי מצב פסיכולוגי: הציפייה לארוחה למשל, ממשיכה במהלך העיכול וספיגת המזון אל מחזור הדם. אינסולין יכול להיכנס למוח ולקיים אינטראקציה עם קולטני התמרת אותות ספציפיים הממוקמים באזורי מוח נפרדים, כגון ההיפוקמפוס [מקור]. כך הרגש מפעיל את המערך הביולוגי [מקור]. יש והוא מגיע ממקור מיטבי למשל רגשות קרבה והכרה בפועלו, במעמדו, הכרה בעוול שנעשה לו, בערכיו או הרחקה שמעוררת כאב והתכווצות נפשית (סטרס, כעס, חרדה). יש וכיווץ גופני מתרחש בבת אחת עקב תדהמה, פוביה (מכה, מתיחה, מאמץ יתר) מצב זה הופך לדחף עצבי. הדחף העצבי מגיע דרך המוח (מקליפת המוח המוטורית הראשונית [מקור],) לשריר באמצעות עצב תנועתי, וממשיך כזרם חשמלי שעובר אל צומת עצב-שריר. מהלך זה גורם לשחרור של חומר כימי בשם אצטיל כולין (מוליך עצבי) [מקור]. תעלות יונים שנמצאות בקרום תא השריר נפתחות. הוא הדלת שנזכרה למעלה, מדובר בתעלות נפתחות שמופעלות על ידי המוליך העצבי (אצטיל כולין), ופתיחתן היא שמתאפשרת כניסה של יוני סידן לתא. כניסה של יוני סידן לתא השריר מעלה את ריכוזם של יוני הסידן פי 100. קורי האקטין והמיוזין חלק ממערך השלד הציטופלמסטי של התא ומצויים בתא השריר. הם לא מגיבים ופועלים לכיווץ בהעדר סידן. המגע ביניהם חסום (על ידי חלבון בשם טרופומיוזין) בלי סידן (טרופונין קושר סידן (TnC)) הם לא מחליקים זה לקראת זה ומתכווצים. הם רפים – נחים הוא מצב מנוחה. תנועת התכווצות השריר מכונה קיצור שרירים ומתרחשת כאשר ראשי מיוזין שנזכר נקשרים לאקטין ומושכים את האקטין פנימה. מיוזין הוא חלבון ואב טיפוס של מנוע מולקולרי – וחלבון שממיר אנרגיה כימית בצורה של ATP לאנרגיה מכנית [מקור], פעולה זו – תנועת התכווצות השריר דורשת כאמור לעיל, אנרגיה. מיוזין נקשר לאקטין באתר קישור בחלבון האקטין הכדורי. למיוזין יש אתר קישור נוסף ל-ATP – הוא מקור האנרגיה שבו מתרחשת פעילות אנזימטית -המבצעת הידרוליזה של ATP ל-ADP, ומשחררת מולקולת פוספט אנאורגנית ואנרגיה [מקור]. אקטין ומיוזין מופרדים כאשר השריר נח, רפה. כדי לשמור על מנוחת השריר יש למנוע מאקטין להיקשר לאתר הפעיל במיוזין, חלבונים מווסתים חוסמים את אתרי הקישור המולקולריים. לשם כך הטרופומיוזין Tropomyosin חוסם את אתרי הקישור למיוזין (בשריר חלק) על מולקולות אקטין, כך הוא מונע התכווצות בשריר ללא קלט עצבי. טרופונין נקשר לטרופומיוזין ועוזר למקם אותו על מולקולת האקטין; הוא גם קושר יוני סידן (calcium ions). כאשר פקודת סילוק סידן מהמרחב מתממשת – יוני הסידן מושבתים והשריר רפה. תעלות הסידן נפתחות, וסידן משתחרר לתוך הסרקופלזמה (sarcoplasm), חלק מהסידן נקשר לטרופונין וגורם לשינוי קונפורמציה בחלבון. כדי לאפשר התכווצות שריר, טרופומיוזין חייב לשנות מבנה, לחשוף את אתר הקישור למיוזין על מולקולת אקטין ולאפשר מה שנקרא יצירת גשר צולב (cross-bridge formation). ומהלך זה יכול להתרחש רק בנוכחות סידן. הסידן הנדרש נשמר בריכוזים נמוכים במיוחד בסרקופלזמה. יוני סידן נקראים וקשרים לטרופונין, מה שגורם לשינויים קונפורמטיביים בטרופונין ומאפשר לטרופומיוזין להתרחק מאתרי הקישור למיוזין על האקטין. לאחר הסרת הטרופומיוזין, יכול להיווצר גשר צולב בין אקטין למיוזין, מה שגורם להתכווצות. מצב זה נשמר בכיווץ שרירים כרוניים [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

ה-Ubiquitin–Proteasome (Lysosome) וליזוזום autophagy הם המערכות הפרוטאוליטיות העיקריות של התא (The proteolytic system) (מערכת לפירוק של חלבונים לפוליפפטידים קטנים יותר או חומצות אמינו [מקור1, מקור2, מקור3].). הליזוזום הוא אחד האברונים שבציטופלזמה של התא, ותפקידו העיקרי הוא פירוק התרכובות הנכנסות לתא ועיכול של גופים זרים ואברונים ישנים. ה-Ubiquitin–Proteasome והליזוזום הם מי שמסירים חלבונים, אגרגטים ואברונים שסיימו ל"דעתם" את תפקידם מקור]. במערכת] Ubiquitin-Proteasome, חלבונים מובלים למוות ובמונחים ביולוגיים לפירוק על ידי פרוטאזום 26S באמצעות התקשרות קוולנטית של שרשרת של מולקולות יוביקוויטין [מקור].

יוביקוויטין – צג המוות

ליגזות יוביקוויטין E3 הן משפחה גדולה של חלבונים (עם כמעט 700 מהם נחשפו בגנום האנושי. הם אנזימים המזרזים תגובות איחוי בין שתי מולקולות) [מקור] ליגזות E3 מגוונות וכל אחת ממגוון צורות ה E3, מזהה חלבון אחר בגוף דמיועד לפרוק [מקור1, מקור2].

בשרירים, קיימות שתי ליגזות יוביקוויטין (ubiquitin ligases – והליגאז שמאפשרות תנועה ובמקרה שלפנינו תנועה של יוביקוויטין מנשא יוביקוויטין לחלבון אחר (הסובסטרט).

[מקור].

ubiquitin ligases – צג המוות ubiquitin ligases (נקרא גם E3 ubiquitin ligase) הוא חלבון שמסמן חלבון נידון למוות. יוביקוויטין הוא חלבון קטן שמזהה מצע חלבוני, שזקוק מבחינת הגוף לפרוק. בפועל לפחות 4 מולקולות של יוביקוויטין פועלות יחד – הוא מתחבר (בקצה הקרבוקסיל שלו) לחלבון שמיועד לפרוק, היוביוויטין מוגן בתאים בעלי הגרעין. והוא דומה מאוד במבנה שלו אפילו בכל היצורים החיים כך שיוביקוויטין שנמצא בתאי השמרים והאדם כמעט זהים לגמרי [מקור]. כדי לעמוד במשימת ההוצאה להורג הוא מגייסות אנזים E1,E2, ו-E3 אשר הוטען ביוביקוויטין. E1 המשפעל. הוא קושר אליו את היוביקוויטין. במצב זה הוא גם נקרא משופעל. לשם כך הוא צריך כוח אותו הוא מקבל מה-atp. ה- E2 שמכונה E2-ubiquitin-conjugating, ומצמד נקשר אליו [מקור]. במצב זה האנזים הראשון (E1) מעביר את היוביקוויטין שלו אליו. המצמד – E2 תמיד פועל ביחד עם E3 [מקור]. בגוף האדם, בכל תא פועלים, בפועל, מגוון סוגים של E2 ומגוון גדול אף יותר של E3 .E3מסוג אחד ו- E3 יכולים להיות שונים זה מזה. כך שהצרופים בין ככלל E3 מזהה את החלבון שמיועד לפרוק. וכל אחד ממגוון צורות ה E3, מזהה חלבון מיועד אחר לפרוק. E3 קושר אליו את החלבון המיועד לפרוק, באיור למטה מצוייר בירוק. בשלב הבא E2 מעביר אל החלבון המיועד לפרוק את היוביקוויטין שבו. עץ או שרשרת של היוביקוויטין מתחילה לצמוח על החלבון המיועד לפרוק (בגין פגיעה כל שהיא או שינוי שחומצות אמיניות או חומצה אמינית שמרכיבה/ות אותו נפגעו או עברו זירחון, או חימצון, או הצטרפות של אוליגוסוכרידים לחלבון גם חלבונים שלא התקפלו נכון בעת ייצורם בעזרת השפרונים, ושלא התקפלו היטב, למען לא יגרם נזק על ידם לתא) – כמתואר באיור למטה.

חומרים המפרקים או האחראים לפרוק על ידי העברה של יוביקוויטין מהמצע E2-ubiquitin-conjugating למצע החלבון. במילים פשוטות וכלליות יותר, הליגאז מאפשר תנועה של יוביקוויטין מנשא יוביקוויטין לחלבון אחר (הסובסטרט) במנגנון כלשהו. וברגע שהיוביקוויטין מגיע ליעדו, בסופו של דבר הוא נקשר בקשר איזופפטידי לשארית ליזין, שהיא חלק מחלבון היעד.[מקור] ליגזות E3 מקיימות אינטראקציה הן עם חלבון המטרה והן עם האנזים E2, וכך הן מעניקות סגוליות מצע ל-E2. בדרך כלל, E3s polyubiquitinate את המצע שלהם עם שרשראות Lys48 מקושרות של יוביקוויטין, מכוונים את המצע להרס על ידי הפרוטאזום (proteasome). סוגים רבים אחרים של קישורים גם אפשריים וגם הם משנים את הפעילות, האינטראקציות או הלוקליזציה של חלבון. Ubiquitination על ידי ליגזות E3 מסדיר תחומים מגוונים כגון סחר בתאים, תיקון DNA ואיתות ויש לו חשיבות עמוקה בביולוגיה של התא. ליגזות E3 הן גם שחקני מפתח בבקרת מחזור התא, שמתווך ומקדם פירוק של ציקלינים, כמו גם חלבונים של מעכבי קינאז תלויי ציקלין [מקור]. הגנום האנושי מקודד למעלה מ-600 ליגזות E3 משוערות, מה שמאפשר גיוון עצום במצעים [מקור].

עולם התנועה הביומכני – שרירים

המכשיר הביומכני המשוכלל שאנו קוראים לו שריר השלד בעל מרכיבים שונים והם מקיימים אינטראקציה ביניהם, כולל העצבים האוטונומיים שמעבירים את הדחפים [מקור], כלי דם מספקים את החמצן, ומנגנון רגולטורי ומטבולי מוטבע לשמירה על הומאוסטזיס תאי השריר [מקור].

מערכת השרירים והשלד היא המנגנון ההביומכני. היא מורכבת בעיקר משרירים ועצם, הן רקמות שמחוברות אנטומית ופיזיולוגית, ומשפיעות זו על חילוף החומרים של זו וכן על הבריאות הכללית של גופנו. מעבר לתפקודיהם הביומכניים, השרירים, העצם ורקמת השומן מפרישים ציטוקינים הפועלים כמולקולת "איתות". ציטוקינים מרקמת השריר מכונים מיוקינים וציטוקנים מרקמת העצם הם אוסטיוקינים. על כולם ידובר בהמשך.

לא רק נושא תקשורת כאן אלא גם השפעה על חילוף החומרים, כלומר דליית חומרי ההזנה הנדרשים למערכת הביומכנית והשפעתה על עצמה ועל הגוף כולו. בנוסף לגליקוליזה וחמצון β, בטא (β oxidation), הוא מסלול מטבולי בו מפורקות חומצות שומן בתאי הגוף לשם הפקת אנרגיה. המהלך הזה מתרחש במיטוכונדריון במסגרת מַעְגַּל קְרֵבְּס. חומצות אמינו יכולות לספק מצעים למַעְגַּל קְרֵבְּס שמכונה גם מחזור ה- TCA לייצור ATP מתמשך של המיטוכונדריה;  לדוגמה, חומצת האמינו, גלוטמין, יכולה ליצור גלוטמט, אשר לאחר מכן מתדלק את מחזור ה-TCA באמצעות סדרה של תגובות ביוכימיות הנקראות גלוטמינוליזה

המכשיר הביומכני המשוכלל שאנו קוראים לו שריר השלד בעל מרכיבים שונים, כנזכר מתחת לאיור למעלה, והם מקיימים אינטראקציה ביניהם, כולל העצבים האוטונומיים שמעבירים את הדחפים [מקור], כלי דם משתתפים כאן ומספקים את החמצן, ומנגנון רגולטורי ומטבולי מוטבע לשמירה על הומאוסטזיס תאי השריר [מקור].

מטבוליזם גליקוליטי/גליקוליזה

הגליקוליזה אינה תלויה בחמצן. השריר נועד לפעול ולאפשר לנו את יכולת התנועה, לשם כך השריר זקוק למקור אנרגיה. הגוף מקבל את האנרגיה מהמזון שמורכב משלושה מקרו ניוטריאנטים: פחמימות, שומנים וחלבונים. הם מתפרקים במהלך העיכול לצורות הפשוטות שלהם: סוכרים פשוטים (בעיקר גלוקוז), חומצות שומן וחומצות אמינו. לאחר מכן אלו מועברים בדם (לצורך שימוש במסלולים מטבולים או נאגרים לשימוש מאוחר בד"כ בצורה של גליקוגן וטריגליצרידים. גוף האדם לא אוגר גלוקוז כגלוקוז – אלא כגליקוגן, והמאגר מתקיים בעיקר בשרירי השלד ובכבד.). השרירים לא יכולים להשתמש בצורת המקרו ניוטריאנטים, ואלו חייבים לעבור איבוד. מקור האנרגיה הבלעדי של השרירים הוא מולקולה בשם ATP (אדנוזין טרי פוספט), ולשם כך הגוף ממיר אותם מהמזון ל ATP. תהליך ההמרה מגוון. מאגר ה ATP בגוף קטן. והדרישה לו לפעולת השריר גדולה. יוצא מכך שאחד המווסתים העיקריים של חילוף החומרים בגוף הם שרירי השלד שמפרקים מרגע שהם חשים שמאגר ה ATP קטן גם פחמימות וגם שומנים [הגלוקוז וחומצת השומן ] (FA) בגוף [מקור]. [חלבון משמש יותר לבנייה (אם כי הגוף יכול לנצל גם חלבון לאנרגיה אבל נמנע מזאת, כי הדבר הזה מתבצע על חשבון שרירים)], אבל היכולת המטבולית שלהם (יכולת הניצול של החומרים הנדרשים מהפחמימות וחומצות השומן) תלויה בסוג הסיבים (תאי השריר ים) מהם השריר מורכב וברמת הגירוי שהשריר עובר, כמו התכווצות חריפה או כרונית למשל בעת כאב שרירים, או במתינות [מקור].

מקור אחד של גלוקוז מגיע כנזכר לעיל מהמזון. פחמימות מתפרקות, יחידות הסוכר (גלוקוז) מגיעות לדם ומשם לשרירים. גלוקוניאוגנזה – מקור נוסף של גלוקוז פנימי שמגיע מהחלבונים. הגוף יודע לייצר סוכר בעצמו. מהלך שנקרא: גלוקו-ניאו-גנזה (פרוש מילולי: סוכר-חדש-יצירה). במצבי רעב כמו אלו שישראלים נחשפים אליהם במעמד השבים מהגיהנום שבנימין נתניהו ומצביעי הליכוד יצרו. השריד חייב אנרגיה ומשאין ברירה הוא פונה אל השרירים ועל חשבון השרירים, גם הלב שריר, הוא מפיק גלוקוז. דרך שלישית להפקת גלוקוז היא פירוק הגליקוגן שנמצא במאגרים (כבד ושרירים) [מקור].

חילוף חומרים גליקוליטי (גליקו – מתוק ביוונית. ליטי-פירוק) משמש לשריר פעיל כמקור האנרגיה העיקרי, במיוחד, בסיבים מהירים מסוג II במהלך התפרצויות פעילות אינטנסיביות קצרות וזאת במצב של זרימת דם מוגבלת וחמצן (היפוקסיה) [מקור], גליקוליזה אנאירובית מתרחשת במצבים של פעילות איזומטרית בעצימות גבוהה ומתמשכת (כגון הרמת משקולות; [מקור], עם מעבר שרירים לפרופיל גליקוליזה אירובי במהלך פעילות גופנית איזוטונית (כגון הליכה). דרישה דומה לאנרגיה מוגברת ניכרת גם ברוב סוגי הסרטן שמאמצים שיעורים גבוהים של גליקוליזה ללא קשר לשפע החמצן [מקור1, מקור2].

חומצות שומן

עצם – שריר – שומן

פירוק שומנים הכרחי ליצירת אנרגיה ומתרחש בשריר בעיקר באמצעות חמצון β של חומצות שומן

חומצות שומן שמקורן בליפוליזה של רקמת שומן (התהליך בו ליפידים, במיוחד טריגליצרידים, מתפרקים לחומצות שומן בגוף באמצעות האנזים ליפאז), ליפוליזה של טריאצילגליצרול תוך-מיו-תאית או ליפוגנזה דה נובו (שמתרחשת לראשונה, או מוצר חדש) משרתות מגוון פונקציות בשרירי השלד. שני המהלכים העיקריים שמכריעים בגוף של חומצות שומן הם חמצון מיטוכונדריאלי שנועד לספק אנרגיה למיוציט (Myocyte – תא השרירים נקרא מיוציט [מקור].) ואחסון בתוך מגוון שומנים, שם הם מאוחסנים בעיקר בטיפות שומנים נפרדות או משמשים כמרכיבים מבניים חשובים של ממברנות. בפסקה זו, אני מספק מידע קצר על חילוף החומרים של חומצות שומן בשרירי השלד מתוך מחקרים שמכירים לנו את ההתקדמות הבולטת האחרונה בתחום. המידע על שומנים מאוחסנים ומגוייסים ממקומות תת-תאיים שונים כדי לספק אותות מסתגלים או לא מסתגלים במיוציט לצד מטבוליטים של שומנים או תוצרי לוואי מטבוליים הנגזרים מפעולות של מטבוליזם טריאצילגליצרול או חמצון β פועלים כחיוביים ומווסתים שליליים של פעולת אינסולין. ההתפתחויות האחרונות בתחום הביולוגיה של השומנים ביחס להבנת הפיזיולוגיה של שרירי השלד מבקש מאמר עומק נפרד כולל נושא איתות שומנים בשרירי השלד [מקור1, מקור2, מקור3].

המיוקינים

המונח 'מיוקין' נטבע בתחילה כדי לכלול אך ורק חלבונים שהופרשו על ידי תאי שריר השלד. עם זאת, ההגדרה המורחבת של מיוקין הורחבה לאחרונה וכוללת חלבונים המסונתזים על ידי רקמת שריר השלד ומפעילים השפעות פאראקריניות או אוטוקריניות [מקור1 מקור2]. 

המיוקינים (Myokines) הם מולקולות קטנות שמופרשות משרירים בתגובה להתכווצות שלהם, ויכולות להשפיע בכמה צורות על מגוון תאים בגוף ולעודד תהליכי החלמה בעת פציעת שריר [מקור].

אחד המיוקינים נקרא מאסלין (Musclin), ובמחקרים שפורסמו הוכח שהפרשתו מסייעת לשיפור הסיבולת, לתפקוד הלב ולוויסות רמות הסוכר בדם. בקליניקה של "לחיצות ההחלמה" שבים ורואים שאימון גופני משפר את יכולת הריפוי של שריר וגיד שנקרעו [מקור1, מקור2]. המאסלין שמופרש מהשריר בתגובה לאימון עדין שאנו מבקשים מהמחלים לבצע מעודד יצירה של סיבי שריר חדשים, ומקטין את כמות התאים הלא-רצויים בשריר – אותם תאי שומן ותאי רקמת חיבור שנוצרים בשריר בהעדר אימון [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]

מבחינה מערכתית, המיוקינים מעודדים תהליכים דלקתיים, אך כאשר הם משתחררים מהשרירים במהלך פעילות גופנית, המיוקינים פועלים להחלמה, ומראים השפעות אנטי דלקתיות, כולל באבר הכליות [מקור]. עם זאת, יש והמיוקינים IL-6 מקדמים פירוק עצם.

מיוסטטין

מיוסטטין הוא חומר שמופרש מרקמת השריר ומשפיע לרעה על התאים שבונים עצם ומעודד פעילות של תאים שמפרקים עצם.

מיוקינים אנבוליים: גורמי גדילה כמו IGF-1, FGF2 ואיריסין (irisin) בעלי השפעות חיוביות על העצם, נמצא שהם מעודדים בניית עצם. שינוי רמת האיריסין במחזור הדם עשוי לסייע בניהול הפרעות אנדוקריניות ומטבוליות [מקור]. ההמרה של רקמת שומן לבנה (WAT) לרקמת שומן בז' מסתייעת באיריסין [מקור1, מקור2]. פעילות גופנית חשובה לאיזון האיריסין אשר משתחרר מהשרירים ומופץ באופן נרחב בגוף האדם [מקור]. האיריסין מגן על מערכת העצבים. ההגנה שלו לדעת החוקרים מדהימה במיוחד, וזאת לאחר שהוכיחו כי היא יכולה לשפר את התפקוד הקוגניטיבי, להפחית את הסיכון לשבץ איסכמי ולשפר את הפרוגנוזה שלו. Irisin גם ממלא תפקיד מנחה במניעה וטיפול במחלות ניווניות ומחלות איסכמיות במוח [מקור]. יודגש כי הפעילות הגופנית היא הגורם המניע שמקדם את הפרשת האיריסין, ומצבי פעילות גופנית שונים, עצימות, תדירות וזמן משפיעים כולם על רמת האיריסין בסרום [מקור]

Risin

Risin, מיוקין נוסף שהתגלה לאחרונה. הריזין, מופרש על ידי רקמת שומן, ומראה יכולות לשיפור מסת העצם ורגישות לאינסולין [מקור1, מקור2, מקור3].

אוסטיוקינים (ציטוקנים מרקמת העצם) ובנייה/פירוק של מסת השריר: בעלי יכולת להגדיל את הרגישות וההפרשה לאינסולין. מחקרים מצביעים על כך שציטוקין זה יכול לעודד ספיגת גלוקוז ("סוכר") בשרירים ויכול להיות מעורב בהיפרטרופיה (עליה בנפח) של השרירים. ב. סקלרוסטין: מעכב את יצירת העצם, תפקידו בשריר מורכב ועדיין בבדיקה שכן חלק מהמחקרים מראים שהוא עשוי להביא להגדלת נפח השריר, וישנם מחקרים אחרים שמראים מצב הפוך. אדיפוקינים (ציטוקינים מרקמת השומן והשפעתם: א. לפטין, רסיסטין, TNFα: כל אלה אלו קשורים לעלייה בשומן ודלקת נמוכת עוצמה. הם משפיעים לרעה על צפיפות העצם ומסת השריר. כמו כן ל-אדיפונקטין השפעות אנטי דלקתיות. אדיפונקטין מעודד שימוש בחומצות שומן ומביא לספיגת גלוקוז ("סוכר") בשרירי השלד. נמצא כי פעילות גופנית סדירה מפחיתה דלקת נמוכת עוצמה (כמו גם תהליכים דלקתיים שמעורבים במחלות אוטו-אימוניות שונות).

בדידות נקשרה במחקר להפרשה בשתן של ריכוזים גבוהים משמעותית של קורטיזול [מקור], ובמחקרים עדכניים יותר, עם רמות גבוהות יותר של קורטיזול (ברוק או בפלזמה) [מקור1, מקור2, מקור3] ע"פ פרסמן וחב'. [מקור] אשר מצאו ש

בדידות קשורה גם לרמות גבוהות יותר של קורטיזול

(קורטיזול הוא הורמון קטבולי הגורם לפירוק של גליקוגן, חלבונים ושומנים בגוף האדם. הורמון זה שייך למשפחת הגלוקוקוריקואידים – הורמונים שמשפיעים על המטבוליזם בגוף ומזרזים עליה של גלוקוז בדם, אשר מוביל לתסמינים של הסינדרום המטבולי כגון יתר לחץ דם, שומנים בדם, תנגודת לאינסולין, והשמנה בטנית, דבר הגורם לעליה בשכיחות למחלות לב ואי ספיקת כליות.) מדד הקורטיזול עולה בשעות הבוקר המוקדמות והלילה המאוחרות במחזור, בקרב סטודנטים צעירים שלומדים באוניברסיטה ע"פ – Steptoe et al. [מקור]. ידוע כי תפיסת המצב החברתי כאיום היא גורם רב עוצמה שמקדם הפרשת קורטיזול [מקור], הפרשת יתר של קורטיזול עולה בקנה אחד עם נושא הבדידות, והקשר שבין בדידות וויסות הציר האדרנוקורטיקלי ההיפותלמוס-יותרת המוח (HPA) ותחושת האיום יכולים להסביר את הכניעה ליסוד ההרסני [מקור]. הסתגלו למחסור החברתי של אנשים רבים בעודם מסתגלים למחסור תזונתי שלהם על ידי הפחתת ההוצאה האנרגטית שלהם וחילוף שומן בגוף הוא

מוטיב שכיח בהסבר למה, שמוביל לירידה במסת השריר ולניצול מאגרי חלבון כמקור אנרגיה גם לבדידות ולעודף קורטיזול בזרם הדם.

ההסתגלות למחסור התזונתי מוכרת. היא בהחלט עומדת בניגוד להבנתנו את ההישרדות. ההסתגלות לא נאבקת בגורם ההרסני, כיווץ השרירים הכרוני שנקשר בכאבי גב תחתון ובבדידות ראוי שייחקר וזאת כאשר הבדידות גם מפחיתה את איכות השינה [מקור].

[מקור]. התמכרות לציפיה [מקור]. כאשר השינה מציעה ומאפשרת שיקום פיזיולוגי [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. בדידות נמצאה קשורה לריכוז גבוה יותר של אדרנלין (אפינפרין epinephrine) בדגימות שתן לילה באדם מבוגר בגיל העמידה ומעלה היא בריכוזים גבוהים, אדרנלין במחזור קושר קולטני α-1, שנמצאים על תאי שריר חלק בכלי הדם פעולה שבאה לעורר התכווצות כלי דם ובכך הוא ולפני כן הבדידות והיתר קורטיזול בשלב השני, בהחלט מקדמים מנגנון להגברת לחץ דם סיסטולי אצל אנשים בודדים [מקור1, מקור2]. פגיעה בגמישות דופן צנרת ההזנה שמובילה צרכים הכרחיים של השריר לתפקודו מופיעה בהמשך הדרך. וכשהאדם מתחיל ליטול תרופות ההמשך יכול להוביל למחלת לב או כליות – מחלה שמתים ממנה. ההיפותלמוס–יותרת המוח–יותרת הכליה גם היפותאלאמוס-היפופיזה-אדרנל ו- ציר ה –HPA [מקור]. לאחרונה נחשף כי יתר קורטיזול גם נקשר בבדידות ואחד הסמנים לנזקיו ניכרים בתאווה למלוח, והסיבה לכך כי הוא מרגיע [מקור].

אדם שיוצא מאירוע חברתי אל בדידותו נתקף בתאווה לאוכל מלוח

[מקור]. הבעיה בטווח הארוך. התצפיתיות ארוכות הטווח שפחות מגיעות לקליניקה הממסדית על הקשר בין צריכת מלח בתזונה כיווץ שרירים כרוניים [מקור1, מקור2, מקור3], וחומצת שתן בסרום (בדם) [מקור]. עליה בחומצת השתן מעלה את לחץ הדם [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4] מובילה לכאבי שרירים אדירה, בדרך כלל היא פוגעת בכף הרגל הימנית, בבוהן. מחלה מאוד מתועדת ומכונה גאוט. היא פוגעת בלב [מקור1, מקור2] ובצנרת סינון הדם מרעלים בכליה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. גוף האדם אינו יכול לפרק את החומצה האורית (חומצת שתן גם Uric acid) ולכן היא חייבת להיות מופרשת בתהליך סילוק הרעלים מהגוף בשתן דרך הכליות או דערך הצואה, פגיעה בצנרת מעלה גם את כמות הרעלים בגוף וגם בתפקוד הכליות נושא שעלול להסתיים במוות [מקור].

יש לנסות להפחית את רמות הסטרס בגוף על ידי אימון נינוח כשחיה והליכה, מנוחה ושעות שינה מספקות. אלו גם מקדמות ירידה במדדי הקורטיזול, והיפר-קורטיזולנמיה

למאמרי – גאוט הוא לא רק יתר פורין – החיים עם גאוט תלוי גיל ומין – האם אפשר לנצח גאוט בלי לבלוע הורמוני מין?

גאוט הוא לא רק יתר מחקר חתך רחב היקף, על אוכלוסייה אנושית מגוונת, בדק את הקשר של צריכת מלח עם כוח שריר וביצועים גופניים. 4867 אנשים לקחו חלק במחקר זה וגילם היה בממוצע של 60.4 שנים (סטיית תקן = 7.7) [מקור1, מקור2, מקור3]. מלח נמצא גם במחקרים שבחנו חוזק שריר לפני כן, בעזרת כוח אחיזה כגורם מחליש את עבודת השרירים [מקור1, מקור2].

"מצאנו כי צריכת מלח גבוהה יותר קשורה באופן משמעותי לחוזק גוף עליון ירוד, ביצועי איזון לקויים ומהירות ההליכה התחתונה,

כפי שעולה מכוח אחיזת יד נמוכה יותר וציון טוגט גבוה יותר" מסכמים החוקרים בהנהגת פרופ' Tingyu Lu. ומוסיפים

"מכיוון שכוח שרירים נמוך וביצועים גופניים הם סימנים לשבריריות וביטוי מוקדם של סרקופניה, התוצאות שלנו מספקות ראיות חשובות לתמיכה בשינוי של תפריט ההזנה

[מקור].

הפעלת ציר ה-HPA כרוכה במפל של אותות שגורם לשחרור ACTH [הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH) שמעלה את לחץ הדם. חריגות במטבוליזם של גלוקוקורטיקואידים (glucocorticoid) מעורבות עם נושא זה. יש לציין כי יתר לחץ דם עקב גלוקוקורטיקואידים, אינו נמנע על ידי תרופות החוסמות קולטנים קלאסיים לגלוקוקורטיקואידים או מינרלוקורטיקואידים.] מהיפופיזה וקורטיזול מקליפת יותרת הכליה. שלמות ותפקוד כלי הדם עומדת שוב בסכנה נוכח בדידות כרונית, מזווית זו – כי שלמותם תלוייה בחלקה, בפעילות שנזכרה למעלה, ומווסתת היטב את הציר האדרנוקורטיקלי ההיפותלמוס-יותרת המוח (HPA). היא מכווצת שריר חלק בצנרת ולוחצת ללא צורך על נוזלים שעוברים בו והגוף חייב לקבל אותם לתפקודו.

[מקור]

תובנות חדשות אי-ספיקת כליות תלויה במצבו של ציר FGF23-Klotho

התכנית לשיקום הכליות

למאמרי – רככת היפופוספטמית (זרחן נמוך מהנורמה) – מחלת כליות כרונית – או הפרעת עצם מינרלית

מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית (ADPKD)

מדללי דם טבעיים – חומרים אנטי-תרומבוטיים: נאטוקינאז, ויטמין E, פלפל קאיין, כורכום, קינמון, וספורט מאפשרים טיפול בנוזלי הדם ללא תרופות.

רעלים אורמיים מקדמים דיאליזה – הוכח לאחרונה שרעלנים אורמיים קשורים למיקרוביוטה של המעי הגס – איך להחלים ללא תרופות ולהימנע מדיאליזה

נספח

רוב הספיגה הפיזיולוגית של הסידן בנפרון שבכליה מתרחשת בצינורית המפותלת הפרוקסימלית ובנוסף בלולאה העולה של הנלה.

למאמרי: אומגה 3 צמחית (שמן חרדל, שמן מרווה מרושתת) עולה על צורות אחרות של אומגה 3 ויש והן לבדן תורמות לבריאות בעוד האחרות עלולות להזיק יותר משלהועיל לך – כאן.

גרד בעור הוא סמן נוסף – המזהיר חולי כליה, לב, יתר לחץ דם, סוכרת, טרשת נפוצה ומחלות כרוניות נוספות מפני רמות גבוהות מדי של זרחן בדם. רמות זרחן גבוהות פוגעות בייצור של ויטמין D בכליות. 

להחלים מסוכרת ללא תרופות – כאן

איך למדוד בבית את ה- GFR כשהרופא מסרב לתת לך בדיקה ל GFR- כאן

זרחן גבוה – בדיקה מחייבת למצבו של FGF23 – מאמרי בנושא זה – כאן

נשארו לך שאלות 

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

מאמרים אחרונים

• ירידה בתפקוד השרירים. כאבי שרירים, אבדן שריר וחולשה
• ירידה בתפקוד הכליות – מה לעשות?
• חולשת שרירים וירידה בתפקוד השרירים. כאבי שרירים, אבדן שריר, אבדן מסת שריר ומיופתיה.
• די לכאב
• כאבי גב – פתרון טבעי, עדין ופשוט לבעיה שלך
• כאבי גב לא דורשים ניתוח – רק מגע יד עדינה
• קלוטו – האם קלוטו הוא מעיין הנעורים הזורם במערה מוסתרת וסודית?
• כורכום גילוי הכורכומין, מרכיב של תבלין הזהב, ופעילויותיו האנטי דלקתיות וביולוגיות מופלאות
• טיפול טבעי ופשוט בכאבי ברכיים
• שחיקת סחוס, למה לסבול? – ללא ניתוח ללא תרופות – טיפול להחלמה
• דלקת – מחלה דלקתית כרונית ממיתה – מה היא דלקת, ומה ניתן לעשות במצבי דלקת?
• הקורטיזול וכאבים בבית החזה וביד שמאל
• השפעות של הורמון הגדילה (GH) על תפקוד הכליות בבריאות ובמחלות כליות
• anti-GAD – הנוגדנים העצמיים כנגד האנזים GAD על פני תאי ביתא בלבלב הם נציגי השטן עצמו בגוף האדם ומקור למספר רב של מחלות קשות בהן סוכרת מסוג (T1D) 1, ירידה בתפקוד בלוטת התריס, הפחתה בגאבא המיוצרת בתאי המוח מגלוטמט, התקפי חרדה ואפילפסיה
• בלוטת התריס -מחסור ביוד, חוסר סלניום או עודף פלואור במים גם דמימה בשרירים שנצמדים לעצם הלשון עלולים להוביל לתת פעילות של בלוטת התריס (תירואיד)
• מסלול איתות חדש במוח שמווסת אכילה מופרזת
• דיכאון וחרדה בקרב חולי כליות
• גמילה מאלכוהול – תהליך קשה, תסמינים איומים
• חילוף חומרים אנרגטי, איזון רקמת השומן ובקרת תיאבון
• מחסור ביוד, חוסר סלניום או עודף פלואור במים גם דמימה בשרירים שנצמדים לעצם הלשון עלולים להוביל לתת פעילות של בלוטת התריס (תירואיד)השפעות של הורמון הגדילה (GH) על תפקוד הכליות בבריאות ובמחלות כליותanti-GAD – הנוגדנים העצמיים כנגד האנזים GAD על פני תאי ביתא בלבלב הם נציגי השטן עצמו בגוף האדם ומקור למספר רב של מחלות קשות בהן סוכרת מסוג (T1D) 1, ירידה בתפקוד בלוטת התריס, הפחתה בגאבא המיוצרת בתאי המוח מגלוטמט, התקפי חרדה ואפילפסיהבלוטת התריס -מחסור ביוד, חוסר סלניום או עודף פלואור במים גם דמימה בשרירים שנצמדים לעצם הלשון עלולים להוביל לתת פעילות של בלוטת התריס (תירואיד)מסלול איתות חדש במוח שמווסת אכילה מופרזתדיכאון וחרדה בקרב חולי כליותגמילה מאלכוהול – תהליך קשה, תסמינים איומיםחילוף חומרים אנרגטי, איזון רקמת השומן ובקרת תיאבוןמחסור ביוד, חוסר סלניום או עודף פלואור במים גם דמימה בשרירים שנצמדים לעצם הלשון עלולים להוביל לתת פעילות של בלוטת התריס (תירואיד) פעם
• ציר פה- כליות – פגיעה בבריאות הפה בקרב חולי כליות ו-CKD
• תוסף מזון על האסטקסנטין astaxanthin
• שימושים מהפכניים בגלעיני תמרים במזון, בקפה וכתרופה
• שלושת המיצים
• חזרה לבסיס – עקרונות צירופי המזון
• האם בוטנים, קליפות בוטנים ומוצריהן הם מזון על?
• עצירת ההזדקנות והבלות של הגוף – השיטה של אלכסנדר מיקולין
• מבנה (אנטומיה) של מערכת הסינון של הדם בכליות ויצירת השתן, ודרכים חדשות להחלמת מפגעיה
• 8 חסרים תזונתיים שכיחים
• ריפוי פצעים וצמיחה של הכליה הנגדית לאחר כריתת כליה חד צדדית לצורך תרומה או טיפול
• המחמצן הגדול – Ros ודרכי ההתגוננות מפניו ללא תרופות
• ירידה בתפקוד הכליות – מה לעשות?
• אי ספיקת כליות – צום חלבונים
• מה לאכול במצבי אי ספיקת כליות – מתכונים לדיאטה מאוזנת – טעימה להשתגע
• צום חי – הוא תרופה טבעית. אזהרה לקטונים (Lactones) –
• מאמר הצלבת איברים – הדרך להחלמה ממחלת כליות קשה מאוד– כאן. 
• כלית העל מספרית Accessory kidney
• דנרבציה כלייתית
• אי ספיקת כליות מתוקה: (נפרופתיה סוכרתית) אפשר לצאת בשלום מהצרה המסוכנת לסוכרתיים – צום חי
• הערכות שונות במדידת אשלגן בפלזמה שוללות לפעמים שלא בצדק יתר אשלגן בה – היפרקלמיה פסאודו היפרקלמיה – Hyperkalemia
• חימצון האינסולין והגברה של חומצת שתן בדם, גאוט, אי ספיקת כליות, שבץ לב וסוכרת
• הדמימה – מה היא דמימה
• אורפאוס – דמימה בניהול קרירה שמשתקפת ככיווץ שרירים בבית החזה ובשורש כף היד
• כואבות לי הידיים נורא – היכולת לנצח, להתגאות או לשמור על מקומך בפסגה משתקפת באמות הידיים שלך
• כאבי אוזניים – מסתוריות האוזניים הכואבות
• מעגל המוזר – התפתחות ה"אני" בשנה התשיעית לחייו
• על היכולת להשתקם, לקום מאבק הדרך ומכאב הפרידה
• ביקורת מבזה
• על ההשפעה האיומה של חלבון מן החי על הכליות
• למה מדידת הויטמין B12, רחוקה מלהיות מדויקת?
• ירקות ירוקי עלים לרוב טובים לבריאותנו, לפעמים הם לא – רוצה לדעת מתי כדאי לצרוך עלים ירוקים?
• אנטיביוטיקה – על נזקיה לאנשים בכלל ובפרט לחולים
• התרופות והרע – ומי הורס לך את ה-Q10
• מחסור בויטמין בי-1 מייצר סיוטי לילה וחלומות זוועה B1
• שיחות ההחלמה ושיחות בין ידידים – על ההבדלים ביניהן
• הפסיכולוגיה הטיפולית וההוליסטית – תולדות הפסיכותרפיה
• מגיע לי – העדר הכרה במאמץ של השועט קדימה, בהחלט יכול להוביל לכישלונה של קריירה מזהירה.
• הפאסטיון המאהב של אלכסנדר הגדול Hphaestion
• תרופות הרגעה שמשאירות אותך רעב וחרד – ציפּרָלֵקס, פּרוֹזַק, פלואוקסטין
• חרדה, סטרס, מצב רוח שלילי ותרופות פסיכיאטריות שלא עוזרות בכלל.
• ניתוק רגשי – על הקורוציונה
• יש פתרון כולל לבעיות הקשורות לדימוי עצמי, חוסר בטחון וערך עצמי נמוך – דופמין
• נמאס לי מהחיים מה עושים
• התודעה השלילית
• מגיע לי – העדר הכרה במאמץ של השועט קדימה, יכולה להרוס אותך
• על ההזנחה –
• ימי הסנאל שלי – להתגבר על אוטיזם – פרק א
• טריגר – הסיוט שאינו נגמר
• אריתרופויטין (EPO) Erythropoietin
• משחה צהובה – לכאבי שרירים – משחת הפלא להפחתת כאבים
• קרום התא – הממברנה והדלקת הכרונית
• עשרת המזונות הבריאים ביותר לחולי כלייה על האצות והפוקוקסנטין, חלק 7.
• שעורה ופעולות נוגדות דלקת כולל עיכוב גורם נמק גידול אלפא  – Tumor necrosis factor alpha
• רוצה להחלים מאי ספיקת כליות – יש להגיע לטיפול מחלים כליות מהר ככל האפשר
• תרופות ללחץ דם גבוהה נמצאו כקשורות לסיכון מוגבר לסכיזופרניה
• דיוקסינים במזון
• אכל נקי
• הקורטיזול וכאבים בבית החזה וביד שמאל
• האם תוסף ויטמין D בולם את מחלת הכליות בקרב סוכרתיים?
• התרופות והרע – ויטמין D3
• התרופות הטובות והרע – אבץ
• כורכום גילוי הכורכומין, מרכיב של תבלין הזהב, ופעילויותיו האנטי דלקתיות וביולוגיות מופלאות
• דלקת – מחלה דלקתית כרונית ממיתה – מה היא דלקת, ומה ניתן לעשות במצבי דלקת?
• ציר פה- כליות – פגיעה בבריאות הפה בקרב חולי כליות ו-CKD
• אוראה הורסת את מערך חיידקי המעיים הטובים, ובהמשך הדרך גם את הכליות
• תסמונת טקוטסובו – שברון לב
• הכישלון הנפרולוגי נמשך ואין חשיבה חדשה ופורצת דרך – מחקר חדש
• הפרעה אנדוקרינית
• יוּבָּה – קרום טופו
• פרחי מאכל ומתכונים מרגשים
• גוג'י ברי Goji berries נקראים גם Lycium fruits – מזון כתרופה
• הבדידות – חזית חדשה ומקור רב משמעות למחלות כרוניות – מגפת הבדידות
• התכנית לשיקום הכליות – כאן.
• מכתב תודה ממחלימת כליות בתוך ארבעה חודשים.
• תאוותיו של איש זקן אבל בריא
• חלבון בשלב אקוטי
• תסמונת היד הסוכרתית – רמות גבוהות של A1c קשורות להתפתחות של נפיחות באצבעות היד שגורמת כאב ומכונה תסמונת התעלה הקרפלית (גם תסמונת מנהרת שורש כף היד).
• הפאסטיון המאהב של אלכסנדר הגדול Hphaestion
• זאורקראוט – מתכון בסיסי ופשוט לכבישת כרוב בבית
• תוספי סידן – זהירות – סיכון לשבץ מוחי
• דלדול עצם – אוסטאופורוזיס (Osteoporosis) מה אפשר לעשות כדי לחזק את העצמות ללא תרופות?
• מחלת כליות – נתנת להחלמה – לשם כך יש לזהות אותה מוקדם ככל האפשר – הקסטסרופה!
• כלית העל מספרית Accessory kidney
• קרקר מדהים מכוסמת ירוקה – מתכון
• חימצון האינסולין והגברה של חומצת שתן בדם, גאוט, אי ספיקת כליות, שבץ לב, סוכרת ודלקת חריפה "בלתי מוסברת"
• מדללי דם טבעיים ויטמין E קאיין, שום, פולי סויה מותססים (נאטוקינאז) וכורכום
• ירידה בתפקוד הכליות – מה לעשות?
• המחמצן הגדול – Ros ודרכי ההתגוננות מפניו ללא תרופות
• האם תוסף ויטמין D בולם את מחלת הכליות בקרב סוכרתיים?
• גלוטמין (Gln) -המגן הגדול על בריאות האדם – כל מה שחשוב לדעת
• פיקנוגנול – כל האמת על רפואת עץ האורן והכנת התה ממחטיו
• גלוטתיון כל האמת
• הגיל השלישי, תאוותיה של הזיקנה – ואיך להתבגר יפה, טוב ובריא
• לראשונה, מדענים הצליחו לתרגם לטקסט את הפעילות המוחית של אדם עם שיתוק שאינו מסוגל לדבר.
• רוצה להחלים בצורה פשוטה ביותר, ללא תרופות ממחסור בטסטוסטרון או מירידה במדד ה SHBG ?
• טיפולים מבוססי רירית לזיהומים נגיפיים וחיידקיים
• בני-על – האם יש גבול ביולוגי למספר השנים שאדם יכול לחיות?
• מחסור בברזל
• מה הם בקע (קִילֶה) חתך, מדוע הם מתרחשים ומה לעשות?
• סגולותיהם של זרעי החרדל
• דרכים חדשות לוויסות יעיל של טריגליצרידים (Triacylglycerols) בדם
• שוויון בריאותי?
• האם תזונה נוגדת דלקת יכולה לעזור?
• רוצה להחלים בצורה פשוטה ביותר, ללא תרופות ממחסור בטסטוסטרון או מירידה במדד ה SHBG ?
• טיפולים מבוססי רירית לזיהומים נגיפיים וחיידקיים
• תחמוצת החנקן (NO) כיווץ תאי האנדותל, מחלות כרוניות קשות – ודרכי ריפוי חדשות
• קרום התא – הממברנה והדלקת הכרונית
• אי ספיקת כליות – טיפול ללא תרופות
• עשרת המזונות הבריאים ביותר לחולי כלייה על האצות והפוקוקסנטין, חלק 7.
• אילוף הכליות הסוררות
• מה לאכול במצבי אי ספיקת כליות – מתכונים לדיאטה מאוזנת – טעימה להשתגע
• מאמר הצלבת איברים – הדרך להחלמה ממחלת כליות קשה מאוד– כאן. 
• כלית העל מספרית Accessory kidney
• חימצון האינסולין והגברה של חומצת שתן בדם, גאוט, אי ספיקת כליות, שבץ לב, סוכרת ודלקת חריפה "בלתי מוסברת"
• חימצון האינסולין והגברה של חומצת שתן בדם, גאוט, אי ספיקת כליות, שבץ לב וסוכרת
• ירידה בתפקוד הכליות – מה לעשות?
• הבדידות – חזית חדשה ומקור רב משמעות למחלות כרוניות – מגפת הבדידות
• חומצת שתן נמוכה, או היפואוריצמיה (Hypouricemia)
• התערבויות בניהול רגשות, מחשבות ואורח חיים כדי להתמודד עם מגיפה של מחלות כליתיות
• קל לנקות את הכבד
• מזונות גבריים ובטן שטוחה
• צרבת כרונית – רוצה להחלים ללא תרופות?
• התכנית לשיקום הכליות – כאן.
• אגוז מרפא ביבהיטקי
• גאוט הוא לא רק יתר פורין – החיים עם גאוט תלוי גיל ומין – האם אפשר לנצח גאוט בלי לבלוע הורמוני מין?
• אומגה 3 צמחית (שמן חרדל, שמן מרווה מרושתת) עולה על צורות אחרות של אומגה 3 ויש והן לבדן תורמות לבריאות בעוד האחרות עלולות להזיק יותר משלהועיל לך
• התכנית לשיקום הכליות פרק ז' – עקרונות הטיפול
• התכנית לשיקום הכליות פרק ו' – התבוננו אל מדד האוראה
• התכנית לשיקום הכליות פרק ה' תנגודת לאינסולין
• התכנית לשיקום הכליות פרק ד'
• התכנית לשיקום הכליות פרק ג
• התכנית לשיקום הכליות פרק ב
• התכנית לשיקום הכליות – פרק א'
• אכל נקי
• סיבו Sibo צמיחת יתר של חיידקי המעי הדק
• חומצה אלפא לינולנית משפרת את תוחלת החיים – צריכה גבוהה של חומצות שומן מצמחים נחשפה כגורם שמאריך את החיים.
• תובנות חדשות אי-ספיקת כליות תלויה במצבו של ציר FGF23-Klotho
• התכנית לשיקום הכליות פרק ג
• התכנית לשיקום הכליות פרק ב
• התכנית לשיקום הכליות
•  האם תוסף ויטמין D בולם את מחלת הכליות בקרב סוכרתיים?
• גלוטמין (Gln) -המגן הגדול על בריאות האדם – כל מה שחשוב לדעת
• על הנקמה ודמימותיה
• דיוקסינים במזון
• פחות מתים – טכניקת דיאליזה חדשה שבולמת את קצב המתים ומגבירה את ההישרדות בכשל כליות.
• נאטו (פולי סויה מותססים יפניים) מתכון
•  הקשר של כבד שומני, ומחלת כליות כרונית – מחקר חדש.
• טאורין: חומצה אמינית מסתורית ומסקרנת
• מלטונין הוכח שהורמון השינה נוגד חמצון רב עוצמה ויעיל כתרופה בקרב חולי כליות
• תעוקת חזה מיקרו-וסקולרית
• להחלים בפשטות ממחלת ריאות חסימתית כרונית
• וודאות ואי וודאות
• מיטוכונדריה – במיטוכונדריון מתחילה מחלת הכליות
• התקף לב / אירוע לבבי בעקבות מחלת כליות – מסלול איתות שמגן על הלב בשם "VEGFA" משתבש בגלל מחלת כליות כרונית.
• סמנים ביולוגיים (Novel Biomarkers) ובדיקת כליות מוקדמת ככל האפשר – מצילה חיים
• אבחון מוקדם של תפקוד הכליות מאפשר אריכות חיים.
• מלטונין הוכח שהורמון השינה נוגד חמצון רב עוצמה ויעיל כתרופה בקרב חולי כליה
• התקף לב / אירוע לבבי בעקבות מחלת כליות – מסלול איתות שמגן על הלב בשם "VEGFA" משתבש בגלל מחלת כליות כרונית.
• חומוס מזין, מרגיע ונוגד חרדות – מתכונים
• חרדה וצ'יפס
• גמישות היא מצב נפשי – אתגר בזרימה ושינוי –  אני מבקש להתגמש
• על לחם חוקם של עסקים – מה באמת חשוב לדעת בכדי להצליח (פרק א')
• צרבת כרונית – רוצה להחלים ללא תרופות?
• מהי תסמונת מטבולית (MetS)?
• הפסיכולוגיה הטיפולית וההוליסטית – תולדות הפסיכותרפיה
• הגיל השלישי, תאוותיה של הזיקנה – ואיך להתבגר יפה, טוב ובריא
• פיקנוגנול – כל האמת על רפואת עץ האורן והכנת התה ממחטיו
• גלוטתיון כל האמת
• חומצה אלפא לינולנית משפרת את תוחלת החיים – צריכה גבוהה של חומצות שומן מצמחים נחשפה כגורם שמאריך את החיים.
• תובנות חדשות אי-ספיקת כליות תלויה במצבו של ציר FGF23-Klotho
• יתר שומנים בדם היפרליפידמיה – חשש לצורך בצנתור
• Tsamba שתי כוסות גרגרי שעורה דגנים מלאים, רצוי אורגניים – מתכון צ'מפה למבקשים להחלים מאי ספיקת כליות
• קריאת הגוף – מה אומרות פניך
• מזון למוח – המזון הבריא למוח תומך בגמישות מערכת העצבים שלו וביכולת הלמידה, שומר על הזכרון, ומונע מחלות כגון אלצהיימר.
• מרחבי חיים מאריכי חיים – האזורי הכחולים
• חומוס מזין, מרגיע ונוגד חרדות – מתכונים
• בני-על – האם יש גבול ביולוגי למספר השנים שאדם יכול לחיות?
• 8 חסרים תזונתיים שכיחים
• האם בוטנים, קליפות בוטנים ומוצריהן הם מזון על?
• להתסיס שיבולת שועל – מתכון וכל הסודות
• אבנים בכליות – אוקסלטים, היפרוקסלוריה ויתר חומצה אוקסלית – רוצה להחלים ללא תרופות?
• זרימת דם כלייתית
• השפעות של הורמון הגדילה (GH) על תפקוד הכליות בבריאות ובמחלות כליות
• הקורטיזול וכאבים בבית החזה וביד שמאל
• ריפוי פצעים וצמיחה של הכליה הנגדית לאחר כריתת כליה חד צדדית לצורך תרומה או טיפול
• חילוף חומרים אנרגטי, איזון רקמת השומן ובקרת תיאבון – על כוחו של הורמון לפטין
• בלוטת התריס -מחסור ביוד, חוסר סלניום או עודף פלואור במים גם דמימה בשרירים שנצמדים לעצם הלשון עלולים להוביל לתת פעילות של בלוטת התריס (תירואיד)
• מרק גרין קארי – מתכון
• זאורקראוט – מתכון בסיסי ופשוט לכבישת כרוב בבית
• Tsamba שתי כוסות גרגרי שעורה דגנים מלאים, רצוי אורגניים – מתכון צ'מפה למבקשים להחלים מאי ספיקת כליות
• התה הטחון – מאצ'ה
• סיבי תזונה
• תנגודת לאינסולין וקמח מפרי עץ החרוב
• קמח קליפות בצל ותה קליפות בצל – מתכון
• אף סתום או גודש באף – תוסיפו מלח
•  אבחון מוקדם למחלת הכליות יכול להציל חיי אדם
• פורינים חוץ תאיים ותחזוקת הכליות
• פחד גבהים – מהו פחד גבהים וטיפול
• חומצת שתן נמוכה, או היפואוריצמיה (Hypouricemia)
• התערבויות בניהול רגשות, מחשבות ואורח חיים כדי להתמודד עם מגיפה של מחלות כליתיות
• פחות מתים – טכניקת דיאליזה חדשה שבולמת את קצב המתים ומגבירה את ההישרדות בכשל כליות.
• טיפול בכאב עם אופיואידים גורר אותך לצרות צרורות למשל עצירות איומה. מה לעשות?
• נאטו (פולי סויה מותססים יפניים) מתכון
• גמילה מאלכוהול – תהליך קשה, תסמינים איומים
• תסמונת היד הסוכרתית – רמות גבוהות של A1c קשורות להתפתחות של נפיחות באצבעות היד שגורמת כאב ומכונה תסמונת התעלה הקרפלית (גם תסמונת מנהרת שורש כף היד).
• אריתרופויטין (EPO) Erythropoietin
•  איך להיראות צעיר מגילך – כל הסודות
• מזון כתרופה – שמן זית ושמן קנולה או חרדל הצילו מאות ילדים בעולם.
• מיטוכונדריה – במיטוכונדריון מתחילה מחלת הכליות
• התקף לב / אירוע לבבי בעקבות מחלת כליות – מסלול איתות שמגן על הלב בשם "VEGFA" משתבש בגלל מחלת כליות כרונית.
• סמנים ביולוגיים (Novel Biomarkers) ובדיקת כליות מוקדמת ככל האפשר – מצילה חיים
• אבחון מוקדם של תפקוד הכליות מאפשר אריכות חיים.
• טאורין: חומצה אמינית מסתורית ומסקרנת
• מלטונין הוכח שהורמון השינה נוגד חמצון רב עוצמה ויעיל כתרופה בקרב חולי כליה
• מיטוכונדריה – במיטוכונדריון מתחילה מחלת הכליות
• סודה של דיאטה מצליחה תמיד
• סבל מהרגלים רעים – רוצה להתפתח? !
• תוספי סידן – זהירות – סיכון לשבץ מוחי
• האסכולה הונציאנית (ציור) חלק א' מאת ירון מרגולין
• לאוקון – יצירת מופת
• צייר גדול Jan Kupecky 1667-1740 קופצ'קי יאן
• פרנצ'סקו מסינה Francesco Messina אלהים באדם שחיפש אחר היופי
• פיטר דה הוך – גאון ומוביל דרך
• מזרקת האריות – מורוסיני  Morosini Lions Fountain – Eleftheriou Venizelou Square
• כולסטרול גבוהה – מדד חדש – יחסי הכולסטרול התקין הוא שקובע – כיצד להחלים ללא תרופות
• חומציותו של הנוזל הבין תאי בגוף האדם מונעת תהליכי החלמה במחלות כרוניות קשות – מה לעשות?
• אנטיביוטיקה – על נזקיה לאנשים בכלל ובפרט לחולים
• נוגדני ANF – גורם אנטי גרעיני ונוגדן אנטי-ציטופלזמי של נויטרופיל – ANCA
• פורינים חוץ תאיים ותחזוקת הכליות
• שקט נפשי כגורם המשפיע על הבריאות
• עורקים גמישים – הסוד והדרך לזכייה בבריאות מחדש
• מסלול איתות חדש במוח שמווסת אכילה מופרזת
• רוצה להחלים בצורה מלאה מסוכרת
• רוצה להחלים מפרקינסון
• שכיחות של דיכאון וחרדה בקרב חולי כליות
• סלניום Se התגלה כאנטי- אייג'ינג ומגן מפני מחלות כרוניות
• יש פתרון כולל לבעיות הקשורות לדימוי עצמי, חוסר בטחון וערך עצמי נמוך – דופמין
• שיחות ההחלמה ושיחות בין ידידים – על ההבדלים ביניהן
• שחיקת סחוס, למה לסבול? – ללא ניתוח ללא תרופות – טיפול להחלמה
•  לסדרת מאמרי – מבוא לתורת הגוף-נפש המודרנית – חלק א

הטרנסגנים – בזמן שפרופ' קורו-או Kuro-o, רופא-מדען יפני מבריק, מוכר כחלוץ מאחורי גילוי הגן קלוטו Klotho, וחבר מדענים יפנים חקרו (בסוף שנות ה- 90) יתר לחץ דם בעכברים על ידי החדרת גן שמקודד למולקולה המעורבת באי ספיקת לב, כונה טרנסגן, לשם הבהרה מוטציות נקודתיות של הגן KL נושא מאמרי זה קלוטו בבני אדם, קשורות ליתר לחץ דם ומחלת כליות, מה שמצביע על כך ש-α-Klotho עשוי להיות גורם מכריע ורב השפעה בנושא זה [מקור]. טרנסגן הוחדר ביפן ואז התרחש משהו ששינה את רפואת ההחלמה מקצה לקצה. אחד העכברים האלה התחיל להתנהג כמו יצור זקן חולה שאיבד חשק לחיות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. העכבר נראה כמי שכישוף ההזדקנות פגע בו בבת אחת. הוא פיתח דפוס הליכה חריג שהזכיר את האופן שבו בני אדם פוסעים כשהם חולים במחלת פרקינסון. איברי המין שלו התנוונו. אבי העורקים שלו, כלי הדם העיקרי שיוצא מהלב, החל להסתייד באופן נרחב. צפיפות העצם והשיער שלו פחתו, והוא פיתח מחלת ריאות קשה – אמפיזמה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

מערכת גנים היא צ'יפ הנחיה, מתכון סודי, שנשמר מאות שנים לתפקוד והפעלת הגוף והוא עובר מדור לדור – קוראים לזה גנים, מערך של גנים וגנטיקה. לצפרים גנים, לעשבים גהים גם לעכברים גנים. אלו צ'יפים ולכל אחד צ'יפים משלהם – מערכת גנטית זו היא תופעה שמקודדת לחלבונים שייצרו ויקיימו בעזרתה אותן הנחיות לתפקוד תקין של הגוף והקפידו בעזרתה גם על שמירה על בריאותו. ובכל זאת מסתבר שהמערכת שנמצאת בגוף הזעיר הזה מאוד דומה למערכת הגנים שלנו. ההבדלים הזעירים ביניהן הם שהופכים אותנו לאנושיים. (אבל חשוב לציין, אנחנו חולקים את הרוב המכריע של הגנים שלנו עם העכברים הזעירים האלה, כך שהגן הזר שהוכנס – הטרנסגן – לתאי העכברים ביפן לפני כמה שנים, יכל למעשה להיכנס לגן זהה באדם ולהשפיע באותו אופן גם עלינו [מקור]. הגן הזה שמש והעניק השראה ומרחב חדש לחקר המרחב הבריא כמו גם להבנת המחלה.

פרופ' קורו-או Dr. Makoto Kuro-o הוא חוקר ורופא יפני מבריק שהחל לחקור את הסיבה להזדקנות מוקדמת די במקרה, התוצאות המדהימות שראה, הוצגו לעולם לראשונה בועבודת הפוסט-דוקטורט שלו [מקור1, מקור2]. היכולת של פרופ' קורו-או להבין שזה לא היה הגן שאליו הוזרק ההטרנסגן אלא

היכן הטרנסגן הזה חדר הוא הנושא.

יצויין שכאשר טרנסגן משתלב באמצע גן חשוב שנמצא בגנום למשל בעכבר, או באדם הוא בהחלט עשוי לשבש את הגן הזה, בהמשך לשבש את הנחיותיו ולהוביל לתופעות מפלצתיות כמו השתלטות נתניהו על מדינת ישראל ההופכת לפתע בלתי שמישה ורבת נזק וקמה על אזרחיה כגרועים באויבי ישראל לדורותיהם. התוצאות ההרסניות נובעות מהחסימה של הגן שנוצרה על ידי ההטרנסגן [מקור1, מקור2] חסימת מערכת המשפט על ידי היטלר איפשרה לו להרוס את גרמניה ואת אזרחיה היהודים ואחרים ובמקרה שעמד לפני פרופ' קורו-או Dr. Makoto Kuro-, הטרנסגן שיבש את הגן קלוטו.

קלוטו השתנה במכה אחת, זו הייתה מוטציית ההחדרה – כפיית שינוי שארע באזור ה-5′ של האגף של הגן α-Klotho (in the 5′ flanking region of the α-Klotho gene)

[מקור1, מקור2, מקור3].

בNov 6 1997 פרסם Makoto Kuro-o בעיתון המדע הנודע "נטור'' החוקר היפני הצעיר פרסם מאמר פורץ דרך: "גן חדש, המכונה קלוטו, זוהה כמעורב בדיכוי של מספר פנוטיפים של הזדקנות" כתב והוסיף: "פגם בביטוי הגן של קלוטו בעכבר הביא לתסמונת המזכירה הזדקנות אנושית, כולל תוחלת חיים קצרה, אי פוריות, טרשת עורקים, ניוון עור, אוסטאופורוזיס ואמפיזמה" (שם). עוד רשם פרופ' קורו-או "הגן מקודד לחלבון ממברנה שחולק דמיון ברצף לאנזימי β-glucosidase. תוצר הגן של קלוטו שעשוי לתפקד כחלק ממסלול איתות המווסת הזדקנות in vivo ותחלואה במחלות הקשורות לגיל". נושא שידובר בו בהמשך המאמר – נאמר עוד כי פרופ' קורו-או שינה את צורת המחשבה של החוקרים ואת הבנתם את המחלה, מנגנוניה ודרכי החלמה. מונחי נוקאאוט Klotho (Klotho knockout) החלו להופיע במאמרי מחקר. ההמשגה החדשה נוקאאוט Klotho באה לבטא את השינוי שנוצר בגן ושל רמות ה-mRNA הקשור לתפקוד הבריא כאשר הנוקאאוט Klotho מוביל פגיעה, מחלה, דלקת ירידה בקוגניציה והזדקנות [מקור1, מקור2].

ומאחר שהמידע מהמעבדה אל הקליניקה לוקח כ-30 שנים, ויותר זמן אל הציבור, סביר להניח, ששאלה: אם אפשר להניח שהקוראים הרבים יחשפו אל קלוטו וסיבות לפגיעה בו, מיותרת.

אלו נתונים לפרסומי תעשיית התרופות ויש לזכור כי למשל

תוסף ויטמין D, המומלץ על-ידי נציגיה, המוכרנים בבגד לבן – מחסל את קלוטו בגופנו ומקדם את הזיקנה טרם עת – נושא שיוצג בהמשך.

vitamin D supplements actually decrease Klotho [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

[מקור1, מקור2, מקור3 – Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997;390:45–51.].

האם המאמר הזה "האם קלוטו הוא מעיין הנעורים הזורם במערה מוסתרת וסודית?" ישנה את חייך?

כולם נוהרים לכאורה קדימה, אבל בפועל תוקפים את מי שעושה זאת באמת ורק בודדים מצליחים לעבור במכה את 30 שנות המעבר, שככל הנראה, נדרשות לחציית ים סוף ולמשל, להחלים מאי ספיקת כליות – נושא התמחותי עליו פרסמתי – כאן, כאן וגם במאמר ירידה בתפקוד הכליות – מה לעשות?

אם נחזור לשאלה האם המאמר הזה ישנה את הרפואה בישראל, את דרכי המחשבה של הרופא שלך, יחסום במעט שיווק תרופות שמקדמות רעלים אורמיים גם הם יזכרו להלן – בהחלט אבל בהחלט לא!

קלוטו – חלבון אריכות החיים מעכב לפחות ארבעה מסלולים שנקשרו להזדקנות: גורם גדילה מתמיר β (TGF-β), גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1), גורם גרעיני κB (NF-κB) ו-Wnt/β-catenin. כשחוקרים מדברים על הזדקנות הם מדברים למעשה על מכלול שינויים כמעט בכל הרקמות והאיברים של הגוף, וכתוצאה מכך בסופו של דבר למצבים מתישים ו/או קטלניים כגון מחלות לב וכלי דם, אי ספיקת איברים כרונית, ניוון עצבי וסרטן [מקור1, מקור2]. ההזדקנות מתרחשת במהירות משתנה נוכח ירידה במגוננים נגדה למשל קלוטו [מקור1, מקור2]

נמשיך בענייננו ונגיע עד לדרכי הפעלה את קלוטו למען בריאות כללית ותהליכי החלמה ייחודיים [מקור].

קריאה נעימה

התופעות שקלוטו הכבול יוצר התגלו במקרה, העכבר שנראה כמי שכישוף ההזדקנות פגע בו בבת אחת חשף את הגן שמתנגד להזדקנות [מקור1, מקור2, מקור3]. גן שהיה שם באזור הזרקת הטרנסגן שלנו במקרה, אבל, ההמשך, הסקת המסקנות היא שהייתה כבר נושא אחר, ייחודי, נדיר וחלק ממרחב הגאונות. וכאשר המדענים היפניים שבו לנטרל את קלוטו, שוב ושוב הרי שהם ניטרלו את הביטוי של klotho. נושא שהוביל לעולם החדש [מקור]. קלוטו נחקר רבות כיום [מקור]. זו מולקולה כל כך מיוחדת, מורכבת והופעותיה מפתיעות שלקח גם הרבה מאוד זמן להבין אותה, גם לכתוב עליה, ולמעשה כמעט לא תמצאו מאמר ומחקר מדעי שמסביר בפשטות מי הוא קלוטו באמת – נושא שאנסה לתקן במאמר זה, ככל יכולתי. כפי שנרמז קלוטו יכול להופיע בהרבה מקומות בגוף, אבל הופעתו באזור זה בעכברים, שבו הוא נחסם ועורר את התופעות המפלצתיות, שנמנעו כשהגן קלוטו זורם בגוף בחופשיות במקרה זה הייתה מתנת אהבה מהיקום ליפן ובמיוחד לפרופ' קורו–או שתמונתו מופיעה למעלה [מקור1, מקור2]. כשקלוטו זה תקין, כשהמרחב הגופני בו נחשף תקין הגנים קלוטו יביעו זאת יתר על המידה, מסר הבריאות ויגיע ויפתחו גם שערי ההחלמה ודרכיה. כשניסו להעלות את מינון קלוטו, לא לפגוע בו, להפך, לעודדו לפעול העכברים במעבדה בפן העכברים חיו זמן רב יותר מאלה בקבוצת הביקורת. למרות שהגן קלוטו שתק ברוב איברי העכבר ויצר את חלבון קלוטו רק בכמה אתרים אנטומיים, השינויים הפיזיים בעכבר היו מקיפים, עוצרי נשימה, וודאיים, מה שגרם למדענים לחשוב שהקלוטו עשוי להתנהג כמו הורמון, במחזור מרקמה לרקמה כשליח מולקולרי. והמדענים גילו שגם באדם, גם אצלנו קיים גן קלוטו: ועוד נמצא בהמשך כי הוא 85% [מקור]. זהה לגרסת העכבר.

נכון לעכשיו החוקרים גילו שעותק בודד של וריאנט קלוטו KL-VS של הגן KLOTHO כמי שנמצא בערך בקרבם של כ- 20 אחוז מהאוכלוסייה האנושית. נשאי הקלוטו מכונים נשאי וריאנט KL-VS גורם שעשוי לשנות את פעולת החלבון.המוטציה KL-VS היא פולימורפיזם של α-Klotho הנושא נחקר ומתייחס למוטציות F352V ו-C370S באדם. המוטציה F352V משפיעה על התפלגות α-Klotho המופרש; מוטציה זו מפחיתה את הפרשת α-Klotho אך מגבירה את השפע של α-Klotho המופרש על קרום התא. המשקל המולקולרי של α-Klotho המופרש בחופשיות גדול ב-5 kDa בקירוב מזה של α-Klotho המופרש על ידי הממברנה. הבדל זה נובע משינוי משתנה לאחר התרגום. המוטציה של C370S מגבירה את α-Klotho המופרש אך אינה משפיעה על הרמה הקשורה לממברנה של α-Klotho. ב-KL-VS עם מוטציה כפולה, ההתפלגות של α-Klotho מאזנת בין הצורות המופרשות והמחוברת לממברנה [מקור1, מקור2, מקור3]. Zhou L, Li Y, Zhou D, Tan RJ, Liu Y דיווחו שהמוטציה KL-VS מובילה להומודימריזציה שונה של α-Klotho והיא שמשנה בעקיפין את הקשר בין α-Klotho ל-FGFR1c, מה שמצביע על כך שהמוטציה KL-VS חשובה לקביעת α- פונקציית Klotho במטבוליזם של מינרלים [מקור].

קלוטו בטווח הנורמה מאריך חיים, מעניק מראה צעיר ומפחית מחלות לב וכלי דם הקשורות לתפריט הזנה שגוי, מזהמי אויר, מים ומחלות גיל [מקור1, מקור2]. מחקרים מתקדמים מזהים אנזים קלוטו כלייתי, Soluble Klotho (sKl שייך לקלוטו המסיס שנוצר בכליות או במוח [מקור1, מקור2] בכליות הוא מווסת סידן [מקור1, מקור2] ואשלגן במערכת השתן [מקור] ומנהל הפרשת זרחן בצנרת הכלייה, נושא שנזכר לעיל, [מקור1, מקור2, מקור3]. כנזכר קלוטו Klotho מדכא 1α–hydroxylase בכליה כדי לווסת את חילוף החומרים של סידן [מקור1, מקור2] וכמו כן קלוטו משתתף בוויסות סינתזת PTH בבלוטת התריסת וזאת על ידי FGF23, נושא דיוצג בהרחבה בהמשך [מקור1, מקור2, מקור3].

מי אתה קלוטו?

Klotho מתבטא בצורה הגבוהה ביותר בכליות, במוח ובבלוטת יותרת המוח, והוא קיים ברמות נמוכות יותר בתוך שרירי השלד, שלפוחית ​​השתן, השחלה והאשכים [מקור]. כמויות עקבות של Klotho נצפות גם בשליה, באבי העורקים, במעי הגס ובבלוטת התריס [מקור]. [מקור].. β-Klotho מתבטא ברקמת שומן, כמו גם בכבד ובלבלב [מקור] אבל עיקר הייצור של קלוטו מיוצר בכליה (בצינורית הפרוקסימלית של הכליה, הצינורית שקרובה לפקעית שבנפרון), אך הוא נמצא גם במוח (מקלעת כורואיד, CSF ונוירונים), בתאי β של הלבלב, בכלי דם ובעור [מקור]. עבודה אחרונה של פרופ' מרטין מתעדת גם ביטוי של קלוטו בתאי דם היקפיים במחזור הדם [מקור].

הקלוטו הטרנסממברני שהוזכר לעיל, נמצא בעל מבנה דומה באדם ובעכבר גם בחולדה [מקור].

הורמון קלוטו, בעל יכולות האנטי אייג'ינג פועל מערכתית בגופנו. כשהוא למעשה חלק עיקרי במשפחת על בשם גלוקוזידאזות (glycosidase1). הגלוקוזידאזות הם אנזימים שנקשרים בסוכר.

הערה – גלוקוזידאזות הם אנזימים המזרזים את הביקוע של קשרים גליקוזידיים באוליגוסכרידים או גליקו-קונגוגטים [מקור1, מקור2].

קלוטו הנשפך

קלוטו מופיע בגוף האדם בשלוש צורות: הצורה הראשונה כנבטים זעירים, נבטוטים, היא המבנה שהוזכר למעלה, שמחוץ לתא. על פני התאים נמצאות ממברנות, קרום, וחלבונים רבים בולטים מהן כמו נבטוטים הצומחים מתוך משטח הנבטה. זוהי הצורה ה"טרנסממברנית" של קלוטו [מקור]. חלבון טרנסממברני (Transmembrane), אם כן אומר שהוא יושב בדופן התא וחוצה את הממברנה הביולוגית לרוחבה, ובולט ממנה החוצה כקוצי הקיפוד. אפשר לדמיין זאת כנבטים שצומחים במנבטה. רוב רובו של קלוטו מתקיים דווקא מחוץ לתא, אך ניתן לחתוך אותו ולשחרר אותו אל הדם, השתן ונוזל השדרה. בנוזלי הגוף קלוטו מופיע בצורה ה"מסיסה" (soluble) שלו. ובצורתו המסיסה גם ניתן למדוד אותו בכל אחד מהנוזלים האלו: דם, שתן ונוזל השדרה [מקור].

שחבור חליפי (alternative splicing) היא תופעה המתרחשת כחלק מתהליך התעתוק וההבשלה של מולקולת ה-RNA, במסגרת תהליך השחבור והעברת סוד בניית הגוף ופקודות התפעול שחבויות בגנים [מקור1, מקור2]. במהלך השחבור עשויות להיווצר מתעתוק גן יחיד (ממולקולת pre-mRNA אחת) מולקולות mRNA שונות, כתוצאה משחבור צירוף אקסונים שונה של אותו הגן. לדוגמה, מולקולות pre-mRNA שתועתקו מאותו גן יכולות לעבור תרגום לחלבונים בעלי פונקציה ומבנה שונים, על אף שמקורן באותו רצף. שחבור חליפי מגדיל את השונות הגנטית הקיימת בגנום ותורם למורכבות [מקור] גם קלוטו עובר תהליך כזה. באמצעות שחבור אלטרנטיבי, ה-RNA המתועתק מהגן klotho יכול בסופו של דבר ליצור חלבון קצר בהרבה שלא יכול לצמוח מהתא כמו נבטוטים שהוזכרו לעיל, אבל הוא חופשי להסתובב בדם ולייצג את קלוטו. בצורת זו קלוטו מכונה ה"שפוך" shed. the “shed” form of klotho. קלוטו הנשפך היא הצורה שמגוננת כנראה על המוח ומסייעת בהחלמת האלצהיימר [מקור1, מקור2]. קלוטו נשפך, משטח התא על ידי ADAM10 ו-ADAM17, שהם ה-α-secretases המבקעים גם את חלבון הקדם עמילואיד וחלבונים אחרים [מקור].

עדיין לא ברור אילו שינויים בגוף יכולים לשנות את הקצב שבו קלוטו נשפך למחזור,

אבל נושא הפעלתו בכליה להפחתת זרחן מקרין אור חדש על מרחב זה, נושא שאביא בפניך מיד.אנחנו מתקרבים עכשיו להבין את קלוטו על גווניו הרבים כל כך. זוהו עד כה שלושה סוגי חלבון α-Klotho בעלי פוטנציאל פונקציות שונותמווסת

: α-Klotho טרנסממברנה באורך מלא, α-Klotho מסיס קטום ו-α-Klotho מופרש. עדויות אחרונות מצביעות על כך ש-α-Klotho מדכא את מסלולי האיתות של אינסולין ו-Wnt, מעכב עקה חמצונית ונמצא גורם נוסף שמווסת את ספיגת הפוספטאז והסידןכל אחת מהצורות הללו אחרת שונה ויש לה ביטוי או פונקציות שונות. לכן יש ואנו מדברים על קלוטו כחלבון שמזרז תפקוד ובמקרה אחר על קלוטו שפועל כהורמון (כהורמון הקלוטו פועל במחזור הנקשר לקולטן ה mRNa – שנמצא על פני התא [מקור1, מקור2]) וקלוטו האנזים שפועל בצנרת הכליה ומווסת מלחים [מקור].

קלוטו (Klotho) מקודד על ידי הגן KL

קלוטו פועל על פי או מקודד לחלבון ממברנה מסוג I שנמצא בשפע בכליות ובמוח. יש לו יכולת לפעול כאנזים [מקור1, מקור2, מקור3]. האנזים קלוטו (Klotho) מופעל על ידי גן שמפעיל אותו, מה שמכנים החוקרים מקודד על ידי או מקודד ל – והגן כאן אליו הוא מקודד מכונה גם כן קלוטו – גן KL, או גן קלוטו [מקור1, מקור2]. בנוסף קלוטו (Klotho) הוא גם חומר פוספטורי נושא שנחקר לאחרונה בתחום השפעותיו על מינרלים בגוף. הנושא הזה חדש ובצורתו זו פוספטורי הקלוטו פועל כאנזים שמשפיע על מדד הזרחן בגוף [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4].

האנזים קלוטו מזרז תהליכים בלומן הצינורית הפרוקסימלית של הכליה, הצינורית שקרובה לפקעית שבנפרון [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. היכן שמתרחש הומאוסטזיס פוספט (זרחן), סידן, חלבונים, גלוקוז גם ויטמינים וחומצת שתן [מקור] איור למעלה [מקור]. נמצא לאחרונה שקלוטו מיוצר גם באבובית המרוחקת הדיסטליות. מעניין לציין שלקלוטו יש פונקציות שונות באבוביות הפרוקסימליות והדיסטליות [מקור1, מקור2]. באבובית הפרוקסימלית, Klotho מעודד אפקט פוספטורי ומעכב את ייצורו של ויטמין D, באבובית הדיסטלית הוא משפר את הספיגה מחדש של Ca2+. קלוטו האנזים פועל היכן שהגוף שומר על המלחים נתמקד רגע בזרחן – היכן שהזרחן יהיה במצב מיטבי מבחינת בריאות הגוף – פעילותו זו מתרחשת בכליות וליתר דיוק בתא הצינורית הפרוקסימלית, בגבול המברשת ובלומן השתן איור למעלה [מקור1, מקור2], נושא זה נוסף לאחרונה על תפקידי קלוטו שמוכרים לחוקרים עד כה [מקור1, מקור2]. כך במערכת השתן ולענייננו בתחילת נפרון הכליה, קלוטו פועל על ידי שינוי גליקנים (רב־סוכר), לירידה בפעילות הטרנספורטר שמעביר את הזרחן ממערכת הניקוי (הכליה) חזרה אל הגוף לאחר שעבר טיהור בכליה מרעלים [מקור], בהמשך מתרחש פירוק פרוטאוליטי, או להפחתת פני השטח, ואולי הפנמה של NaPi-2a -טרנספורטר הפוספט הכלייתי העיקרי NaPi-2a, יורד בתפקוד העברת הזרחן (ספיגה חוזרת) מהממברנה האפיקלית לדם ומדד הזרחן בדם יורד [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. כיצד קלוטו מגיע לכאן – לא יודעים עדיין. כיצד קלוטו פועל כאן לא ברור עדיין, ידוע שקלוטו פועל כאן גם על תקינותו של מדד הסידן, אבל מעל לכל ספק קלוטו הוא שפועל כאן [מקור] החוקרים העלו את מדדי האנזים קלוטו במעבדה, בכוונה וקיבלו היפופוספטמיה תת זרחן בדם – Hypophosphatemia, כלומר

עליה באנזים קלוטו מורידה את מדד הזרחן בדם.

הנושא הזה עשוי לעורר עניין עצום בקרב חולי כליה עם יתר זרחן [מקור]. נפרולוגים כושלים בהורדת ערכי זרחן בקרב חולי כליה, וכשהמדד של הפוספט גבוה אסור למעשה להכניס את החולה לדיאליזה [מקור] – נושא שמסיבות לא מובנות מתרחש בכל זאת לכאורה ולכאורה ומהווה סיבת מוות מוכרת בטיפול דיאליזה [מקור] לכאורה. עוד על כך במאמרי –

זרחן – Phosphorous, והאם מוכרחים להתחיל בדיאליזה טרם נבחנה רמתו של גורם צמיחה פיברובלסט 23

עליה באנזים קלוטו מורידה את הזרחן

ויכולה, כדאי כמובן, אבל אם נושאי המחלה מתעקשים לא להבריא, הפחתת הזרחן בגלל אובדן קלוטו, למשל בשל הנחיית המטפל שיטלו ויטמין D , כתוסף, לא מאפשרת להם – מניסיוני, להתחיל דיאליזה. אבל אם הם משתוקקים להכניס את ראשם לגליוטינה ולהתפלל לנס – מה אומר? אבל, ולכשיתגלו שערי הגיהנום בתוכם הם יהיו אז זה אמנם מאוחר מדי, אבל יוכלו הם לרשום לעצמם דברי הלל על האמונה בפרסום הרפואי ותעשיית הכדורים. גם אני, ירון מרגולין, שכותב מאמר זה, לא אוכל אז לעזור להם.

על דרכי החלמה ממחלת הכליות – כאן

• מה לאכול במצבי אי ספיקת כליות – מתכונים לדיאטה מאוזנת – טעימה להשתגע – מתכונים ותפריט כללי
• להתסיס שיבולת שועל – מתכון וכל הסודות.
• הצלבת איברים – הדרך להחלמה ממחלת כליות קשה מאוד- כאן.
• מכתב תודה ממחלימת כליות בתוך ארבעה חודשים.
• לחץ דם גבוהה מסיבות נפשיות ויתר סטרס בחיי האדם דלדול עצם – אוסטאופורוזיס (Osteoporosis) מה אפשר לעשות כדי לחזק את העצמות ללא תרופות?
• על ההשפעה האיומה של חלבון מן החי על גופך
• מזון כתרופה

כיצד Klotho האנזים הגיע אל הצינורית המסננת את הזרחן (Pi) כיצד Klotho מקבל את הגישה לצינורית הפרוקסימלית ע"פ מחקר חדש שטרם פורסם התשובה המסלול ההמטוגני hematogenous routeהנתיב הֶמַטוגֶני – כלומר דרך נהר הדם (ematogenous) [מקור1, מקור2]. חוקרים גם מצביעים על כך שהאנזים מיוצר – מסונתז בצינורית המפותלת פרוקסימלית (PCT) כלומר בצנרת הכליה [מקור1, מקור2, מקור3], זו גם אחת הסיבות לכך שמחסור בקלוטו הוא סמן ביולוגי מוקדם למחלות כליה כרוניות וגורם קריטי לעליה במדדי המלחים, נתרן, זרחן, סידן, חומצת שתן [מקור1, מקור2]

למאמרי מבנה (אנטומיה) של מערכת הסינון של הדם בכליות ויצירת השתן, ודרכים חדשות להחלמה מפגעיה.

מחקרים אחרונים בנושא קלוטו חשפו מנגנונים מולקולריים חדשים, לפיהם Klotho שולט גם בהומאוסטזיס של סידן בכליות

[מקור1, מקור2] נושא שהוזכר לעיל,.

יכולתו של קלוטו לשמור על הומאוסטזיס של המינרלים בגוף: זרחן, סידן, אשלגן תלויה בגורם גדילה פיברובלסט-23 (FGF23)

[מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7] על נושא זה בהמשך אבל לא רק בו [מקור]. נמצא שקלוטו Klotho מדכא את הגן 1α–hydroxylase בכליה כדי לווסת את חילוף חומרים של סידן [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

בכליה, נמצאים תאים צינוריים והם מכילים שני אנזימים (1α-hydroxylase ו-24α-hydroxylase) הידרוקסילאז 1α אחד מהם. ואחד האנזימים המרכזיים בחילוף החומרים של ויטמין D. אנזים זה פועל הן על קלצידיול (הוא נגזרת של ויטמין D) והן על קלציטריול (הוא הנגזרת הפעילה של ויטמין D מסמנים אותו גם 1,25 דיהידרוקסיויטמין D) ויטמין D מווסת הומאוסטזיס של סידן ופוספט ומשפיע על השלד שלנו. 1,25-דיהידרוקסיויטמין D (1,25(OH)2D3), המטבוליט הפעיל של ויטמין D, נוצר בעיקר בכליה על ידי הידרוקסילציה באמצעות האנזים 1α-hydroxylase (1α(OH)ase).1 לכן, גם אפשר להשפיע על 1,25(OH)2D3 על ידי שינוי פעילות האנזים 1α(OH)ase הכלייתי הזה [מקור]. השבתה של קלוטו אפשרית ומוכרת מהניסוי שהתרחש ביפן ופרץ את הדרך בה אנחנו צועדים בהתפעלות גדולה, בבדיקת נושא זה במעבדה היא הביאה לעלייה ברמות הסרום של 1,25(OH)2D3.2., 3. ההשפעה האנדוקרינית הזו חשובה ביותר ומאפשרת לחזור עליה ובהמשך לעבור לשליטה הדוקה על ההומאוסטזיס שלו באמצעות דיכוי בו-זמני של האנזים הידרוקסילאז 1α 1α-hydroxylase [מקור1, מקור2] ומשום, שנמצא כי הומאוסטזיס חריג של סידן וזרחן שנראה כמדדי יתר במחזור הדם בבדיקות המעבדה, מופיע ביחד עם 1,25-(OH)2D מוגבר בסרום ומחסור בקלוטו [מקור1, מקור2]. מוטל על מבקשי החלמה ובמיוחד בקרב חולי הכליות לפנות אל מדדי הקלוטו. כי

כאשר קלוטו Klotho נמצא במדדי טווח הנורמה הוא נזעק למקום מדכא את הגן 1α-hydroxylase בכליה, להגנה על בריאות הגוף בפני מצב זה של חוסר איזון מינרלי וכן הוא משתתף בוויסות סינתזת PTH בבלוטת התריס אבל זה כבר על ידי FGF23 – נושא זה קל להשגה בדרכים טבעיות

[מקור1, מקור2, מקור3].

למאמרי – תובנות חדשות אי-ספיקת כליות תלויה במצבו של ציר FGF23-Klotho

קלוטו מווסת על ידי גורמי אורח חיים שניתנים לשינוי [מקור]: תזונה, מעט קרני שמש, התרחקות מרעלים אורמיים.

למאמרי

• להחלים מאלצהיימר – Alzheimer's disease מחלה קשה, שאפשר להשתקם ממנה
• מקצבים בעולם החי – שעון ביולוגי בתאי הגוף
• מזון למוח – המזון הבריא למוח תומך בגמישות מערכת העצבים שלו וביכולת הלמידה, שומר על הזכרון, ומונע מחלות כגון אלצהיימר.
• שעועית הקטיפה הקסומה – המקונה פרריינס או קִטְנִיּוֹת ההצלה והתשוקה – מזון החלמה שיכול להציל חולי פרקינסון – Mucuna pruriens
• התמכרות לציפיה – למה כלום לא יוצא מזה – מה עושים?
• Lecithin לציטין – מזון כתרופה ומולקולה שומנית, שמגינה על המוח, הכבד, הלב, ועל דופן המעי
• ציר המעיים-מוח פסיכוביוטיקה psychobiotics
• מסלול איתות חדש במוח שמווסת אכילה מופרזת
• התערבויות בניהול רגשות, מחשבות ואורח חיים כדי להתמודד עם מגיפה של מחלות כליתיות
• חומוס מזין, מרגיע ונוגד חרדות – מתכונים
• בני-על – האם יש גבול ביולוגי למספר השנים שאדם יכול לחיות?
• דיכאון וחרדה בקרב חולי כליות
• מזון כתרופה – השמן של לורנצו

הירידה ברמות קלוטו שכיחה, קל לייצר אותה, וכשקלוטו, החלבון Klotho יורד בכליות ההשפעה של ירידה זו מורכבת, יאמר שעדיין קיימת רמה גבוהה יותר של מורכבות שהיא מעבר להבנתנו כרגע, אבל התוצאות בשטח מכריעות, בעיקר השפעות תזונתיות וישיבה נוכח קרני שמש בעת זריחה. השפעת קרני השמש על מדדי קלוטו חיוביים מכריעה [מקור1, מקור2] יצויין שתוספי ויטמין D, מפחיתים ומונעים ייצור קלוטו.

(טבלה 1) [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, ,מקור5 מקור6, מקור7, מקור8, מקור9].

יכולתו של קלוטו לדכא אותות תוך תאיים של אינסולין וכן של גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF1), הופכים אותו למוביל מנגנוני הארכת תוחלת החיים בקרב חולי סוכרת [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6]. הנושא הזה במחקר והדרך בה קלוטו פועל לא נחשפה עדיין [מקור]. עיכוב של מסלול האינסולין/IGF-1: עכברי נוקאאוט של קלוטו הראו ירידה בייצור אינסולין עם רגישות מוגברת לאינסולין. ככזה, לעכברים היה פחות אחסון והוצאה של אנרגיה מאשר לקבוצת הביקרות. קלוטו יכול לעכב IGFRs ו-IRS (insulin receptor substrate הקולטן לאינסולין הוא חלק ממשפחה גדולה של קולטנים המכונים: רצפטור טירוזין קינאז.

קולטן לאינסולין הוא קולטן טרנסממברנלי – (חוצה את קרום התא- שמופעל על ידי הורמון האינסולין.) באמצעות מנגנונים עקיפים מושפע מירידה במדדי קלוטו [מקור].

קולטנים ככלל הם חלבונים שנמצאים על קרום תא או בתוכו בציטופלסמה. הם חלק מהמערך הסלולרי של התא. אל הקולטן נקשר ליגנד (מולקולה קטנה המבטאת אות כימי שהתא מתוכנן לקלוט ולהוביל בעקבות אות את הפעולה). ליגנד מכונה גם קשיר (Ligand) הוא יון או מולקולה שמסוגלים להעביר, לתרום זוג אלקטרונים (או מספר זוגות) ושלא על מנת ליצור קשר.

איתות Wnt/β-catenin

מסלול Wnt/β-catenin מורכב ממשפחה של חלבונים חיוניים שממלאים תפקידים קריטיים, חשובים בהתפתחות עוברית והומאוסטזיס של רקמות בוגרות [מקור]. יודגש כי מסלול האיתות Wnt/β-catenin חיוני, חשוב, ונחוץ להתפתחות עוברית ולהתחדשות הומאוסטזיס של רקמות בוגרות. הבעיה מתחילה כשהוא יוצא מאיזון [מקור]. ויסות חריג של המסלול ללא ספק הרסני וקשור בקשר הדוק למחלות כרוניות דלקתיות שונות, מה שמצביע על כך שמסלול האיתות Wnt/β-catenin הוא יעד אטרקטיבי לטיפול במחלה קשה והידיעה החדשה שקלוטו עוקף אותו היא יותר מנחמה – כפי שהתפרסם ב 3 בינואר 22 בנטור במאמר: "Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities" [מקור]. דה-רגולציה של איתות Wnt/β-catenin מובילה לעיתים קרובות למחלות קשות שונות, כולל סרטן ומחלות שאינן סרטניות איתות Wnt/β-catenin, הרסני ומעודד דלקת חריפה (פיברוגנזה) [מקור]. מחלות דלקתיות מתדרדרות, הן קשוב, מעודדות כאב והורגות את החולה [מקור].

דיכוי האיתות Wnt: קלוטו מסוגל להיקשר לליגנדים רבים של Wnt כדי לדכא את העברת אותות Wnt [מקור].

עדות לכך היא שעכברי קלוטו null מציגים איתות Wnt משופר. בדרך כלל איתות Wnt3, למשל, מסוגל לעצור את מחזור התא בשלב G2/M ולכן מאריך אותו. תאים שטופלו בקלוטו עוקפים את שלב מחזור התא הזה [מקור]. אובדן של קלוטו היה קשור קשר הדוק לעלייה ב-β–catenin בכליות של חולים, שסבלו מהמחלה, מה שמצביע על מתאם הפוך בין קלוטו לאיתות Wnt קנוני [מקור]. 

שרירים

שריר השלד הוא האיבר הגדול ביותר בגוף האדם, והוא מהווה למעלה מ-40% ממסת הגוף אצל אנשים שאינם שמנים [מקור1, מקור2]. ההתכווצות של שרירי השלד שכיחות ויש והן מתרחשות עקב אירועים טרגיים, תאונות והצפה רגשית שהנפש לא מצליחה לספוג [מקור]. כיווצי שרירים כרוניים בעלי השפעות עמוקות על בריאות האורגניזם הכללי ועל התנהלות האדם בפרט [מקור]. שינויים מולקולריים ותאיים הקשורים ליתר חימצון ושקיעה מתמשכת של רעלים אורמיים ודלקת משפיעים אף הם על התנהלות השרירים. שינויים אלו כוללים מסלולים מטבוליים לקויים (כלומר, אינסולין/IGF, גורם שעתוק המזלג ואיתות mTOR) ושינוי במערכות תחזוקה של השרירים (כלומר, מערכת יוביקוויטין–פרוטאזום, מערכת אוטופגיה–ליזוזום) [מקור]. שקיעה של רעלים אורמיים לאורך זמן והצטברות של מחמצנים כולל ROS מקדמים שינויים ביוכימיים שנכפו על תאי גזע (לווין) שרירים (MuSCs), האחראים על ניהול יכולת ההתחדשות של שרירי השלד, נכשלים, היחס בין שחיקה של רקמות להתחדשות רקמות משתבש ואנו עדים לתפקוד שרירי לקוי שהולך ומתגבר [מקור1, מקור2].

החוקרים מדגישים את דבר קיומם של מסלולי איתות חופפים המווסתים הן על ידי Klotho והן על ידי שרירי השלד ומציעים מנגנונים פוטנציאליים לדיבור צולב בין השניים [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. נמצא כי קלוטו מעורב במספר תהליכי מפתח המווסתים את תפקוד שרירי השלד, כגון התחדשות שרירים, ביוגנזה מיטוכונדריה, תפקוד אנדותל, מתח חמצוני ודלקת [מקור].

דלקת

Klotho מעכב NF-κB

ירידה במדדי קלוטו נמצאה קשורה לעקה חמצונית מוגברת, ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים והפעלה של העברת אותות אנדותלין, נושא שמוביל לאבדן גמישות עורקים

דלקת נחשבת כמובילה ראשית למחלות לירידה בתפקוד האברים הפנימיים ומה שנקרא בקיצור הזדקנות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]. גם דלקת כרונית בדרגה נמוכה עלולה להוביל לנזק קבוע לרקמות. שינויים דלקתיים מסוגים שונים נקשרו לטרשת עורקים, מחלת כליות כרונית, פגיעה באיברים הקשורים לסוכרת ומחלת אלצהיימר. Klotho מפעיל פעילויות אנטי דלקתיות שנראות בלתי תלויות ב-FGF23. חשוב לציין, קלוטו מדכא את ההפעלה של מסלול ה –NF-κB הדלקתי [מקור1, מקור2]. מסלול זה ממלא תפקיד מפתח בהתחלת תגובות חיסוניות ו/או דלקתיות ומתווך על ידי תאי B, תאי T, מקרופאגים וליקוציטים פולימורפו–גרעיניים (PMLs) [מקור1, מקור2]. מסלול ה-NF-κB גם מעכב אפופטוזיס של תאי חיסון וסוגי תאים אחרים, כלומר מקדם שגשוג מה שמוביל לסרטן [מקור]. הוא מופעל על ידי קולטנים קוסטימולטוריים של תאי T ו-B, מספר ציטוקינים דלקתיים, כימוקינים, קולטנים דמויי אגרה (TLR), קולטנים דמויי NOD (NLR), ממריץ של גנים אינטרפרון (STING) וגורמים אחרים המקדמים חסינות נגד גורמים זיהומיים- נושא שמקדם תחלואה וזיהום כרוני בגוף [מקור1, מקור2, מקור3]. מצבים דלקתיים כרוניים ומחלות אוטואימוניות. NF-κB פעיל בסוגי תאים רבים שאינם חיסוניים, כגון תאי אנדותל וכמה תאי אפיתל. מתפתחים נגעים בכלי הדם (למשל, טרשת עורקים ודלקת כלי דם, מחלת כליות, לב, מוח), הוא גם ממלא תפקיד בהתקדמות מחלת הסרטן [מקור1, מקור2]. לפיכך, NF-κB הנחסם על-ידי קלוטו מקל ותורם למלחמה נגד מחלות הקשות. פונקציות מעכבות של Klotho שייכות באופן ישיר ליכולתו לחסום איתות NF-κB כפי שהוכח במספר מחקרים. נראה כי קלוטו מונע את הטרנסלוקציה הגרעינית של NF-κB, אם כי נמצאו עוד מנגנונים בהם, Klotho דיכא הפעלה המושרה על ידי TNF-α של NF-κB בתאי אנדותל [מקור].

למאמרי –

עורקים גמישים – הסוד והדרך לזכייה בבריאות מחדש

למידה וזיכרון

במוח קלוטו מתבטא בצורה הגבוהה ביותר בתאי האפנדימליים של מקלעת הכורואיד ותאי ה-Cerebellar Purkinje [מקור] ומזוהה במוח חומר לבן [מקור1, מקור2, מקור3]. נמצא לאחרונה כי קלוטו הינו גם גורם חשוב במיאלינציה נכונה ואולי אף בשמירה על שלמות המיאלין [מקור].

הקלוטו נע בגוף האדם. הוא מסתובב בסרום ובנוזל השדרה [מקור1, מקור2]., יש ומדדיו יורדים, אז מתחילות להופיע מחלות קשות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. קלוטו משפיע גם על מערכת העצבים ומלא פונקציות חשובות במערכת העצבים [מקור]. החוקרים גילו שגן קלוטו מחזק את הקשרים בין נוירונים שמאפשרים למידה – מה שמכונה פלסטיות סינפטית – על ידי הגברת הפעולה של קולטן תא קריטי ליצירת זיכרונות [מקור]. נראה שאנשים אלה לא רק מוגנים יותר מפני מחלת אלצהיימר, סרטן, אי ספיקת כליות ומוות טרם עת [מקור1, מקור2], אלא גם מתפקדים טוב יותר במבחנים קוגניטיביים כמו Mini-Mental State Exam (MMSE) מאשר אנשים נעדרי גן זה או באשר לייצור רמות ממוצעות של Klotho הם נדרשים להשקיע. שהרי אפשר, וחייבים להעלות את מדדי הקלוטו.

הערה: סינגלים חשמליים עוברים במוח, ומעבירים מידע שהוצפן בהם זה לזה בעזרת תאי המוח (נוירונים). בנוירונים עוברים הסינגלים האלו בין תאי עצב שאינם מחוברים, יש שם רווח – סינפסות. בסינפסה נמצא חומר נוזלי, בו חומר כימי יכול לזרום מקצה אחד (תא מוח =נוירון, גם העצב הקדם-סינפטי) אל תא הנוירון שמנגד (תא העצב הבתר-סינפטי, גם תא המטרה) ולהעביר אליו (אל תא המטרה) מידע שהוצפן בסינגלים: כך שלמשל, מידע חושי מהרגל מגיע לאזור מסוים במוח ואילו מידע מהידיים אל אזור אחר [מקור]. קור ישדר תחושה שתוביל לפעולה, למשל ללבישת מעיל או מידע על רגשות, חרדות, התאהבויות, התגיסות למען הצלחת משימה, התקרבות לשם חיבוק. להזנה הנכונה או המזיקה יכולה להיות השפעה חיובית או שלילית על איכות הנוזל הזה. בהקשר זה לגלוטמאט (שעורה, שיבולת שועל) תפקיד גדול, נוכחות של גלוטמאט מעלה את המטען החשמלי בתא המוח שמעבר למרחב שמכונה סינפסה, והוא יורה מהר וביעילות הנחיות. כהערת אגב, הוא אותו גלוטמט שנמצא המונוסודיום גלוטמט [מקור]. מצב זה ערני מאוד, והפוך למצב בו המוח רגוע ונח כמו כאשר נכנסת לסינפסה חומצה אמיניתGABA ואכן החומצה האמינית גאבא) חומצה גמא-אמינו-בוטירית) ; GABA, Gamma-Amino Butyric Acid) היא סם הרגעה טבעי. הוולריאן, הפסיפלורה והויטמין הרגיש שנהרס אפילו מאור – וויטמין B6 (כרוב, אפונה) תומכים בסינטזה שלה. אבל זה וגם זה נושאים בפני עצמם. [מקור]

קלוטו -Klotho מתפקד גם כקולטן ל-FGF23

[מקור1, מקור2, מקור3, מקור4]coreceptor for FGF23

חלבוני Klotho αKlotho ו-βKlotho הם מרכיבים חיוניים של קומפלקסים של קולטנים של גורם גדילה פיברובלסט (FGF), שכן הם נדרשים לקשירה בעלת זיקה גבוהה של FGF19, FGF21 ו-FGF23 אל קולטני ה-FGF שמתאימים להם. FGF21 הוא הורמון רעב המשרה תגובות מתח על ידי הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית וציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל. FGF19 הוא הורמון שובע המקדם תגובות מטבוליות להאכלה. FGF23 הוא החלבון מופרש על ידי תאי עצם אוסטיאוציטים (תאי עצם המתקיימים במח העצם.) כתגובה לרמת ויטמין די (D) גבוהה ופועל על הכליות להפחתת רמת הזרחן בדם על ידי הפרשתו בשתן. מבחינה זו הוא מכונה גם הורמון פוספטורי. עלייה ברמות FGF23 בחולים עם מחלת כליות כרונית בשלב מוקדם או באנשים קשישים מעידה על צריכת עודף של פוספט ביחס למספר הנפרון השיורי, מחסור בקרני שמש ותחלואה.

לאחרונה התגלה גם שקלוטו מסיס המופרש בכליות וזורם בנהר הדם שומר ישירות על גודל מאגר תאי גזע המטופואטיים (hematopoietic) והתמיינותם (המטופואטי תאים אחראים לייצור כל סוגי תאי הדם שבגוף. המונח "המטופואטי" מגיע מהמילים היווניות "hema", כלומר דם, ו"poiesis", כלומר היווצרות. תהליך יצירת התאים הללו נקרא המטופואזיס.) מקור1, מקור2, מקור3] [והוא מעורב בוויסות ההמטופואזה של מח העצם על ידי עיכוב ספיגת פוספט אנאורגני על ידי תאי גזע המטופואטיים [מקור].

הצטברות של רעלים

פחם פעיל דרך הפה יכול להחליש פגיעה אורמית; –

פחם פעיל

פחם פעיל פומי (שניטל דרך הפה) יכול להפחית באופן משמעותי את רמות האינדוקסיל סולפט, p-Cresyl סולפט ו-p-Cresol בסרום בחולי דלקת חריפה [מקור1, מקור2]. פיברוזיס או דלקת הן תופעה מרכזית במחלות כרוניות שמעודדת תמותה [מקור]. ניתן להגדיר פיברוזיס כתגובה מוגזמת לפגיעה ברקמות שמובילה לשקיעה מוגזמת של מטריצה חוץ-תאית. שקיעה מוגזמת של רכיבי מטריצה חוץ-תאית (כלומר רקמת חיבור סיבית) שנוצרת בתוך ומסביב לרקמה שנפגעה באופן כרוני. בהקשר זה לא משנה מה האטיולוגיה הספציפית והרקמה או האיבר המעורבים, הפיברוזיס מייצג את התוצאה הפתולוגית השכיחה הסופית של המחלה ובדרך כלל של מספר מחלות כרוניות. מחלות דלקתיות (CID) [מקור1, מקור2, מקור3]. במצבים של פגיעה חמורה ברקמות [מקור1, מקור2]. פיברוזיס כלייתי, למשל, הוא אתגר על בשל עוצמת המחלה ויכולתה לקדם תמותה. הפיברוזיס הוא מאפיין משותף לכל מחלת כליות כרונית (CKD) ללא קשר לאטיולוגיה ראשונית, מה שמספק רציונל , לפיתוח של תרופות אנטי-פיברוטיות אבל יתכן שלמזלנו, אין כאלו בכלל. נמצא כי חלבון קלוטו מוכן באופן ייחודי לספק את הבסיס לאסטרטגיות טיפול אנטי פיברוטי Klotho. מכל מקום לא רק מחסור בקלוטו גם אינדוקסיל סולפט (IS), שהוא רעלן אורמי, מוכח כגורם לפיברוזיס לבבי, בקרב חולי כליה וכמקדם דלקת כלייתית ללא קשר עם מצב האבר בהתחלה. נושא הרעלים האורמיים מהווה אתגר ממשי בקרב הרופאים כי הכליות מדרגת GFR נמוכה (נמוכה מ 50 GFR) לא מצליחות לסלק רעלים אורמיים ובהמשך רבים מהם גם נכשלים ביציאה מהגוף נוכח מכונת הדיאליזה. גם נושא זה מקדם תמותה, עקב קשירת חלבון גבוהה עם רעלים אורמיים – קשר זה יוצר סרבני ניקוי [מקור].

אינדוקסיל סולפט (IS – Indoxyl sulfate) הוא רעלן אורמי הקשור לחלבון, שאינו ניתן לדיאליזה – כלומר המכונה לא מצליחה לסלק אותו מהגוף [מקור1, מקור2, מקור3]. פונקצית הפינוי אינה מתפקדת כאן על ידי המודיאליזה. כי פינוי על ידי המודיאליזה מוגבל על ידי קשירת חלבון מכיוון שרק המומס החופשי והלא קשור (לחלבון) יכול להתפנות [מקור]. אינדוקסיל סולפט (IS), הוא מטבוליט חיידקי במעיים שמקורו בטריפטופן (חומצת אמינו חיונית) שמגיעה מהתזונה (סויה, עדשים, שעועית), כלומר אינדוקסיל סולפט (IS), מופק מפירוק טריפטופן על ידי חיידקי המעיים, כאן בעזרת אחת הסיבות לדרישה למנת חלבון קטנה נובעת מסיבה זו [מקור]. חיידקים במעי הגס [מקור1, מקור2]. הזרקות של אינדוקסיל סולפט או P-Cresol מקצרת את זמן ההגעה שלהם לזרם הדם ומרחיבה את השפעתם אלה שימשו חוקרים שהעלו את -ריכוזי הסרום של הרעלן אינדוקסיל סולפט או של P-Cresol. פיברוזיס פרץ בכליות, התרחשה היפר–מתילציה – CpG של הגן Klotho – כלומר פגיעה בגן עצמו, שיבוש של החומר הגנטי וריסוק ההפעלות הטבועות בו [מקור1, מקור2], נושא שמהדהד את הניסוי היפני שהוזכר בתחילת המאמר, מה שהפחית את ביטוי Klotho באבובות הכליה של עכברי הניסוי [מקור]. נטילת פחם פעיל פומי (Activated charcoal) משנה את התמונה [מקור]. על ידי קשירה וספיגה של הרעלן במעי הפחם מפחית את רב ההרס בקלוטו – כי האינדוקסיל סולפט או וגם P-Cresol (מיוצר על ידי תסיסה חיידקית של חלבון במעי הגס האנושי) נטמעים בו [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

Klotho מגן מפני תפקוד לקוי של האנדותל ומווסת את ייצור תחמוצת החנקן על נושא (NO).תחמוצת החנקן במאמרי: תחמוצת החנקן (NO) טרשת עורקים הנגרמת על ידי תזונה שגויה והעדר צרכי החלמה בגוף מוכרת כגורם סיכון מכריע למחלות לב וכלי דם. כיום ידוע כי כיווץ תאי האנדותל מוביל למחלות כרונית קשות – ודרכי ריפוי חדשות נסמכות על עליית מדדי קלוטו [מקור] וזאת משום שקלוטו Klotho משפיע גם על מסלולי איתות תוך תאיים כולל מסלולי איתות p53/p21, cAMP, חלבון קינאז C (PKC) ו-Wnt. לגילוי הקלותו יש השפעה רבה על איכות חיים ואריכות ימים [מקור1, מקור2].

קל למדוד את מצבו של קלוטו בגוף האדם

מכיוון שהקלוטו מסתובב בסרום ובנוזל השדרה השדרה [מקור1, מקור2]. ניתן למדוד אותו וחייבים למדוד את קלוטו וזאת משום שמדדיו היורדים מעודדים ומקדמים התחלה של מחלות קשות [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5]. רמות קלוטו נבחנות גם על פני חיי האדם ע"פ תפריטי הזנה מקובלים, תפריטים רבי בשר בקרב גברים, רבי דגים בקרב נשים, צמחוניים, תלויי גיל כמו בעת הנקה, או מעבר למזון של תינוקות, ילדים ובני נוער גם אי מעבר למזון של מבוגרים בריאים והרחבת התפריט הצמחוני רב האנטי אוקסידנטים או עם מצבים בריאותיים שונים, תוך שימוש בארבעה מבחנים: דם, נוזל מוחי, שתן ורקמת ביופסיה/נמק שלמה, בעת גידול או חשש לגידול. על ידי כל אחת מהבדיקות, ניתן לזהות את רמתו של קלוטו KL באדם, בקבוצת אנשים, נוכח תפריט הזנה זה או אחר וכך לאורך כל החיים, כולל באדם בריא, פעיל וחי חיי מחול, ספורט או ישיבה מול מסכין. היעדר מחחה או בנוכחותה של מחלה. מובן, שניתן להשתמש בממצאים אלה כדי להנחות ולשפר את תפריט ההזנה ובהמשך לעצב תפריטים להחלמה שכוללים לצד רכיבים אנטי אוקסידנטים רכיבים שמקדמים בניה, הפחתת דלקת ותיקון גנים שנפגעו.

מה לעשות?

מדדי הקלוטו (Klotho) עולים לאחר פעילות גופנית, כאשר מזהים בקרב אנשים צעירים עלייה גדולה יותר של קלוטו הקשור בהגנה על השרירים מאנשים מבוגרים לאחר פעילות גופנית [מקור1, מקור2 מקור3, מקור4]. אימון פעילות גופני, הליכה, חדר כושר, ריקוד גורם להפרשת Klotho על ידי שרירי השלד [מקור], יחד עם מולקולות אחרות כולל Irisin [מקור], Sestrin-[מקור1, מקור2] ומספר עצום של microRNAs מקור1, מקור2 Widmann, M., Nieß, A. M. & Munz, B. Physical exercise and epigenetic modifications in skeletal muscle. Sports Med. (Auckland, NZ) 49, 509–523]. המולקולות המיוצרות ומופרשות על ידי רקמות ואיברים כתוצאה ישירה או עקיפה של פעילות גופנית ונקראות exerkines [מקור1, מקור2].

קרני שמש

קרני שמש בעת שקיעה או זריחה – הן ויטמין D (קלציטריול) באיכות מעולה ומי שמגביר את Klotho. עם זאת, תוספי ויטמין D ככל הנראה אינם פועלים בבני אדם כדי להגביר את Klotho [מקור], אפילו כאשר קלציטריול עולה. בחולי דיאליזה, תוספי ויטמין D למעשה מפחיתים את Klotho. [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7].

לחם ותפוחי אדמה – אינסולין כידוע מציף את זרם הדם בנוכחותו נוכח יתר סוכר ופחמימות, גם קלוטו אוהב פחמימות ובאופן מפתיע הן מגבירות את הקלוטו. זהו אחד הקשיים בהרכבת תפריט החלמה לחולי כליה עם תנגודת גבוהה לאינסולין או רקע סכרתי [מקור1].

אנטי דלקתיים – נמצא כי רכיבי מזון אנטי דלקתיים: כורכומין, ג'ינסנג ורזברטרול מעוררים ביטוי קלוטו במודלים של בעלי חיים [מקור1, מקור2, מקור3].

קלוטו יכול להיות סמן ביולוגי מבטיח לאורח חיים: הוא קל לוויסות, אנטי מחמצנים [מקור1, מקור2] והוא משמש לניטור היעילות של תוכנית בריאות ומסלולי החלמה. בהתחשב בכך שקלוטו על צורותיו המגוונות מעורב ישירות בכל עמודי התווך שמובילים למחלות כרוניות קשות מאוד. הובלת קלוטו אל מדדי טווח הנורמה ומעל הקו העליון שלו הם מטרת העל. לתהליכי ההחלמה [מקור]. באופן מדהים, קלוטו במדד נמוך מעכב ארבעה מסלולים שנקשרו למחלות כרוניות קשות והזדקנות טרם עת, בדרכים שונות: Transforming factor growth β (TGF-β), גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1), Wnt ו-NF-κB. אלה יכולים לגרום להזדקנות תאית, אפופטוזיס, דלקת, תפקוד לקוי של מערכת החיסון, פיברוזיס וניאופלזיה. זאת ועוד, Klotho מגביר אנזימים נוגדי חמצון המגינים על תאים באמצעות Nrf2 ו- FoxO. אלמנט תגובה נוגד חמצון (ARE). הוא גורם שעתוק השולט בתגובות לעקה חמצונית ולרעלים [מקור1, מקור2]. בדרכו ה Nrf2 נקשר לרצף משפר הנקרא אלמנט תגובה נוגד חמצון (ARE). ARE מעורב בביטוי של גנים להגנה תאית שמקודדים, למספר חלבונים נוגדי חמצון וקו-אנזים מצומד לגלוטתיון [מקור]. Nrf2 מגן מפני פגיעה חמצונית, וחשוב מכך, הוא מעכב את מסלול ה-NF-κB, הדלקתי שהוזכר למעלה [מקור]. נראה כי ההפעלה Nrf2 על ידי Klotho היא גורם חשוב בהגנה מפני מחלות כליות, כלי דם ואחרות. בהתאם לכך, טיפול פרה-קליני בקלוטו הוכח כגורם משפר מחלות כליות, לב וכלי דם, מחלות הקשורות לסוכרת ונוירודגנרטיביות, כמו גם סרטן [מקור].

ההתקדמות הרפואית האריכה את תוחלת החיים מעל למצופה, אך מחלות כרוניות נמשכות וממשיכות להשפיע על מה שמכנים זקנה ומחלותיה. ככל הנראה הרפואה המודרנית – מסיבותיה פועלת להשרשת גישה המבוססת על טיפול ולא על מניעה וחינוך [מקור] מודדת בעיקר חסרים תזונתיים (חלבון, אלבומין, ויטמינים, מינרלים (סידן, זרחן, מגנזיום, סלניום [מקור]) או מרקרים של כשל תזונתי (חלבון מסוכר a1c, ותנגודת לאינסולין לצד גלוקוז לעודף פחמימות – שמייצגים תרופות לסוכרת, כולסטרול עבור מחסור בסיבי תזונה, וקריאטינין עבור עודף חלבונים ותרופות נגד יתר לחץ דם). בנושא זה מאמרי – האם השבועה ההיפוקרטית מתקיימת היום – כאן. על מנת לסייע בפתרון בעיה ההולכת וגוברת שנושאה דרכי החלמה, נוצרה דיסציפלינה חדשה: רפואת אורח חיים (lifestyle medicine) [מקור1, מקור2, מקור3]. שעון אפיגנטי שיכול להעריך את מצב החימצון וכוחות ההחלמה ותיקון גנטי של אדם על-ידי גופו באמצעות מתילציה של DNA- וסמנים מבוססי דרכי החלמה ביניהם [מקור1, מקור2, מקור3]. גורם גרעיני-אריתרואיד2 (Nrf2) [מקור]. נוגדי חמצון דוגמת mito-TEMPO [מקור1, מקור2] ו- MitoQ אשר הראו יתרונות בהפחתת ROS באמצעות ויסות מסלול נוגדי החמצון [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7, מקור8, מקור9, מקור10, מקור11] גם חומצה מיטוכונית 5 (MA-5), (Mitochonic Acid 5) נגזרת של ההורמון הצמחי אינדול-3-חומצה אצטית, אשר הוכחה כמשפרת את תפקוד ייצור האנרגיה בתא, מגבירה את ייצור ה-ATP בעברון התאי – במיטוכונדריה [מקור1, מקור2]. חומצה מיטוכונית 5 מגינה על המיטוכונדריה ומשפרת את הפגיעה בצינורית הכליה ובמיוציטים הלבביים [מקור]. הפנייה אל מזון כתרופה, פעילות בטבע, מיקרו–נוטריאנטים נדרשים, איזונם של ויטמין ,D B12, מצבו של ההומוציאסטין, מדד הקורטיזול [מקור], הטלומרים, פולאט, סלניום, גלוטמין – המגן הגדול על בריאות האדם, גלוטתיון, ציסטטין c, גם חלבון אריכות החיים קלוטו, שימוש בישיבה קצרה וחשופה נוכח קרני השמש [מקור] פעילות גופנית, ניהול מתחים [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5, מקור6, מקור7], שינה משקמת, חיבור חברתי [מקור1, מקור2, מקור3] בדיקת ביומרקרים (Novel Biomarkers) לזיהוי מחלה מוקדם ככל האפשר [מקור1, מקור2, מקור3] והימנעות מחומרים מסוכנים [מקור1, מקור2, מקור3] הם עמודי התווך עליהם מושתתת רפואת אורח החיים והדרישה להחלמה [מקור1, מקור2, מקור3, מקור4, מקור5].

נשארו לך שאלות?

אשמח להשיב על כל שאלה 

לטופס פנייה ישירה אל ירון מרגולין – נא להקליק – כאן  

בבקשה לא להתקשר משום שזה פשוט לא מאפשר לי לעבוד – אנא השתמשו באמצעים שלפניכם –

למען הסר ספק, חובת התייעצות עם רופא (המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי של כל מטופל או שלך) לפני שימוש בכל תכשיר, מאכל, תמצית או ביצוע כל תרגיל. ירון מרגולין הוא רקדן ומבית המחול שלו בירושלים פרצה התורה כאשר נחשפה שיטת המחול שלו כבעלת יכולת מדהימה, באמצע שנות ה – 80 לרפא סרטן. המידע באתר של ירון מרגולין או באתר "לחיצות ההחלמה" (בפיסבוק או MARGOLINMETHOD.COM ), במאמר הנ"ל ובמאמרים של ירון מרגולין הם חומר למחשבה – פילוסופיה לא המלצה ולא הנחייה לציבור להשתמש או לחדול מלהשתמש בתרופות – אין במידע באתר זה או בכל אחד מהמאמרים תחליף להיוועצות עם מומחה מוכר המכיר לפרטים את מצבו הבריאותי הכללי שלך ושל משפחתך. מומלץ תמיד להתייעץ עם רופא מוסמך או רוקח בכל הנוגע בכאב, הרגשה רעה או למטרות ואופן השימוש, במזונות, משחות, תמציות ואפילו בתרגילים, או בתכשירים אחרים שנזכרים כאן.

For the avoidance of doubt, consult a physician (who knows in detail the general health of each patient or yours) before using any medicine, food, extract or any exercise. The information on Yaron Margolin's website or the "Healing Presses" website (on Facebook or MARGOLINMETHOD.COM), in the above article and in Yaron Margolin's articles are material for thought – philosophy neither recommendation nor public guidance to use or cease to use drugs – no information on this site or anyone You should always consult with a qualified physician or pharmacist regarding pain, bad feeling, or goals and how to use foods, ointments, extracts and even exercises, or other remedies that are mentioned as such

מאמרים אחרונים

• רוצה להחלים מאי ספיקת כליות – יש להגיע לטיפול מחלים כליות מהר ככל האפשר
• הצלבת איברים – הדרך להחלמה ממחלת כליות קשה מאוד
• רוצה להחלים ללא תרופות ממחלת מחלת כליות נפרופתיה אימונוגלובולין איי?
• זיהום סביבתי מקדם את מחלת הכליות
• כורכום גילוי הכורכומין, מרכיב של תבלין הזהב, ופעילויותיו האנטי דלקתיות וביולוגיות מופלאות
• הבדידות – חזית חדשה ומקור רב משמעות למחלות כרוניות – מגפת הבדידות
• תובנות חדשות אי-ספיקת כליות תלויה במצבו של ציר FGF23-Klotho
• Tsamba שתי כוסות גרגרי שעורה דגנים מלאים, רצוי אורגניים – מתכון צ'מפה למבקשים להחלים מאי ספיקת כליות
• פאראצטמול (PARACETAMOL) גם פרצטמול או אצטאמינופן (Acetaminophen) – הידוע גם בשם אקמול, רוקסט ודקסמול עלול לפגוע בכליות ובכבד ואסור לשימוש לחולי כליה
• מקצבים בעולם החי – שעון ביולוגי בתאי הגוף
• גודש נוזלים בריאות – בקרב חולי כליה
• מזון למוח – המזון הבריא למוח תומך בגמישות מערכת העצבים שלו וביכולת הלמידה, שומר על הזכרון, ומונע מחלות כגון אלצהיימר.
• מרחבי חיים מאריכי חיים – האזורי הכחולים
• קשר הגלוטן – אלרגיה לגלוטן והאם הימנעות מגלוטן מוצדקת?
• מהן עיניים אדומות?
• האם תוסף ויטמין D בולם את מחלת הכליות בקרב סוכרתיים?
• גלוטמין (Gln) המגן הגדול על בריאות האדם – כל מה שחשוב לדעת
• פיקנוגנול – כל האמת על רפואת עץ האורן והכנת התה ממחטיו
• גלוטתיון כל האמת
• הגיל השלישי, תאוותיה של הזיקנה – ואיך להתבגר יפה, טוב ובריא
• שיגאקי הינוהרה הרופה שהמליץ ליהנות מהחיים, להיות צנוע מול צלחת האוכל ולצאת לגמלאות מאוחר ככל האפשר
• ממצאים חדשניים למקור הגאוט
• צרבת כרונית – רוצה להחלים ללא תרופות?
• מהי תסמונת מטבולית (MetS)?
• ירידה בתפקוד הכליות – מה לעשות?